DD202155A5 - Verfahren zur herstellung neuer 13-oxa-prostacyclin-derivate - Google Patents

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DD202155A5
DD202155A5 DD23935382A DD23935382A DD202155A5 DD 202155 A5 DD202155 A5 DD 202155A5 DD 23935382 A DD23935382 A DD 23935382A DD 23935382 A DD23935382 A DD 23935382A DD 202155 A5 DD202155 A5 DD 202155A5
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oxa
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dihydro
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Csaba Szantay
Lajos Novak
Jozsef Aszodi
Janos Rohaly
Vilmos Simonidesz
Jozsef Ivanics
Gabor Kovacs
Sandor Virag
Peter Koermoeczy
Istvan Stadler
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 13-Oxa-prostacyclin-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin R tief 1 ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch annehmbares Kation oder ein 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bedeutet; R hoch 2 eine 4-9 Kohlenstoffatome enthaltende, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder eine monsubstituierte Phenyloxymethylgruppe darstellt; -A-B- eine -CH tief 2-CH tief 2- Gruppe, eine E- oder Z- -CH CH-Gruppe oder eine -C C-Gruppe ist; eines der Symbole X und Y ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Aethylgruppe und das andere R hoch 1 eine Hydroxy-, Tetrahydropyranyloxy-, 1-Aethoxyaethoxy- oder Trialkylsilyloxygruppe bedeutet; oder X und Y zusammen eine -O-CH tief 2-CH tief 2-O- Gruppe bilden. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle blutplaettchenaggregationshemmende Eigenschaften. Beispielsweise wird 13-Oxa-13,14-dihydro-PGF tief 2 alpha-methylester durch Umsetzung von (-(-1,2)S)-Heptandiol mit Natrium und (-(-7-)5-Hydroxy-2,3-alpha-epoxy-cyclopentyl)-5(Z)-heptensaeure hergestellt.

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 13-0xa-prostacyclin- -Derivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven und racemischen 13-0xa-prostacyclin- -Derivaten.
Gegenstand der Erfindung sind einerseits neue optisch aktive oder racemische Verbindungen der allgemeinen Formel I,
worin
R ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch annehmbares Kation oder eine 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende, gerad-
kettige oder verzweigte Alkylgruppe bedeutet; 2 R eine 4-9 Kohlenstoffatome enthaltende, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder eine monosubstituierte Phenyl oxymethylgruppe darstellt;
-A-B- eine -CH2-CH2- Gruppe, eine E- oder Z CH=CH- Gruppe
oder eine -C=C- Gruppe ist; eines der Symbole X und Y ein Yfesserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und das andere eine Hydro3cy~ Tetrahydrοpyr aryloxy-, 1-Äihoxy-äthoxy- oder Trialkyj
silyloxygruppe bedeutet; oder X und Y -zusammen eine -0-CH2-CH2-O- Gruppe bilden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Die neuen biologisch aktiven neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können als stabilisierte Analoge des biologisch äußerst wirksamen Prostacyclins angesehen werden. Das Prostacyclin wurde zum ersten Mal im Jahre 1976 beschrieben (S. Moncada und Mitarbeiter: nature 263, 663). Die Struktur dieser Verbindung wurde bald aufgeklärt (R.A. Johason und Mitarbeiter: Prostaglandins, 1_2, 915/1976). Das Prostacyclin ist ein Zwischenprodukt des Arachidonsäuremetabolismus und übt bereits in einer sehr geringen Menge äußerst starke und wertvolle pharmazeutische Wirkungen aus. Von diesen Wirkungen scheint die blutplättchenaggregationshemmende und vasodilatatorische Wirkung am wichtigsten zu sein. Mit Hilfe dieser Wirkungen kann das Prostacyclin als Arzneimittel zur Verhütung und Behandlung von häufig auftretenden Kreislaufanomalien, wie Ai'terioSklerose und Thrombose, Verwendung finden. In der Fachliteratur sind über die klinische Anwendung des Prostacyclins mehrere Artikel erschienen (z.B. J.R. Vane und S. Bergström: Prostacyclin, Raven Press, Mew York 19.79; S. Moncada und J.R. Vane: Advances in prostaglandin and thromboxane Research, Vol. 6. 43-60 Raven Press, Hew York, 1980).
Die größte Schwierigkeit bei der praktischen Anwendung des· Prostacyclins stellt dessen äußerst große Instabilität dar. Die Halbwertzeit des Prostacyclins beträgt im Blut bei Körpertemperatur (37 0C) etwa 2-3 Minuten (S. Moncada,und J.R.
Vane: Advances in prostaglandin and thromboxane Research YoI. 6, 43). Die sehr starke Wirkung des Prostacyclins ist daher mit einer sehr kurzen Wirkungsdauer verbunden.
Obwohl der chemisch empfindlichste Punkt des Prostacyclinmoleküls die 'Enolätherstruktur (Ct- q) ist - in Gegenwart einer äußeren oder inneren Protonquelle zersetzt sich das Molekül schnell unter Bildung von β -Oxo -PGPp rL ~ ^8^ <3-essen Metabolismus außergewöhnlich schnell. Im Organismus wird das Prostacyclin durch das Prostaglandindehydrogenaseenzymsystem unter Oxydation der C-, r> on Struktureinheit schnell desaktiviert. Das Prostacyclin ist in Form der freien Säure instabil; zu den pharmakologischen und klinischen Untersuchungen werden dessen Salze und Ester verwendet.
Eine bekannte Art und Weise der Stabilisierung des Prostacyclins besteht in der Durchführung von die Wirkung des Prostaglandindehydrogenaseenzymsystems herabsetzenden strukturellen Änderungen am Molekül.
Ziel der Erfindung:
Mit der Erfindung soll eine größere Stabilität von Prostacyclinderivaten .erreicht werden.
Darlegung des Wesens der Erfindung;
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten an Stelle der 13,14-Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppelbindung ein Sauerstoffatom und eine Methylengruppe. Mit Rücksicht darauf, daß der Angriffspunkt des Dehydrogenaseenzymsystems die Stellung 15 und 13-14 ist, kann wegen der erfindungsgemäßen Änderung das Molekül nur in geringerem Maße ein Substrat des Prostacyclindehydrogenaseenzymsystems sein, wobei die wertvolle pharmakologische Wirksamkeit des Prostacyclins enthalten bleibt.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen an aus männlichem Blut isoliertem, an Blutplättchen reichem Plasma die durch 1x10" Mol/ml ADP hervorgerufene Aggregation in einer Konzentration von 20-150 mg/ml (i'Dcp) - nach der Methode von Born gemessen - und diese entspricht einer 1/10-1/50 PGIg-Wirkung.
An aus Kaiiinchenblut isoliertem, an Blutplättchen reichem Plasma kann eine 50 %ige Hemmung der durch 1x10" Mol/ml hervorgerufene Aggregation bei der Anwendung von den Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Konzentration von 100-1000 mg/ml erreicht werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I senken den systolischen und peripherischen arteriellen Blutdruck an mit Pentobarbitural narkotisierten Katzen. Die Aktivität beträgt 1/5-1/100 der Prostacyelinwirkungsstärke.
Ih ähnlicher Weise wie das PGIp, ziehen beide Verbindungen die isolierte Kaninchenlungenärterie und die isolierte Meerschweinchen trachea zusammen; diese Aktivität ist etwas geringer als die des Prostacyclins.
Die obigen Wirkungen weisen eindeutig auf einen Dose-Wirkung-Zusammenhang hin.
Eigentlicher Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R eine 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet
E ein Jod- oder Bromatom darstellt;
2 R , -A-B-, X und Y die obige Bedeutung haben.
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Die Umsetzung kann mit Hilfe einer organischen oder anorganischen Base - vorteilhaft mit 1 ,5-Diazabicyclo/T.3.0/-non-5-en - in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel vorteilhaft Toluol - oder in einem Alkohol oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt 25-150 0C, vorzugsweise 100-120 0C.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I kann aus dem Reaktionsgemisch durch Waschen, Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels .isoliert werden. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind von einer ausreichenden .Reinheit und benötigen keine weitere Reinigung,
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel i, in welchen R von Wasserstoff verschieden ist, können gewünschtenfalls durch Säulen- oder Dünnschichtchromatographie gereinigt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können aus den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel III hergestellt werden, worin R^ ein Wasserstoffatom oder eine 1-5 Kohlen-
2 stoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeutet und R ,.-A-B-, X und Y die obige Bedeutung haben.
Die Cyclisierung kann mit Hilfe eines Halogenierungsmittels, vorzugsweise Jod, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird in"Gegenwart einer nicht zu starken Base, zweckmäßig Kaliumcarbonat oder natriumcarbonat, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen etwa 0 °C und 30 0C. Als Reaktionsmedium können organische Lösungsmittel, insbesondere Dichlormethan oder Chloroform, dienen. Das aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion isolierte Rohprodukt kann durch Chromatographie gereinigt v/erden.
Unter Anwendung von Jod entsteht das JSxo-Isomer der allgemeinen Formel Ha in einer Menge von über 95 %; das in einer Menge von etwa 4 % gebildete Endο-Isomer der allgemeinen Formel Hb muß nicht abgetrennt werden.
Bei der Anwendung von Bromierungsmitteln beträgt die Menge des gebildeten Endo-Isomers der allgemeinen Formel Hb etwa 10 %. In diesem PalIe wird das Endo-Isomer durch Säulenchromatographie abgetrennt, und zur Herstellung der prostacyclinderivate der allgemeinen Formel I v/erden die Exo-Isomere eingesetzt-
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können durch Umsetzung von bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel IY (L. Novak, J. Rohaly, M." Kajtär und Cs. Szantay: Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 1_02_, 91/1979) mit den ebenfalls bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel V (L. Novak, J. Aszodi, P. Kolonits und Cs. Szäntay: Tetrahedron Letters 1981, unter Publikation) hergestellt v/erden. In den allge-
2 3
meinen Formel IV und V haben R , Pl , X, Y3 und -A-B- die obige Bedeutung. Aus der Verbindung der allgemeinen Formel V wird zuerst mit einem Alkalimetall, wie Natrium, ein Alkoholat gebildet, welches in einem wasserfreien Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt wird.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III können von den Nebenprodukten durch SäulenchromatographiB abgetrennt werden..
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Kation" bezieht sich auf solche ein-, zwei- oder dreiwertige positive Ladungen, welche im lebenden Organismus in den den erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechenden Dosen keine unerwünschte Nebenwirkungen ausüben. Die pharmazeutisch annehmbaren Katione können vorteilhaft Alkalimetallkatione, z.B. Natrium, Kalium, Lithium, Erdalkalimetallkatione, z.B. KaI-cium, Magnesium, ein Aluminiumkation, ein Ammoniuriikation oder aus verschiedenen organischen Aminen ableitbare ein- oder mehrwertige Ammoniumione, z.B. ein tris-(Hydroxymethyl)- -ammonium-ion sein.
Unter dem Ausdruck "1-5 Kohlenstoffatome enthaltende, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe" sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl- und tert. Butylgruppen und die verschiedenen Amylgruppen zu verstehen. Die "4-9 Kohlenstoffatome enthaltenden, geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen" können die verschiedenen Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Oktyl- und Bonylgruppen sein.
Der Phenylring der Phenyloxymethylgruppe kann in irgendeiner Stellung einen Halogen- oder Trifiuormethylsubstituenten tragen.
Die drei Alkylsubstituenten der Trialkylsylylgruppe können identisch oder verschieden sein und für die oben definierten C1 t- Alkylgruppen stehen.
Unter dem Ausdruck "organische Base" sind ein oder mehrere Stickstoffatomee) enthaltende, lineare, verzweigte oder cyclische Alkylamine zu verstehen; (vorzugsv/eise 1,5-Diazabicyclo/4.3.0_7non-5-en oder Triethylamin). Die "anorganischen Basen" können aus Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen abgeleitet werden, wie z.B. Alkoholate, Hydroxyde, Carbonate, Bicarbonate usw..
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren Alkohole enthalten vorztigsweise 1-5 Kohlenstoffatome. Als aprotische Lösungsmittel können mit Vorteil aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol,oder Toluol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, v/ie Chloroform, Di chlorine than usw., eingesetzt werden.
Als Halogenierungsmittel können in erster Reihe elementare Halogene, wie Jod oder Brom, dienen. Zu diesem Zweck können jedoch auch aus der organischen Chemie bekannte andere Halogenierungsmittel eingesetzt werden, z.B. IT-Brom- -sukcinimid oder Jhterhalogene.
Pharmazeutische Präparate die als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, v/erden mit geeigneten inerten üblichen pharmazeutischen Trägern .vermischt.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie.
Ausführungsbeispiele;
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung von 1 3-0xa-1 3? 14-dihydro-PC-ip-methylester
A) Herstellung von 1 3-QXa-I 3, H-dihydro-PGIV^ -methylester
Zu 8,76 g (66,3 Millimol) /~(-1,2)s7-Heptandiol wird 0,3 g (1352 Mg-atome) natrium gegeben. Das Gemisch wird auf einem ölbad (50 0C) so lange gerührt, bis das Fatrium in Lösung geht. Der erhaltenen Lösung wird 1,0 g (4,4 Millimol) /p(-7-)5-Hydros:y-2,3-c^ -epoxy-cyclopenthyl.7-5 (Z)-heptansäure zugefügt, und das Reaktionsgemisch wird auf einem Ölbad bei 100-110 °C 6 Stunden lang gerührt. lach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert, die wäßrige Phase mit 5 %lger Salzsäure angesäuert (pH etwa 2) und mit Äther extrahiert. Das erhaltene ätherische Extrakt wird mit einer gesättigten JTatriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die zurückgebliebene rohe Säure wird bei 0 0C mit einer ätherischen Diazomethanlösung verestert. Der erhaltene rohe Ester wird vom als Nebenprodukt gebildeten Methyl-7-
Säulenchromatographie abgetrennt (Kieselgel G; 4:2 Chloroform- Ac et on Gemisch). Es werden 0,136 g 13-0xa-13»14-dihyd ro PGF2^-methylester erhalten, Ausbeute IS5O %.
R = 0,6 (7:3:0,1 Chloroform-Aceton-Essigsäure Gemisch).
IR(HaCl): 3300 (OH, 1725 (GO), 1460, 1440, 1360, 1240, 1100, 1040 cm"1.
Ms:m+ 372 (13), m/e 354 (3), 336.(5), 222 (50), 209 (11), 196 (14), 191 (17), 180 (H), 143 (13), 140 (46), 130 (11), 129 (4), 121 (9), 119 (11), -115 (10), 109 (14), 105 (11), 99 (16), 97 (20), 93 05), 91 (H)5 83 (25), 81 (32), 80 (30), 79 (25), 67 (34), 55 (100),
B) Herstellung von 5-Jod-13-oxa-i3, 14-dihydro-PGI^-methyl- ; ester
Einer Suspension von 0,098 g (0,26 Millimol) 13-0xa-13,14- -dihydro-PGF20^ -methylester, 0,108 g (0,74 Millimol) CaI-ciumcarbonat, 12 ml Methylenchlorid und 0,16 ml Wasser werden 0,08 g (0,32 Millimol) Jod unter Rühren zugegeben, woraufhin das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt wird. Dem Reaktionsgemisch wird latriumthiosulfat so lange zugegeben, bis die Farbe des Jods verschwindet, Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel G; 4:1 Chloroform-Aceton Gemisch).
Es werden 0,078 g 5-Jod-13-oxa-13,14-dihydro-PGI1-methylester erhalten, Ausbeute 58 %, Rp= 0,46 (7:3 Chloroform-Aceton'Gemisch).
Hs: M+ 498 ( 1 %), m/e 480 (1), 398 (2), 371 (14), 352 (6), 257 (15), 212 (25), 196 (12), 158 (13), 143 (18), (15), 127 (29), 125 (20), 115- (8), 1-11 (19), 97 (24), 95 (18), 79 (24), 55 (100).
C) Herstellung von 13-0xa-1 3, 14-dihydro-PGIg-methylester
Einer Lösung von 0,076 g (0,152 Millimol) 5-Jod-13-osa- -13,14-dihydro-PGL·-methylester und 10 ml wasserfreiem Toluol v/erden 0,094 mg (0,76 Millimol) 1,5-Diazabicyclo-/4.3.07non-5-en zugefügt, woraufhin die Lösung eine Stunde lang sum Sieden erhitzt wird, flach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer 2 %igen Kaliumcarbonatlösung ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 0,054 mg 13-0xa- -13*14"dihydro-PGIo-methylester erhalten, Ausbeute-95,7 %.
R = 0,63 (auf einer mit Trimethylamin behandelten Dünnschichtchroniatographieplatte; Kaliumcarbonat enthaltendes 7:3 Chloroform-Aceton Gemisch),
Ms: M+ 370 (15), m/e 257 (32), 239 (26), 238 (18), 213 (13), 210 (14), 207 (16), 196 (32), 195 (32), 161 (14), 143 (56), 125 (25), 121 (15), 115 (45), 113 (32), 111 (32), 107 (14), 99 (32), 97 (56), 96 (24), 95 (32), 83 (27), 82 (32), 71 (18), 73 (14), 71 (14), 67 (18), 59 (17), 57 (18), 55 (100), 43 (32), 41 (32), 29 (26).
Beispiel 2
Herstellung von 15-Methy 1-13-oxa-13>14-dihydro-PGIg-methyls ester und 15-Epi-15Hmethyl-13-oxa-13,H-dihydro--PGL.,-
-methylester .
A) Herstellung von 15-Methy1-13-oxa-13,14-dihydro-PGFq _r methylester und von 15-Epi-15-methy1-13-oxa-13,14- -dihydro-PGFo.,-, -methylester
0,61 g (26,7 Mgatome) natrium werden in 13,0 g (88,9 Millimol) (i)-2-Methyl-1,2-heptandiol bei 50 0C aufgelöst, woraufhin 2,0 g (8,89 Millimol) /r(_7„)5_Hydroxy-2,3-ol -epoxy- -cyclopentyl_7-5(Z)-heptensäure zugegeben v/erden und das
Reaktionsgemisch bei 100-11.0 0C 6 Stunden lang gerührt wird.' Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Ither extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 5 &Lger Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit einer gesättigten natriumchlorid! δ sung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die zurückgebliebene rohe Säure wird mit einer ätherischen Diazomethanlösung (Konzentration 12 g/l bei 0 0C) in den Methylester überführt. Der erhaltene rohe Ester wird von dem als Nebenprodukt gebildeten Methyl~7-/2^5-Dihydroxy-3-(3~hydroxy~3- -methylheptyloxy) -5 (Z)~heptazLoat7au.rch Säulenchromatographie·· abgetrennt (Kieselgel G; 4:1 Chloroform-Aceton Gemisch). Ausbeute: 0,672 g (20,4 %).
R1n = 0,59 (7:3:0,1 Chloroform-Aceton-Essigsäure Gemisch). IR(HaCl): 3350 (OH), 1730 (CO), 1460, 1.440, 136Ο, 1240, 1090, 1040 cm"1.
1H-MMR(ODCl3): 0,89 (3h, t, J=6 Hz, CH3), ί,12 und 1,15
(3H, 2s, CH3), 1,3 (8H, mc, 4xCH2), . 3,3-3,6/Sh, m,· 2xABq, (AB)1= 3,33 ppm, 3,50 ppm,' ^=9,5 Hz; (AB)11=O, 38 ppm, 3,45 ppm, ^=9,5 Hz, OCH2Z » 3,6-3,8 (6H, m+s, 3,67 ppm, OCH3, 3X0CH), 5,45 (2B, mc, CH=CH).
Ms: W 386 ( 1 %), m/e 368 (3), 315 (20), 297 (5), 279 (7), 272 (38), 236 (23), 222 (78), 206 (30), 196 (35), 191 (36), 180 (20), 158 (16), 140 (100), 115 (65), 109 (50), 81 (62), 83 (63), 55 (90).
B) Herstellung von 5-Jod-1 5-methyl-1 3_-oxa-1 3,14-dihydro-PGI-) -methylester und von 15-Epi-1 5-methyl-1 3-oxa-13,14- -dihydro-PGLj -methylester
0,231 g (0,6 Millimol) des nach Absatz A hergestellten, aus 15-Methyl-13-oxa-13,14-dihydro-PGP2ci -methylester und 15-Epi- -15-methyl-13-oxa-13,14-dihydro~PGIV) - -methylester bestehenden Gemisches und 0,249 g (1,8 Millimol) Kaliumcarbonat
v/erden in 10 ml Methylenchlorid und 0,4 ml Wasser suspendiert, Der erhaltenen Suspension v/erden 0,183 g (0,72 MiI-limcl) Jod zugegeben, woraufhin d.as Gemisch bei Raumtempere, tür 3 Stunden lang gerührt wird. Dem Reaktionsgemisch wird Uatriumtiosulfat eo lange zugegeben bis die Jodfarbe verschwindet. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel G; 4:1 Ghloroform-Aceton Gemisch). Ausbeute 0,157 g, 61 %. R= 0,53 (7:3 Chloroform-Aceton).
Ms: it 512 ( 1), m/e 476 (1), 397 (2), 376 (1), 367 (2), 347 (2), 331 (13), 253 (14), 239 (5), 222 (5), 205 (1.3), ISI. (7), 142 (100), 127 (65), 115 (9), 111 (24), 109 (12), 95 (15), 83 (19), 81 (19), 55 (44).
C) Herstellung von 15-Methyl-13-oxa-13,14-dihydro-PGI 2-methylester und von 15-Epi-15-methyl-13-oxa-13,14- -dihydro-PGIp-methylester
0,105 g (0,2 Millimol) des nach Absatz B hergestellten, aus 5-Jod-1 5-methyl-1 3-osa-13,1 4-dihydro-PGI. -methyle'ster und 15-Epi-15-methyl-13-oxa-13,14-dihydro-PGI^-methylester bestehenden Gemisches und 0,128 g (1 Millimol) 1,5-Diazabicyclo/T.3.p_7-non-5-en werden in 13 ml wasserfreiem Toluol eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit einer 2 %igen Kaliumcarbonatlösung ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Ausbeute 0,077 g, (97,3 %). R-p= 0,75 (auf einer, mit Triäthylamin behandelten Dünnschichtchromatographieplatte; Kaliumcarbonat enthaltendes, 7:3 Chloroform-Aceton Gemisch).
Ms: M+ 384 (5), m/e 383 (β), 313 (8), 238 (12), 222 (9), 207 (5), 196 (12), 158 (11), 143 (17), 123 (12), 121 (10), 115 (30), 111 (21), 99 (14), 95 (20), 91 (12), 83 (23), 81 (22), 69 (41), 55 (100).
Beispiel 3
Herstellung von 13~0xa-13,14-dihydro-PGl2-natriumsalze
Einer Lösung von 27 mg 13-0xa-13,14-dihydro-PGI2-methylester in 1,5 ml Methanol wird eine Lösung von 30 mg Hatriumhydroxyd und 0,15 ml Wasser zugegeben, woraufhin das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt wird. Ifech Liophylisierung der Lösung werden 55 mg einer weißen Substanz erhalten, welche 27,6 mg der Titelverbindung enthält.
Beispiel 4
Herstellung von 15-Methyl-13-oxa-13,14-dihydro-PGIo-natriumsalze und von 1 5-Bpi-1 5-methyl-1 3-oxa-13,14-dihydro_- -natriumsalze
72 mg des nach Beispiel 2 hergestellten, aus 15-Methyl-13- -oxa-13,H-dihydro-PGIp-methylester und 15-Epi-15-methyl- -13-oxa-13,14~dihydro~PGl2-methylester bestehenden Gemisches werden in 3,6 ml Methanol gelöst, woraufhin eine Lösung von 74 mg Hatriumhydroxyd und 0,40 ml Wasser zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch v/ird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, lach Liophylisierung der Lösung werden 140 mg einer weißen Substanz erhalten, welche 73,4 mg 15- -Methyl-1 3-oxa-1 3,14-dihydro-PGI2-natriumsalz und 15-Epi-15- -methyl-1 3-oxa-13,14-dihydro-PGI^-natriumsalz enthält.
OH
χ r
tC
/V
υ-CHj, -
-£~coz τ?3
JLh

Claims (8)

  1. Erfindungsanspruch:
    1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven und racemischen ^-Oxa-prostacyclin-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin
    R ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch annehmbares Kation oder eine 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende, geradkettige oder verzweigte Alkylgrup-
    pe bedeutet;
    ρ
    R eine 4-9 Kohlenstoffatome enthaltende, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder eine monosubstituierte Phenyloxymethylgruppe darstellt; -A-B- eine -CH2-GH2- Gruppe, eine E- oder Z- -CH=CH-
    Gruppe oder eine -C=C- Gruppe ist; eines der Symbole X und Y ein ¥/asserstoffatom oder
    eine Methyl- oder Äthylgruppe und das andere eine Hydroxy-, Tetrahydropyranyloxy-, 1-Äthoxy-äthoxy- oder Trialkylsilyloxygruppe bedeutet; oder X und Y zusammen eine -0-CH2-CH2-O- Gruppe bilden, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Spoxyderivat der allgemeinen Formel IV, worin -A-B- die obige Bedeutung hat und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem wasserfreien Medium mit einem aus einem primären Alkohol
    2 der allgemeinen Formel V, worin X, Y und R die obige Bedeutung haben, gebildeten Alkoholat umsetzt; das erhaltene 13-Oxa-prostaglandin-Derivat der all-
    2 λ gemeinen Formel IU, worin -A-B-, X, Y, R und R^ die obige Bedeutung haben, in Gegenwart einer schwachen Base mit einem Halogenierungsmittel behandelt; das erhaltene 5-Halogen-PGl-, -Derivat der allgemeinen
    2 3
    Formel il, worin -A-B-, X, Y, R und R-^ die obige· Bedeutung haben und Ξ ein Halogenatom ist, - falls E für Bromatom steht, nach Abtrennung des Endo-Isomers bzw. falls E für Jodatom steht, in Form des Isomergemisches - mit einer organischen oder anorganischen
    Base, in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel oder in einem Älkanol "bei einer Temperatur zwischen 25 0C und 150 0O behandelt;
    und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I überführt .
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Halogenierungsrnittel ein Jodierungsmittel verwendet.
  3. 3., Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als Jodierungsmittel elementares Jod verwendet.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Dehydrohalogenierung mit einer organischen Base durchführt.
  5. 5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß man als organische Base 1,S-Diazabicyclo/T.3.0/non-5- -en verwendet,
  6. 6. Verfahren nach einem der Punkte 1, 4 oder 5, gekennzeichnet dadurch, daß man die Dehydrohalogenierung in Toluol als Medium, am Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt.
  7. 7. Verfahren nach einem der Punkte 1, 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß man bei der Halogenierung als schwache Base ein Alkalimetallcarbonat oder Alkalimet al Ihydroxyd verv/endet.
  8. 8. Verfahren nach einem der Punkte 1,2,3 oder 7, gekennzeichnet dadurch, daß man die Halogenierung in einem mäßig polaren aprotischen Lösungsmittel durch-: führt.
    Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 15-Methyl-13-oxa-13514-dihydro-PGIp-inethylester, 15-Spi-15-methyl-1 3-oxa-13 <, 14-dihydro-PGIo-nieth7/lester 13-0xa~13,14-dihydro-PGI~~natritnnsalz, 15-Methyl-13- -oxa-^jH-dihydro-PGIp-natriumsalz, oder 15-Epi-15- ~methyl-13-oza-13514-dihyöro-PGIP-23atriumsal3 herstellt.
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    - 17 -
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