DD202432A5 - Verfahren zur herstellung von naftridrofurylzitrat - Google Patents

Abstract

Die Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Naftidrofuryl-Salzes zum Gegenstand, naemlich dee Naftidrofurylzitrats, das in der Therapeutik wegen seiner aktivierenden Eigenschaften auf Stoffwechsel und Kreislauf und seiner gefaessaktiven Eigenschaften bei der Behandlung der Arteriosklerose der Gliedmassen, der Raynaud-Krankheit und bei zerebraler Kreislaufinsuffizienz verwendet wird.

Description

-1~ Berlin, 2. 11. 1982

23 9 8 7 9 3 ap c 07 d /239 879/3

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Verfahren zur Herstellung von Naftidrofurylzitrat

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Haftidrofurylsalzes, nämlich des Haftidrofurylzitrats, das toxikologische, pharmakologisehe und interessante klinische Eigenschaften besitzt und für den Einsatz in der 2?herapeutik genutzt werden kann·

Charakteristik der bekannten technischen Losungen

Das Patent PE-M-3843 beschreibt allgemein Säuresalze des Haftidrofuryls und erwähnt speziell das Phosphat, das Fumarat und das Ozalat von Kaftidrofuryl, wobei das letztere insbesondere in der Humantherapie wegen seiner aktivierenden Eigenschaften auf Stoffwechsel und Kreislauf verwendet wird. Es weist ebenfalls gefäßaktive Eigenschaften durch seine spasmolytischen und sympatolytischen Wirkungen auf.

Das Kaf tidrof uryl bzw· der 3-(.1-Kaphthyl)-2-tetrahydrofurfurylpropionsäure-ß-diethylam±noethylester entspricht der folgenden Formel:

₂ - CH - CH - C - 0 - QE₀ - CH₉ - ICC

ü ^ά ^CH₀ - CH,

0 2 3

239879 3 —

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines besonderen Hafti&rofurylsalzes mit verbesserten Eigenschaften·

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Haftidrofurylsalz mit verbesserten pharmakologisehen Eigenschaften und ^r ein Verfahren zu seiner Herstellung aufzufinden·

Erfindungsgemäß wird Haftidrofurylzitrat in der Weise hergestellt, daß man Haftidrofuryl mit Zitronensäure umsetzt· Die Zitronensäure wird vorzugsweise in Form ihres Monohydrats verwendet·

Ausfuhrungsbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert·

Im folgenden wird ein Verfahren zur Herstellung von Uaftidrofurylzitrat beschrieben, das hinsichtlich des Beispiels nicht darauf beschränkt igt· Ein Vergleichsversuch von Oxalat und Zitrat wird ebenfalls dargelegt, insbesondere was die Bestimmung der DLc₀ an der Maus und der ßatte, die kardio-respiratorischen Wirkungen naeh Perfusion beim Hund und die ermittelte Biodisposition beim Menschen betrifft·

Verfahren zur Herstellung von Haftidrofurylzitrat:

Das laftidrofurylzitrat wird durch einen Salzbildungsprozeß hergestellt, ausgehend von der freien Base unter Verwendung von Zitronen3äure-Monohydrat, nach den im folgenden beschriebenen Verfahrensbedingungen·

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Man vermischt 2,5 1 Aceton, 2,5 1 Ethylacetat, 500 g (1,30 Mol) Haftidrofurylbase (gereinigt) und 2,74 g (1,30 Mol) Zitronensäure-Honohy&rat, bringt dann die Mischung zum Rückfluß und kühlt auf ca· 5 ⁰G ab· Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet·

Ausbeute: 640 g (85 %) Schmelzpunkt: ca· 84 ⁰C·

Die Zusammensetzung wurde rekristallisiert aus 4 1 einer

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Aceton/Bthylacetat-Mischung im Verhältnis von 1 ; 1 (v : v).

Ausbeute der Rekristallisation: 590 g (92 %) Schmelz

Analyse

Schmelzpunkt: ca. 86 ⁰C

berechnet gefunden

C 62,59 62,01

H 7,18 7,13

Έ 2,43 2,48. " ""

Die toxikologischen, pharmakologischen und klinischen Versuchsergebnisse, die -weiter unten angegeben sind, belegen augenscheinlich die interessanten Eigenschaften des erfindungsgemäßen Derivats.

I» Toxikologische Prüfung

Die Versuche wurden an zwei Tierspezies durchgeführt, an der Maus und der Ratte und zwar mittels zweier Verabreichungswege, der gastrischen Intubation und auf endovenö'sei^ Weg.

H-i -"1;. Versuch an der Maus

Jede zu untersuchende Dosis wurde an Gruppen von 10 weibli- chen Mäusen des Schweizer Stammes verabreicht, wobei die Mäuse ein Körpergewicht von ö© ·22 - 25 g aufwiesen. Die zwei Naftidrofuryl-Salze wurden auf oralem Weg in Suspension mit einer wäßrigen Lösung von Gummiarabikum (5 %) und in einer Menge von 20 ml/kg, sowie auf intravenösem leg in einer wäßrigen natriumchlorid!δsung (0,9 %) und in einer Menge von 10 ml/kg verabreicht» Die DL^₀ wurde nach der

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Methode "probits/ordinateur" errechnet.

I. 1*1. Verabreichung durch gastrische Intubation: Die ES&E0/24· h/kg wurde mit 668,40 mg für das Naftidrofuryloxalat und mit 1224,79 mg für das Naftidrofurylzitrat ermittelt.

I. 1*2. Verabreichung auf intravenösem Weg:

Bie DL₅q/24 h/kg wurde mit 18.40 mg für das Naftidrofurylosalat und mit 22,28 mg für das Kaftidrofur^lzitrat ermittelt.

I* 2. Versuche an der Batte

Die angewendete Technik ist die gleiche, wie zuvor bei der Maus beschrieben. Die männlichen Ratten vom Wistar-Stamm hatten ein Körpergewicht zwischen 180 g und 210 g. Die Verabreichungsmenge auf oralem leg betrug 15 ml/kg und auf dem Injektionsweg 2 ml/kg.

I. 2.1i Verabreichung durch gastrische Intubation:

Die DLcq/24 h/kg wurde mit 2293*44 mg für das Uaftidrofuryloxalat und mit 3394,44 mg für das Raftidrofurylzitrat ermittelt·

I· 2.2* Verabreichung auf intravenösem Weg £

Die DLcq/ 24 h/kg wurde mit 11,08 mg für das Haftidrofuryloxalat und mit 13»56 mg für das Naftidrofurylzitrat ermittelt.

Die einfache Überprüfung der Gesamtheit dieser Ergebnisse zeigt eine klare Differenz in der besseren Toleranz zu-

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gunsten des Naftidrofurylzitrats.

So ist ζ. B. die DL₅₀/24 h/kg/ p.o. bei der Maus 83,2 % und bei der Hatte 48 % höher als die Vergleichssubstanz Naftidroforyloxalat·

II. Pharmakologische Prüfung

Die kardiorespiratorischen Versuche nach Perfusion wurden an 10 männlichen Hunden der Basse Beagle durchgeführt, wobei die Hunde ein Körpergewicht zwischen 13 ub-ö. 16 kg hatten.

Die Tiere werden unter Perfusion gesetzt, angenommen von Naftidrofuryloxalat oder Naftidrofurylzitrat in einer Konzentration von 1,5 nig/kg . min und einer Menge von 5 ml/min bis zum Tod des Tieres. Die Testverbindungen waren zuvor im einer wäßrigen'Natriumchloridlösung (0,9 %) gelöst worden.

II. 1. "Versuchsprotokoll

Hach Nembutal-Anästhesie mit Chloralose wurde der arterielle Druck an der EopfSchlagader und der Oberschenkelarterie mittels Druckzellen vom'Typ Sbatham überprüft. Das Elektrokardiogramm wurde gemäß der Ableitung Standard D II aufgezeichnet und es ermöglicht, die Dauer des Zwischenraumes PE und die Herzfrequenz nach Behandlung mit einem Biotachometer vom Typ Narco zu errechnen. Der venöse Druck wird an der Halsschlagader mittels einer Druckzelle vom Typ Statham überwacht.

Die Amplitudenänderungen der Herzkontraktionskraft -werden durch angehefteten Dehnungsmeßstreifen an der linken Kammer parallel zur Kammerscheidewand gemessen.

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Drei Blutdurchflußmengen wurden durch dieselbe Methode der elektromagnetischen Durchflußmengenmessung ermittelt:

- Durchflußmenge der Kopf Schlagader und der Oberschenkelarterie

- Durchflußmenge des Herzens an der aufsteigenden Brustschlagader.

Anhand dieser Parameter werden die Herzaibeit» das~systölische~ fcusstoßvolumen und die gesamte äußere Beanspruchung ermittelt.

Eine am Luftröhrenausgang angebrachte Thermoelement-Sonde ermöglicht es, Frequenz und die respiratorische Amplitude zu bestimmen.

Alle diese Parameter werden simultan mit Hilfe eines Beckman-Polygraphen aufgezeichnet,

II. 2. Ergebnisse

Unter den beschriebenen Versuchsbedingungen wurden die minimalen letalen Dosen der Naftidrofurylsalze bestimmt.

II. 2.1. Der Atmungsstillstand wurde bei 28+5 für das Naftidrofurylosalat und bei 41+4 mg/kg für das Naftidrofurylzitrat erreicht.

II. 2.2. Der eingetretene kardiovaskuläre Kollaps erfolgte bei Dosen von 33 + 4- mg/kg für das Naftidrofuryloxalat und von 45 + 3 mg/kg für das Haftidrofurylzitrat.

Es erscheint somit eine klare Differenz zugunsten des

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Naftidrofurylzitrats» um Atemstillstand und Herzkollaps zu erreichen. Dieser Versuch zeigt also eine bessere Toleranz und eine bessere kardiäre und respiratoris ehe Aktivität zugunsten des EFaftidrofurylzitrats im Verhältnis zum Haftidrofuryloxalat, die im Verlauf der Perfusion gemessenen kardiovasculären Parameter bestätigen das.

Es besteht Veranlassung festzustellen, daß, um der Hypothese einer eventuellen eigenen Wirkung des Oxalat- oder Zitrat-Restes in den Testmolekülen zu begegnen, Kontrollversuche an Hunden durchgeführt wurden, bei denen die Hunde unter den gleichen experimentell-en bedingungen wie zuvor beschrieben, Eatriumoxalat und Natriumnitrat erhielten. Die Perfusion wurde während 50 Minuten verfolgt, ohne daß die beobachteten Parameter die geringste Abweichung auf-wiesen, wobei nicht ein einziger Hund Naftidrofuryloxalat oder Naftidrofurylzitrat erhalten hatte und mehr als 25 Minuten Perfusion überstand.

III. Klinische Prüfung

III. 1. Ziel der Prüfung . ... .

Ziel dieser Prüfung war es, die Biodisposition von Haftidrofurylosalat und Baftidrofurylzitrat am Menschen zu vergleichen, die durch Messung des Plasmaanteils und durch Bestimmung der venösen Compliance beurteilt wurde.

III. 2. Material und Methode III. 2.1. Versuchspersonen:

Der Versuch wurde an 12 Versuchspersonen durchgeführt (9 weibliche Personen und 3 männliche Personen) mit einem mittleren Lebensalter von 52,5 Jahren.

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' - 8 -

III. 2.2. Beschreibung der Prüfung:

Jede Versuchsperson erhielt auf oralem Wege und mindestens in 8-tägigen Intervallen 300 mg Naftidrofuryloxalat und 300 mg Naftidrofurylzitrat. 10 Stunden vor der Gabe des Medikaments und bis zu 4 Stunden nanach haben die Versuchspersonen keine Nahrung aufgenommen. Die Proben an venösem Blut wurden über Heparin-Fluorid gesammelt und der Plasmaanteil von Naftidrofuryl gemäß der Technik von Fontaine et al (Bull. Chirn. Ther. 1969, Λ, 44-49) zur Zeit 0 (vor Verabreichung); 0,5; 1; 1,5; 2| 3; 4; 6; 8 und 12 Stunden nach Verabreichung des einen oder anderen Naftidrofurylsalzes gemessen. AuBerdem wurde 3ede folgende halbe Stunde nach Verabreichung des Utestprodukts die durch das eine oder andere Naftidrofurylsalz eingetretene Vasodilatation nach Vasokonstriktion (durch wiederholte Gabe von Dihydroergotamin) gemäß der Technik von Th§bault et al (Gomm. World Conference on Clinical Pharmacology and Therapeutics, London, 1980) gemessen, deren gedrängte Beschreibung im folgenden gegeben wird:

Bas Verfahren beruht auf der optischen Bestimmung des Durchmessers einer Oberflächenvene der Hand an einem congestiven Druckstandard. Der Gipfelpunkt einer geeigneten Vene des Handrückens wird mittels chinesischer Tusche mit einem Kreuz markiert* Die Versuchsperson, die sich in aufrechter Haltung für längere Zeit in einem Baum mit konstanter Temperatur befindet und deren hochgelegener Arm auf einer starren Schiene ruht, bildet damit einen Winkel von 30° zur Horizontalen in der Weise, daß die Oberflächenvenen völlig zurückgetreten sind (collabees). Ein binokulares Mikroskop, dessen optische Achse sich genau senkrecht zur Hautoberfläche befindet, wird auf das die Markierung bildende Kreuz scharf

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eingestellt· Ein bis zwei Minuten danach legt man einen Knebel an, stellt wieder scharf und beobachtet die geeignete Oberflächenvene aufmerksam nach völliger Vasodilatation. Hierauf gibt man dem Durchmesser der beobachteten Vene willkürlich den Wert 100. Dann verabreicht man (Zeit 0) eine Dosis von 2 mg -Dihydroergotamin (DHS) und 90 Minunten danach (Zeit 1,5), alle 30 Minuten -während der ganzen Versuchsdauer (6 Stunden), eine Dosis von 0,5 mg DHE. Diese Dosen werden bei vorrangigen Versuchen gewählt, die es ermöglichen, eine bleibende Vasokonstriktzon zu erreichen, ohne daß die Versuchsperson sekundäre Nebenwirkungen zeigte. Bei der Zeit 1,5 verabreicht man der Versuchsperson mit einer einzigen Dosis und auf einmal z. B* 3OO mg Eaftidrofuryloxalat oder 3OO mg Naftidröfurylzitrat. Alle 30 Minuten wird der Durchmesser der Oberflächenvene gemessen, 6 Stunden lang.

III. 3. Ergebnisse

Die erhaltenen Mittelwerte sind in den folgenden Tabellen verzeichnet.

tabelle I betrifft den Plasmaanteil und die Flächen unter den Kurven und Tabelle II den Prozentsatz der zurückbleibenden Vasodilatation.

!Tabelle I

Plasmaant eil,	0	,5	1	ausgedrückt	1	1,5	- 2	in	3	/m	0	1	4	0	6	0	8	12	FTa- chen/ ven '	2	,56
tes ProduktJ^^	1	.22	2	,11	0.69	0,58		»24	f	0	,13	0	,05	0	,02		0,0'	6	,30
Naftidrofuryl- osralat	2	,90	»47	1,68	1,05	0	,60	Λ2		,24		,08		0D2
Raftidrofuryl- zitrat		0

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~ 10 -

tabelle II

Beobachtete Vasodilatation nach. Verabreichung von Naftidrofuryloxalat oder Naftidrofurylzitrat

\zeit(h) abreichX. tes Product.	0	0,5	1	1,5	2	2,5	3	3,5	4	4,5	5	5,5	6	Flä chen/ / ven
Naftidrofuryl- oxalat	0	69	87	61	35	22	13	4	0	0	0	0	0	145,5
Naftidrofuryl zitrat	0	28	35	48	65	83	91	78		39	22	4	0	260,5

Die Prüfung der Ergebnisse gestattet die Feststellung folgender Beobachtungen:

III. 3·1· Plasmaanteil:

Die tabelle I zeigt offenkundig, daß die Biodisposition des Naftidrofurylzitrats nicht nur klar besser als die des Naftidrofuryloxalats ist, sondern, daß sie sich mit der Zeit entfaltet» zu welchem Zeitpunkt dabei auch immer die Beobachtung erfolgte. Der Plasmaanteil an Naftidrofuryl liegt immer günstiger beim Zitrat. Diese Aussagen werden durch die Flächen unter den Kurven bestätigt, die eine Erhöhung auf 146 % ergeben, immer zugunsten des Zitrats.

III. 3.2. Vasodilatation (Tabelle II):

Indieser Tabelle wird eine klar bessere Biodisposition, immer zugunsten des Naftidrofurylzitrats, festgestellt, aber

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außerdem kurioserweise ein deutlicher Retard-Effekt in der Zeit : während die maximale asodilatation bei der Zeit 0,5-1 Std* für das Naftidrofuryloxalat beobachtet wurde, erfolgt sie für das Naftidrofurylzitrat bei 2,5 - 3 Sbd. Außerdem betragen die Flächen unter den Kurven der Vasodilatation, ausgedrückt in % Yasodilatation % Stunden im Mittel 145,5 für das Naftidrofuryloxalat und 260,5' für das Naftidrofurylzitrat. .

Aus der Gesamtheit der beschriebenen experimentellen Ergebnisse ergibt sich folgendes:

1. Auf dem Gebiet der Toxikologie

Das Naftidrofurylzitrat wird deutlich besser vertragen als das ITaftidrofuryloxalat, die beobachtete DL₁-Q liegt bei den -wichtigsten gebräuchlichen Proportionen beim Haftidrofurylzitrat^günstiger.

2« Auf dem Gebiet der Pharmakologie

Die Verträglichkeit sowie die kardiäre und respiratorische Aktivität liegen ebenfalls beim Naftidrofurylzitrat günstiger.

3» Auf klinischem Gebiet

Die beim Haftidrofurylzitrat günstiger liegende Biodisposition -Kird durch die Fläche unter den Kurven bestätigt 4 ebenso durch den Test von Th&bault et al; aber korioserweise ergibt die maximale Yasodilatation für das Naftidrofurylzitrat einen klaren zeitlichen Eetard-Sffekt, jedoch nicht für das Naftidrofuryloxalat.

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Die toxikologischen, pharmakologischen and klinischen Charakteristiken des Naftidrofurylzitrats, die sich durch das Verhältnis zum Naftidrofuryloxalat in einer besseren Verträglichkeit, besseren Aktivität, besseren Biodisposition und in einem zeitlichen Retard-Effekt äußern, sprechen für bessere Voraussetzungen in bezug auf die therapeutische Anwendung des Naftidrofurylzitrats, wie z. B· für die Behandlung der Arteriosklerose der Gliedmaßen» der Raynaud-Krankheit und bei zerebraler KreislaufInsuffizienz. Bas erfindungsgemäße Medikament kann auf oralem lege in Form von !Tabletten, Dragees oder Gelen angewendet 'werden· Für parenterale Verabreichung kann es auch in Form einer injizierbaren Lösung vorliegen, die dann auf intramuskulärem oder intravenösem Weg sowie als venöse Perfusion verabreicht wird.

Jede Einheitsdosis enthält vorzugsweise 0,01 g bis 0,5 g an Wirkstoff, die verabreichte !Pagesdosis kann von 0,04 g bis 1,0 g Wirkstoff variieren, je nach Alter des Patienten und der Schwere der behandelten Erkrankung«

Im folgenden werden einige pharmazeutische Formulierungen des erfindungsgemäßen Medikaments gegeben, die hinsichtlich dieser Beispiele nicht darauf beschränkt sind.

1. Tabletten

llaftidrofurylzitrat 0,2 g

Grundmasse; Maisstärke, Algininsäure, Polyvidon, Magnesiumstearat, Talk.

2. Dragierte Tabletten (Dragees) Naftidrofurylzitrat 0,15 S

239879 3 ^6078911

brandmasse: IaIk, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat, Gummiarabicum, Glukose, Weiß^achs, Carnauba^achs, Laktose, Titanoxid..

3· Gele _#_

Naftidrofurylzitrat 0,05 g

Grundmassei Talk, Magnesiumstearat

²U Insektionslösung

Naftidrofurylzitrat '0,04 g

Grtindmasse: isotonisches Lösungsmittel (q.s.p.) 5 ml

Claims (2)

23 987 9 3 if 60 789 11 Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von Naftidrofurylzitrat, gekennzeichnet dadurch, daß man Naftidrofuryl mit Zitronensäure umsetzt.

2» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Zitronensäure in Form ihres Monohydrats verwendet

wird·