DD202435A5

DD202435A5 - Verbessertes verfahren zur herstellung von penicillansaeureestern

Info

Publication number: DD202435A5
Application number: DD82238309A
Authority: DD
Inventors: Vytautas J Jasys
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1981-03-23
Filing date: 1982-03-19
Publication date: 1983-09-14
Also published as: ES8403133A1; CS228920B2; DK161969C; YU62182A; NO831057L; GB2095665A; KR830009111A; PH18487A; CA1182107A; GR75939B; EP0061284B1; IL65309A; FI820993L; AU535417B2; US4381263A; IE820658L; EG15908A; PL130866B1; NO164598B; BG38938A3

Abstract

Ein Verfahren zur Herstellung von Chlormethylestern von Penicillansaeuren unter Verwendung von Jodchlormethan oder Bromchlormethan und einem Tetraalkylammoniumsalz der Penicillansaeure sowie deren Verwendung in Verfahren zur Synthese von Penicillansaeureestern unter Verwendung eines Halogenmethylesters und des Tetraalkylammoniumsalzes der Penicillansaeure, die in vivo leicht zu antibakteriellen Penicillinen und dem beta-Lactamase-Inhibitor Penicillansaeuresulfon hydrolysieren.

Description

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Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Penicillansäureestern

Anwendungsgebiet der Erfindung

Trotz der verbreiteten Verwendung und Annahme von Penicillinen und Cephalosporinen, ß-Lactamantibiotika, bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen gibt es bestimmte Vertreter innerhalb der Gruppe, die gegenüber resistenten Mikroorganismen aufgrund deren Vermögens zur Erzeugung eines Enzyms ß-Lactamase, die mit ß-Lactam-Antibiotika zu Produkten ohne antibakterielle Aktivität reagiert, nicht aktiv sind. Bestimmte Substanzen haben jedoch die Fähigkeit, ß-Lactamasen zu hemmen, und wenn sie in Kombination mit einem Penicillin oder Cephalosporin eingesetzt werden, können sie die antibakterielle Wirksamkeit des Antibiotikums gegenüber bestimmten ß-Lactamase erzeugenden Mikroorganismen erhöhen oder verstärken.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die DE-OS 2 824 535 lehrt, daß Penicillansäuresulfon solch ein wirksamer ß-Lactamase-Inhibitor ist. Ferner wird in dieser Anmeldung angegeben, daß bestimmte Ester von Penicillan-

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säuresulfon in vivo leicht hydrolysierbar sind und dann hohe Blutwerte an diesem ß-Lactamase-Inhibitor liefern. Weiter lehrt auch die GB-PS 2 044 255 und die US-PS 4 244 951, daß Halogenmethylester von Penicillansäuresulfon über die Carboxylgruppe eines antibakteriellen Penicillins zu Verbindungen mit leicht hydrolysierbaren Estern gekuppelt werden können, die in vivo zu antibakteriellen Penicillinen und dem ß-Lactamase-Inhibitor Penicillansäuresulfon abgebaut werden.

Die GB-PS 2 044 255 lehrt ferner, daß die Zwischenstufe Chlormethyl-penicillanatsulfon durch Kuppeln des Kaliumsalzes von Penicillansäuresulfon mit Chlorjodmethan in Gegenwart einer katalytischen Menge Tetrabutylammoniumsulfat hergestellt werden kann. Außerdem wird berichtet, daß die Tetrabutylammoniumsalze bestimmter antibakterieller Penicillanmittel mit e<f-Halogenalkyl-penicillanatsulfonen zu Verbindungen mit leicht hydrolysierbaren Estern gekuppelt werden können, die in vivo zu antibakteriellen Penicillinen und Penicillansäuresulfon abgebaut werden können.

Ziel und Darlegung des Wesens der. Erfindung

Das erste erfindungsgemäße Verfahren dient der Herstellung einer Verbindung der Formel

H H (O)

worin η eine ganze Zahl 0 oder 2 ist, R

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a) Wasserstoff

b)

^R2-\\ //CHCONH- ^ R,

c)

worin R„ Wasserstoff oder Hydroxy und R₁ Azido, Amino, i-Methoxycarbonylpropen-2-ylamino oder Carbobenzyloxyamxno ist, bei dem 1 Mol einer Verbindung der Formel

worin R, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, mit wenigstens 1 Mol Jodchlormethan oder Bromchlormethan bei etwa -20 bis etwa 25°C mit der Maßgabe, daß, wenn η 2 ist, R Wasserstoff ist, zusammengebracht wird.

Ein bevorzugtes Merkmal des beanspruchten Verfahrens ist 'die Verwendung von Bromchlormethan im Überschuß.

Ein besonders bevorzugtes Merkmal des beanspruchten Verfahrens ist die Herstellung solcher Verbindungen, bei denen R Wasserstoff, R-. η-Butyl und η 2 ist, und wobei R

R,

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ist, worin R₂ Wasserstoff, η O, R₃ η-Butyl und R. Azido, Amino oder 1-Methoxycarbonylpropen-2-ylamino ist.

Die Produkte dieses erfindungsgemäßen Verfahrens sind brauchbare Zwischenstufen bei der Herstellung von Verbindungen mit leicht hydrolysierbaren Estern, die in vivo zu ß-Lactam-Antibiotika und dem ß-Lactamase-Inhibitor Penicillan säuresulfon abgebaut werden.

Ein zweites erfindungsgemäßes Verfahren dient der Her stellung von Verbindungen der Formel

H H

X-

CH

'2 H

N-

worin X a)

_Vv ,/-CBCONH-R,

oder

worin R₁ Azido, Amino, i-Methoxycarbonylpropen-2-ylamino oder Carbobenzyloxyamxno und R„ Wasserstoff oder Hydroxy ist, bei dem 1 Mol einer Verbindung der Formel

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worin Y Chlor, Brom oder Jod ist,mit wenigstens 1 Mol einer Verbindung der Formel

H H

.N,

CH

'"CO₂N

worin R₃ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Raumtemperaturen zusammengebracht wird.

Ein bevorzugtes Merkmal des Verfahrens ist die Verwendung von Aceton oder Dimethylformamid als reaktionsinertem Lösungsmittel.

Ein besonders bevorzugtes Merkmal dieses Verfahrens ist die Herstellung solcher Verbindungen, bei denen X

² v

CHCONH-

ist, worin R- Wasserstoff, Y Jod, R- η-Butyl und R₁ Azido, Amino oder 1-Methoxycarbonylpropen-2-ylamino ist.

Ein drittes erfindungsgemäßes Verfahren dient der Herstellung von Verbindungen der Formel

-N

CH₃ CH₃

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worin X .

a)

CHCONH-

oder

b) R

2 \\ /y

CQ

HN

^CH

ist,

worin R- Azido, Amino, 1-Methoxycarbony!propen-2-ylamino oder Carbobenzyloxyamino und R₂ Wasserstoff oder Hydroxy ist, bei dem 1 Mol einer Verbindung der Struktur ,

H H

-N.

₍,0^CH3

worin Y Chlor, Brom oder Jod ist, wenigstens mit 1 Mol einer Verbindung der Formel

.N

Ein bevorzugtes Merkmal dieses Verfahrens ist die Verwendung von Aceton oder Dimethylformamid als reaktionsinertem Lösungsmittel.

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ist, worin R₂ Wasserstoff, R₃ η-Butyl, Y Chlor und R- Azido, Amino oder 1-^Me thoxycarbony !propen-2-ylamino ist.

Solche Produkte des zweiten und dritten Verfahrens, bei denen R- wie definiert und R₁ Azido, 1-Methoxycarbonylpropen-2-ylamino oder Carbobenzyloxyamino ist, sind brauchbare Zwischenstufen für solche Verbindungen, bei denen R^ Amino ist, wie durch die hier beschriebenen Arbeitsweisen gelehrt wird. Außerdem enthalten Verbindungen der Struktur

worin X und R- wie definiert sind, einen leicht hydrolysierbaren Esterrest, der in vivo ein ß-Lactam-Antibiotikum und den ß-Lactamase-Inhibitor Penicillansäuresulfon ergibt.

Während die GB-PS 2 044 255 das Kuppeln von Chlorjodmethan mit dem Kaliumsalz von Penicillansäuresulfon in Gegenwart einer katalytischen Menge Tetrabutylammoniumsulfat zum Chlormethylpenicillanatsulfon lehrt, verwenden die erfindungsgemäßen Verfahren äquimolare Mengen der Tetraalkylammoniumsalze der geeigneten Säure und des erforderlichen Halogenids und liefern unerwartet höhere Ausbeuten an den kondensierten Produkten.

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Das erste erfindungsgemäße Verfahren wird bequemerweise durch Zusammenbringen eines Mols eines Tetraalkylammoniumsalzes. der Formel

H H R

1 .N

worin R, η und R₃ wie zuvor definiert sind, mit wenigstens 1 Mol Ghlorjodmethan oder Bromchlormethan zur Bildung des entsprechenden Chlormethylesters durchgeführt*

Für jedes eingesetzte Mol Tetraalkylammoniumsalz muß für optimale Ausbeuten wenigstens 1 Äquivalent Bromchlormethan oder Chlorjodmethan verwendet werden. In den meisten Fällen ist es vorzuziehen, einen ein- bis zweifachen Überschuß der theoretischen Menge an Chlorjodmethan oder Bromchlormethan zu verwenden. In der Praxis kann Chlorjodmethan oder Bromchlormethan als Reaktionskomponente sowie als Lösungsmittel eingesetzt werden, wenn gleich andere reaktionsinerte Lösungsmittel in Verbindung mit dem Chlorjodmethan oder Bromchlormethan verwendet werden können.

Wenn die Umsetzung in einem reaktionsinerten Lösungsmittel erfolgt, sollte dieses ein solches sein, das die Reaktionskomponenten erheblich löst, ohne weitgehend mit den Reaktionskomponenten oder Produkten unter den Reaktionsbedingungen zu reagieren. Vorzugsweise haben diese Lösungsmittel Siedepunkte und Gefrierpunkte, die mit der Reaktionstemperatur kompatibel sind. Solche Lösungsmittel oder deren Gemische umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Hexachloräthan, und aromatische Lösungsmittel, wie Toluol und Xylol.

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Die Reaktionszeit hängt naturgemäß von der Konzentration, der Reaktionstemperatur und der Reaktivität der Ausgangsreagentien ab. Wenn dieUmsetzung bei etwa -20 bis etwa 25 C durchgeführt wird, beträgt die Reaktionszeit für die Bildung des Produkts etwa 18 bis 0,5 h.

Nach beendeter Umsetzung kann das Produkt durch Chromatographie an einer~Kieselgelsäule isoliert werden.

Wie zuvor angegeben, sind die Produkte dieses Verfahrens brauchbare Zwischenstufen bei der Herstellung von Verbindungen mit "leicht hydrolysierbaren Estern,die in vivo zu ß-Lactam-Antibiotika und dem ß-Lactamase-Inhibitor Penicillansäuresulfon abgebaut werden, wie es die GB-PS 2 044 255 und die US-PS 4 244 951 lehren.

Die Ausgangsreagentien für das zuvor beschriebene Verfahren sind entweder im Handel erhältlich oder werden nach aus der Literatur bekannten oder hier beschriebenen Methoden hergestellt.

Das zweite erfindungsgemäße Verfahren ist leicht durchführbar, indem ein Mol eines Halogenmethylesters von Penicillansäuresulfon der Formel

H °2- .CH ^CH '

worin Y wie zuvor definiert ist, mit wenigstens 1 Mol einer Verbindung der Formel

H H

-CH₃

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- ίο -

worin X und R₃ wie zuvor definiert sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zusammengebracht wird.

Die Kriterien für ein reaktionsinertes Lösungsmittel für das zweite erfindungsgemäße Verfahren sind ähnlich wie die für das erste Verfahren. Die Lösungsmittel oder deren Gemische sollten die Reaktionskomponenten in Lösung bringen, ohne mit den Reaktionskomponenten oder dem Produkt unter den Reaktionsbedingungen wesentlich zu reagieren. Das bevorzugte Lösungsmittel für diese Reaktion ist Aceton, ^- wenngleich eine große Vielfalt weiterer aprotischer, mit Wasser mischbarer Lösungsmittel, einschließlich Äthylacetat, Acetonitril, Dimethylformamid und Hexamethylphosphoramid, auch verwendbar sind.

Die Reaktionszeit hängt von der Konzentration, der Reaktionstemperatur und der Reaktivität der Ausgangsreagentien ab. Wenn die Umsetzung bei der bevorzugten Temperatur von etwa 25°C durchgeführt wird* ist sie gewöhnlich in 30 bis 60 min beendet.

Für optimale Produktausbeuten wird wenigstens 1 Mol des Tetra_v alkylammoniumsalzes pro Mol Halogenmethylester eingesetzt. Außerdem kann sogar 10 bis 20 % Überschuß des Salzes verwendet werden, ohne die Qualität des angefallenen Produkts merklich zu beeinträchtigen.

Nach beendeter Umsetzung wird, das Lösungsmittel, gewöhnlich im Vakuum, entfernt und das zurückbleibende Produkt chromatographisch an Kieselgel gereinigt.

Die Tetraalkylammonium-penicillanatsalze und die Halogenmethyl-penicillanatsulfone werden nach den hier beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt.

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Das dritte erfindungsgemäße Verfahren wird durchgeführt, indem 1 Mol eines Halogenmethyl-penicillanats der Formel

worin X und Y wie zuvor definiert sind, mit wenigstens 1 Mol einer Verbindung der Formel

B °2

ET

-CH.

(R₃)

worin R₃ wie zuvor definiert ist, zusammengebracht wird.

Die Umsetzung wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktionskomponenten lösen sollte, ohne in erhelbichem Ausmaß mit den Reaktionskomponenten oder dem Produkt unter den Reaktionsbedingungen zu reagieren. Das bevorzugte Lösungsmittel für diese Umsetzung ist Aceton, wenngleich andere hochpolare, mit Wasser mischbare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Hexamethylphosphoramid, ebenfalls verwendet werden können.

Die Reaktionszeit ist eine Funktion der Konzentration, Temperatur und Reaktivität der Ausgangsreagentien. Die Umsetzung erfolgt bie 0 bis 6O⁰C, wobei eine bevorzugte Temperatur etwa 25 bis etwa 6O⁰C ist. Die Reaktionszeit für die bevorzugte Temperatur beträgt etwa 0,5 bis 4 h. Bequemerweise läßt man die Reaktion häufig über Nacht ohne nachteiligen ^-Einfluß auf das Produkt ablaufen.

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Nach beendeter Umsetzung wird mit Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel verdünnt. Die organische Phase wird eingeengt und das Produkt säulenchromatographisch gereinigt.

Wie zuvor angegeben, werden die Verbindungen des zweiten und dritten erfindungsgemäßen Verfahrens der Formel

'CH, CH

2 H

worin X

CHCONH-

ist, worin R₂ wie definiert und R.. Amino ist, bei Verabreichung an einen unter bakterieller Infektion Leidenden leicht zu einem ß-Lactam-Antibiotikum und dem ß-Lactamase-Inhibitor Penicillansäuresulfon hydrolysiert. Solche Verbindungen dieser Verfahren der obigen Formel, für die R₂ wie definiert und R- Azido, i-jyiethoxycarbonylpropen-2-ylainino oder Carbobenzyloxyamino ist, sind brauchbare Zwischenstufen, die in solche Verbindungen umgewandelt werden können, bei denen R. Amino ist.

Die Reduktion solcher Verbindungen der obigen Formel, für die R. Azido ist, kann durch Schütteln der in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmitteln, wie Niederalkanol oder Methylenchlorid, gelösten Zwischenstufe in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Edelmetalls, wie Pd/C, in einer Wasserstoffatmosphäre mit einem Anfangsdruck von etwa 0,7 bis 3,5 bar (etwa 10 bis 50 psi) erfolgen. Nach beende-

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ter Reduktion wird der verbrauchte Katalysator filtriert, und das Filtrat zum gewünschten Produkt eingeengt.

Ähnlich können solche Verbindungen dieses Verfahrens, für die R₁ Carbobenzyloxyamino ist, zu Produkten, bei denen R« Amino ist, reduziert werden. Die Hydrogenolysereaktion erfolgt leicht unter Schütteln eines Gemischs der Zwischenstufe, gelöst in einem niederen Alkanol und Methylenchlorid, und einer katalytischen Menge eines Edelmetalls in einer Wasserstoff atmosphäre· bei einem Anfangsdruck von 0,35 bis 3,5 bar (5 bis 50 psi). Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator filtriert und das Produkt aus dem Filtrat durch Einengen isoliert.

Verbindungen der obigen Struktur, bei denen R- Amino ist, können aus solchen erhalten werden, bei denen R-. Methoxycarbonylpropen-2-ylamino ist, und zwar'durch Behandeln einer Lösung der letzteren mit wenigstens einer äquivalenten Menge einer Säure. Wenn ein nicht-wässriges, reaktionsinertes Lösungsmittel, wie Äthylacetat, verwendet wird, sind vorzugsweise wenigstens 1 bis 5 % (Vol/Vol) Wasser in dem Lösungsmittel zugegen, um die Hydrolyse des Enimins zu ermöglichen. Für die Hydrolyse geeignete Säuren umfassen anorganische Mineralsäuren sowie organische Sulfonsäuren. Das Hydrolyseprodukt wird als entsprechendes Säureadditionssalz. durch Abfiltrieren vom Reaktionslösungsmittel isoliert.

Wie zuvor erwähnt, lehrt die GB-PS 2 044 255, daß die HaIogenmethyl-penicillanatsulfone, Produkte des erfindungsgemäß beanspruchten Verfahrens, mit einer Vielzahl von ß-Lactam-Antibiotika zu in vivo antibakteriellen Mitteln gekuppelt werden können, die sich aus der Absorption und anschließenden Hydrolyse des gekuppelten Produkts ergeben und zu hohen Blut- und Gewebegehalten an Penicillansäuresulfon und dem aus der Hydrolyse stammenden ß-Lactam-Antibiotikum führen.

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Außerdem lehrt die vorgenannte GB-PS, wie die aus einer Kupplung des Penicillansäuresulfons und eines ß-Lactam-Antibiotikums stammenden Produkte zu verwenden sind.

Die folgenden Beispiele dienen ausschließlich den Zwecken der weiteren Veranschaulichung. Kernmagnetische Resonanzspektren (NMR) wurden bei 60 MHz für Lösungen in Deuterochloroform (CDClO Perdeutero-dimethylsulfoxid (DMSO-d,-) oder Deuteriumoxid (D₂O) gemessen oder sind anderweitig angegeben, und Peak-Lagen sind in Teilen pro Million (ppm) nach niedrigerem Feld hin von Tetramethylsilan oder Natrium-2,2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonat ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen für Peak-Formen werden verwendet: b = breit, s = Singulett, d - Dublett, t = Triplett, q =Quadruplett, m = Multiplett.

Beispieli

Chlormethyl-6- (2 , 2.-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-T-imidazolidinyl)-penicillanat

Zu einer Suspension vcn1,56 g 6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl-penicillansäure (J. Org. Chem., 31, 897 (1966)) in 20 ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser wurde genügend Tetrabutylammoniumhydroxid gegeben, um zu einem pH-Wert von 8,5 zu führen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wässrige mit (zweimal 20 ml) Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Schichten wurden gereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 2,3 g eines Schaums zu ergeben.

Das zurückbleibende Tetrabutylammoniumsalz wurde zu 15 ml Chlorjodmethan gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde an 100 g Kieselgel mit Äthylacetat/Hexan (1:1 Vol/Vol) als -Elvutionsmittel chroma to-

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graphiert, wobei 14 ml-Schnitte alle 30 ε genommen wurden. Die Schnitte oder Fraktionen 195 - 230 wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, um 440 mg des gewünschten Pro-.dukts zu ergeben.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃). zeigte Absorption bei 1,5 (s, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,72 (s, 3H), 4,58 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,73 (d, 1H), 5,54 (d, 1H) und 7,2-7,6 (m, 5H) ppm.

Nach der gleichen Arbeitsweise wird ausgehend von 6-(2,2-'Dimethy1-5-oxo-4-/ p-hydroxyphenyl_7-1-imidazolidinyl)-penicillansäure /~J. Chem. Soc, 1920 (1971 )_7, Chlormethyl-6-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-₍/ p-hydroxyphenyl_7-1-imidäzolidinyl) penicillanat hergestellt.

Beispiel 2

Chlormethyl-6-( °i -aminophenylacetamido)-penicillanat

Eine Suspension von 4,03 g 6-( oC -Aminophenylacetamido)-penicillansäure-trihydrat in 30 ml Methylenchlorid und 30 ml Wasser wurde mit genügend Tetrabutylammonium-hydroxid behandelt, um einen pH von-8,5 zu ergeben. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und die wässrige weiter mit (2 χ 30 ml) frischem Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 6,0 g des gewünschten Tetrabutylammoniumsalzes eingeengt.

5,3 g des obigen Salzes wurden zu 35 ml Chlorjodmethan gegeben und das anfallende Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Chromatographiert wurde an 200 g Kieselgel mit Äthylacetat als Elutionsmittel, wobei alle 0,8 min 10 ml-Fraktionen genommen wurden. Die Fraktionen 115 - 139 wurden

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vereinigt und im Vakuum zu einem weißen Schaum eingeengt.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,55 (s, 3H)., 1,65 (s, 3H), 2,6 - 3,2 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 5,3 - 5,8 (m, 3H), 5,7 (dd, 2H), 7,3 (s, 5H) und 7,9 (d, 1H) ppm.

Ausgehend vom Tetramethylammoniumsalz der 6-( «^-Amino-phydroxyphenylacetamido)-penicillansäure und unter Anwendung der obigen Arbeitsweise wird Chlormethyl-6-( ©£-amino-phydroxypheny!acetamido)-penicillanat hergestellt.

Beispiel 3

Chlormethyl-6-( «:-azidopheny!acetamido)-penicillanat

Ein Gemisch aus 3,97 g 6-( «^-Azidophenylacetamido)-penicillansäure-natriumsalz in 75 ml Äthylacetat und 35 ml Wasser wurde mit genügend 6n Salzsäure behandelt, um einen pH von 1,7 zu ergeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Schicht weiter mit (2 χ 50 ml) frischem Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu 3,8 g eines Schaums eingeengt.-Der Rückstand wurde in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen, wozu 35 ml Wasser gegeben wurden. Der pH wurde mit 40 %igem wässrigem Tetrabutylammoniumoxid auf 8,5 eingestellt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde weiter mit (2 χ 50 ml) frischem Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Schichten über Natriumsulfat getrocknet und zu 6,2 g des gewünschten Tetrabutylammpniumsalzes eingeengt.

In einem mit einem Magnetrührer und einem Stopfen ausgestatteten Kolben wurden 6,2 g Tetrabutylammonium-6-(K-

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azidopheny!acetamido)-penicillanat und 35 ml Chlorjodmethan zusammengebracht und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde an 40 g Kiesel-. gel mit Äthylacetat/Hexan (1:1 VoIJ als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 12 ml-Fraktionen alle 36 s genommen wurden. Die Fraktionen 34 bis 68 wurden vereinigt und im Vakuum zu 4,05 g des gewünschten Produkts, einem hellgelben Öl, eingeengt.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,58 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,5 - 5,9 (dd m, 4H), 7,2 (d, 1H) und 7,4 (s, 5H) ppm.

Die obige Arbeitsweise wird wiederholt, ausgehend von Natrium-6- ( oc -azido-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanat und Tetrapropylammoniumhydroxid, zu Chlormethy1-6-( «'-azido-phydroxyphenylacetamido) -penicillanat.

Beispiel 4

Chlormethyl-penicillansäure-1,1-dioxid

Ein Gemisch aus 4,66 g Penicillansäure-1,1-dioxid in 50 ml Methylenchlorid und 35 ml Wasser wurde mit genügend Tetrabutylammoniumhydroxid (40 %ig in Wasser) behandelt, um einen pH von 6,0 zu ergeben. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit (2 χ 50 ml) frischem Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Natriumsulfat .getrocknet und zu 10,1 g der gewünschten Zwischenstufe eingeengt. Das obige Tetrabutylammonium-penicillantsulfon wurde zu 50 ml Chlorjodmethan gegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperaturen über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt und an 200 g Kieselgel mit Äthyl-

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acetat/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, wobei alle 30 s 12 ml-Fraktionen genommen wurden. Die Fraktionen 41 bis 73 wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, um 3,2 g des gewünschten Produkts zu ergeben.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,5 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,6 (t, 1H) und 5,7 (dd, 2H) ppm.

Beispiel 5

Chlorine thy 1-6- (eC-carbobenzyloxyamino-p-hydroxyphenyl-

acetamido)-penicillanat -

Zu 12,57 g 6-(«^-Amino-p-hydroxypheny!acetamido)-penicillansäure-trihydrat in 75 ml Wasser und 75 ml Aceton, auf 0 C gekühlt, wurde genügend 2n Natronlauge gegeben, um einen pH von 8,5 zu ergeben. Zur anfallenden trüben Lösung wurden 4,28 ml Carbobenzyloxychlorid über 5 min getropft. Ein pH von 8,0 wurde durch periodische Zugabe von 2 η Natronlauge aufrechterhalten. Nach 20 min wurde das Reaktionsgemisch mit ^ (2 χ 150 ml) Diäthyläther extrahiert, die wässrige Schicht mit Äthylacetat überschichtet und der pH mit 6 η Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, nacheinander mit (2 χ 50 ml) Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, um die gewünschte 6-( «^-Carbobenzyloxyaminophenyl-acetamido)-penicillansäure-Zwischenstufe zu ergeben.

1 g der obigen Zwischenstufe in 30 ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser wurde mit genügend Tetrabutylaininoniumhydroxid (40 %ig in Wasser) behandelt, bis der pH 8,0 war. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit

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(2 χ 30 ml) frischem Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 1,4 g des entsprechenden Tetra- butylammoniumsalzes eingeengt.

1 g des obigen Salzes wird zu 7,5 ml Chlorjodmethan gegeben und das anfallende Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird an 25 g Kieselgel mit Äthylacetat/Hexan (1:0,5 Vol/Vol) chromatographiert, wobei alle 30 ε Fraktionen von 10 ml genommen wurden. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und unter Vakuum eingeengt, um das erforderliche Chlormethyl-6-(of-carbobenzyloxyamino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanat zu ergeben.

Ähnlich wird ausgehend von 6-(ei -Aminophenylacetamido)-penicillansäure und Tetramethylainmoniumhydroxid Chlormethyl-6-( c< carbobenzyloxyamino-pheny!acetamido)-penicillanat hergestellt.

Beispiel 6 Jodmethyl-penicillanat-1,1-dioxid

Zu einer Lösung von 7,9 g Chlormethylpenicillanat-1,1-dioxid in 100 ml trockenem Aceton, unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten, wurden 21,0 g Natriumjodid gegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 150 ml Äthylacetat und 150 ml Wasser gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige mit frischem Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden . vereinigt, mit (1 χ 50 ml) Wasser und (1 χ 50 ml) Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels ergab 10,5 g Produkt, Schmp. 100-102°C.

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Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,55 (ε, 3Η) 1,68 (s, 3H), 3,5 (d, 2H), 4,4 (ε, 1H), 4,65 (t, 1H) und 6,0 (dd, 2H) ppm.

Beispiel- 7

6'-( pi-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-peniclllanoyloxy-

methyl-penicillanat-1,1-dioxid

A) 6'-(oc -Carbobenzyloxyamino-p-hydroxyphenyl-phenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid . . .

Zu 9,5 g Tetrabutylammonium-6-( o£ -carbobenzyloxyamino-phydroxyphenylacetamido)-penicillanat in 50 ml trockenem Aceton wurden 4,78 g Jodmethyl-penicillanat-1,1-dioxid gegeben und das Reaktionsgemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde im Vakuum eingeengt und an 200 g Kieselgel chromatographiert, wobei Athylacetat/Methylenchlorid (1:1 Vol/Vol) verwendet wurde und 25 ml-Fraktionen gemacht wurden. Die Fraktionen 29 bis 49 wurden vereinigt und zu 6,5 g des gewünschten Produkts, eines gelben Schaums,eingeengt.

Das NMR-Spektrum (DMSO-D₆) zeigte Absorption bei 1,42 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,1 - 3,9 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,98-5,7 (m, 4H), 5,95 (s, 2H), 6,68 (d, 2H), 7,2 (d, 2H) und 7,35 (s, 5H) ppm.

B) 6'-(©ί-Amino-p-hydroxypheny!acetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid

Zu 6,4 g 6'-(vC -Carbobenzyloxyamino-p-hydroxyphenylacetamido) penicillanoyloxymethyl-penicillanat-i,1-dioxid in 70 ml Methylenchlorid und 70 ml Isopropanol wurden 6,5 g 10 % Pd/C gegeben und das anfallende Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,5 bar (50 psi) 45 min geschüttelt- Weitere 3,0 g Katalysator wurden zugesetzt, die Hydrierung 30 min fortgesetzt. Dieses Vorgehen der Zugabe von 3,0 g Katalysator wurde dreimal wiederholt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und verbrauchter Katalysator mit Methylenchlorid/Isopropanol (1:1 Vol/Vol) gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und fast zur Trockne eingeengt. Diäthyläther (200 ml) wurde zu der weißen Suspension gegeben und das Gemisch 15 min gerührt. Die Feststoffe wurden filtriert urid zu 4,9 g Produkt getrocknet. Sie wurden in 35 ml Dimethylformamid gelöst und zu 1500 ml Chloroform getropft. Die ausgefallenen Feststoffe wurden filtriert und getrocknet, 2,35 g. Eine zusätzliche zweite Produktmenge wurde durch Verdünnen des Filtrats mit 2 1 Hexan isoliert, 1,75 g.

Das NMR-Spektrum (DMSO-Dg) zeigte Absorption bei. 1,42 (s, 6H), 1,55 (s, 6H), 3,1-3,95 (m, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,9-5,3 (m, 2H), 5,4-5,75 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,35 (d, 2H) und'8,7-9,7 (m, 3H) ppm.

238309 6

C) 6'-( οί-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid-Hydrochlorid

Zu 35 ml 0,1η Salzsäure, auf 0°C gekühlt, wurden 2,15 g 6 '- ( ei -Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid gegeben. Die Lösung wurde filtriert und gefriergetrocknet, um 2,1 g des gewünschten Produkts zu ergeben.

Das NMR-Spektrum (DMSO-D₆) zeigte Absorption bei 1,38 (s, 6H),

1,48 (s, 6H), 3,0-3,9 (m, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,48 (s, 1H),

4,9-5,2 (m, 2H), 5,38-5,64 (m, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 8,3-9,2 (bs, 4H) und 9,4 (d, 1H) ppm.

Ähnlich wird nach den Arbeitsweisen der Beispiele 7A-C und ausgehend von Tetramethylammonium-6-( *< -carbobenzyloxyaminophenylacetamido)-penicillanat und Jodmethyl-penicillanat-1,1-dioxid 6'-(oC-Aminophenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanät-1,1-dioxid-Hydrochlorid hergestellt.

Beispiel 8

6'-(oC-Aminophenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-

penicillanat-1,1-dioxid

A) 6 ' - ( ixi-Azidophenylacetamido) -penicillanoyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid

Zu einer Aufschlämmung von 5,0 g Tetrabutylammonium-6-( «*- azidophenylacetamido)-penicillanat in 75 ml Aceton unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 3,0 g Jodmethyl-penicillanat-1,1-dioxid in 20 ml Aceton gegeben und das anfallende Reaktionsgemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde

2383

zu einem gelben Öl eingeengt, das an 80 g Kieselgel mit Äthylacetat/Methylenchlorid (1:4 Vol/Vol) als Elutionsmittel chromatographiert wurde. 75 ml-Fraktionen wurden aufgefangen. Die Fraktionen 2 bis 6 wurden vereinigt und im Vakuum zur gewünschten Verbindung, 4,53 g eingeengt.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,44 (ε, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,4 (d, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,6 (t, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,4-5,7 (m, 2H), 5,88 (s, 2H), 7,18 (d, 1H) und 7,37 (s, 5H) ppm.

B) 6'-{oC-Aminophenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid

Ein Gemisch aus 500 mg 6 ' - ( ⁰^ -Azidophe'nylacetamido) -penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid und 500 mg 10 % Pd/C in 25 ml Isopropanol und 12 ml Methylenchlorid wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,5 bar (50 psi) bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zu 362 mg des gewünschten Produkts, einem amorphen Feststoff,eingeengt.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,5 (d, 6H), 1,6 (d, 6H), 3,55 (d, 2H), 4,45 (sriH) , 4,55 (s, 1H), 4,6-4,75 (m, 2H), 5,5-5,7 (m, 2H), 5,9 (q, 2H), 7,4 (s, 4H) und 8,1 (d, 1H, J=6 Hz) ppm.

Ähnlich wird ausgehend von Tetrapropylammonium-6-(oL -azido-phydroxyphenylacetamido)-penicillanat und Chlormethyl-peni-' cillanat-1,1-dioxid und nach den Arbeitsweisen des Beispiels 8A-B 6 ' - ( cc. -Aminophenylacetamido) -penicillanoyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid hergestellt.

2383

Beispiel 9

6'-(«! -Aminophenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid

Zu 3,1 g Tetrabutylajnmonium-6-(«^-aminophenylacetamido)-penicillanat in 20 ml Äthylacetat und 5 ml Methylenchlorid wurden 2,0 g'Jodmethy1-penicillanat-1,1-dioxid in 10 ml Äthylacetat gegeben und das Reaktionsgemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Methylenchlorid wurde im Vakuum entfernt und die anfallende Suspension filtriert. Das Filtrat wurde mit 25 ml Wasser behandelt und der pH mit 1n Salzsäure auf 2,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde zurückbehalten und die organische Phase wieder mit frischem Wasser bei pH 2,5 extrahiert. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt, mit Salz gesättigt und mit Äthylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu etwa 10 ml eingeengt. Die verbliebene Lösung wurde dann zu Diäthyläther unter Rühren gegeben und der anfallende Niederschlag filtriert und getrocknet, 370 mg. Das Produkt war von dem in Beispiel 8B isolierten nicht zu unterscheiden.

Ausgehend von Tetramethylammonium-6-(oC -amino-p-hydroxyphenyl-acetamido)-penicillanat und Chlormethyl-penicillanat-1,1-dioxid und unter Anwendung der obigen Arbeitsweise des Beispiels S wurde 6'-( o£-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid hergestellt.

Beispiel 10

6 ' - ^^-Dimethyl-S-oxo-^phenyl-i-imidazolidinyl) -penicillanoyl-

oxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid

Eine Lösung von 470 mg Chlormethyl-penicillanat-1,1-dioxid in 7 ml Äthylacetat wird auf einmal zu einer Lösung von

238

3 O - ^D - 25 -

1,0g Tetrabutylammonium-6-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-iInidazolidinyl) -penicillanat in 10 ml Äthylacetat und 3 ml Methylenchlorid gegeben und das anfallende Reaktionsgemisch bei Raumtemperaturen 45 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird dann an 75 g Kieselgel mit Äthylacetat/Hexan (1:1 Vol/Vol) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei alle 30 ε 14 ml-Fraktionen genommen werden. Die Fraktionen 195 — 230 werden vereint, und zum gewünschten Produkt eingeengt.

Nach einer ähnlichen Arbeitsweise wurde ausgehend von 646 mg Tetrabutylammonium-6-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-/ p-hydroxyphenyl__7" 1-imidazolidinyl)-penicillanat und .281 mg Jodmethylpenicillanat-1,1-dioxid, 210 mg 6'-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-/~p-hydroxyphenyl_7~1 -imidazolidinyl)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid hergestellt.

Das NMR-Spektrum (-CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,4-1,8 (m, 18H), 3,48 (d, 2H), 4,4-4,9 (m, 5H), 5,56 (d, 1H), 5,9 (s, 2H), 6,64 (d, 2H) und 7,18 (d, 2Ή) ppm

Beispiel 11

6'- ( οί-Aziäophenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid

Zu 5 ml trockenem Dimethylformamid wurden 424 mg Chlormethyl-6-( «C-azidophenylacetamido)-penicillanat und danach 474 mg Tetrabutylammoniumpenicillanat-1,1-dioxid gegeben, und das anfallende Reaktions-gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und dann nacheinander mit (3 χ 15 ml) Wasser und einer gesättigten Salzlösung (1 χ 15 ml) gewaschen. Die or-

238309 6

ganische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingeengt, der dann an 40 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Äthylacetat (4:1 Vol/Vol) als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wobei 8 ml-Fraktionen alle 30 s aufgefangen wurden. Die Fraktionen 13-29 wurden vereinigt und im Vakuum zu 320 mg des gewünschten Produkts eingeengt, das von dem in Beispiel 8A hergestellten Produkt nicht zu unterscheiden war.

Beispiel 12

Ausgehend von dem geeigneten Chlormethyl-6-substituierten Penicillanat der Beispiele 1 bis 5 und einem Tetraalkylammonium-penicillanat-1,1-dioxid und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 11 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6'-(oC-Azido-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid; 6'-(ei -Carbobenzyloxyaminophenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanant-1,1-dioxid; 6 ' - ( oC -Carbobenzyloxyamino-p-hydroxyphenylacetamido) - -- penicillanoyloxymethyl-penicillanat-i,1-dioxid; 6'-(oC-Aminophenylacetamido)-penicillanoyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid;

6'-(o( -Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid;

6 ' - (2 ,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyi)-penicilla- noyloxymethyl-peniciilanat-i,1-dioxid; und 6 '- (2,2-Dimethyl-5-oxo-4-^ p-hydroxyphenyl_7-1-imidazolidinyi) penicillanoyloxymethyl-penicillanat-i,1-dioxid.

Beispiel 13

6'-(^-Aminophenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-

penicillanat-1,1 -dioxid-p-to.luol-sulfonat

A) 6'-(e£-N-/ 1-Methoxycarbonylpropen-2-yl_7-aminophenylacetamido)-penicillanoyl-oxymethyl-peni.c.il.lanat-1 ,T-dioxid

Zu 125 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser wurden 8,06 g 6-( oC-Aminopheny!acetamido)-penicillansäure—trihydrat gegeben und der pH durch Zugabe einer 40 %igen Tetrabuty!ammoniumhydroxidlösung in Wasser auf 8,5 eingestellt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit (2 χ 30 ml) frischem Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschichten wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Chloroform (300 ml), Methylacetoacetat (2,16 ml) und Magnesiumsulfat (20 g) wurden zum Rückstand gegeben und das Gemisch 30 min auf Rückfluß erwärmt. Das Magnesiumsulfat wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem gelben Schaum eingeengt. Behandeln des Rückstands mit 150 ml Äthylacetat ergab einen weißen Feststoff, der filtriert, mit (3 χ 25 ml) Äthylacetat und (2 χ 50 ml) Diäthyläther gewaschen und unter Stickstoff zu 6,5 g Tetrabutylammonium-6-( << -i-methoxycarbonylpropen-2-ylaminophenylacetamido)-penicillanat getrocknet wurde.

Zu 1,38 g des obigen Tetrabutylammoniumsalzes in 10 ml trockenem Aceton wurden 1,04 g Jodmethyl-penicillanat-1,1-dioxid gegeben und das Gemisch 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand an 75 g Kieselgel mit Äthylacetat/Hexan (1:1 VoI) als Elutions· mittel chromatographiert, wobei 10 ml-Fraktionen alle 9 min

23830 9 6

genommen wurden. Die Fraktionen 11 - 19 wurden vereinigt und unter Vakuum zu 970 mg des gewünschten Produkts eingeengt.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,42 (s, 3H), 1_r48 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,9 (s, 3H), 3,48 (d, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,43 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,56-4,7 (m, 2H), 5,13 (d, 1H)", 5,4-5,75 (m, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,42 (s, 5H) und 9,38 (d, 1H) ppm.

B) 6 ' - ( o£ -Aminopheny!.acetamido) -penicillanoyloxymethylpenicillanat-1 ,1-dioxid-p-toluo.lsulf onat

Zu 346 mg 6 '- ( o(.-N-/~1-Methoxycarbonylpropen-2-yl_7-aminophenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-i,1-dioxid in 20 ml Äthylacetat wurden 95 mg p-Toluolsulfonsäurehydrat in 5 ml Äthylacetat und 0,5 ml ,Wasser gegeben. Nach mehreren Minuten wurde der gebildete Niederschlag filtriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, 290 mg.

Das NMR-Spektrum (DMSO-Dg) zeigt Absorption bei 1,38 (s, 6H), 1,5 (s, 6H), 2,3 (S₇ 3H), 3,05-3,9 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,5 (s, -1H), 4,95-5,3 (m, 2H), 5,35-5,7 (m, 2H), 5,9"Ts, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 8,6-9,0 (ds, 3H) und 9,4 (d, 1H), ppm.

23830 9 6

Beispiel 14

6'-(e^-Amino-vp-hydroxypheny !acetamido)-penicillanoyloxy-

methyl-penicillanat-1 ,1-dioxid-Hydrochlor.id

A) 6'-(CX^-N-/ 1-Methoxycarbonylpropen-2-yl_7-amino-phydroxyphenylacetamido)-penicillanoyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid . . . -

Zu 300 ml Methylenchlorid wurden 41,9 g 6-(oC-Amino-p-hydroxypheny!acetamido)-penicillansäure und 50 ml Wasser gegeben und der pH mit 40 %igem wässrigem Tetrabutylammoniumhydroxid auf 8,5 eingestellt. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter gebracht, und die wässrige Schicht entfernt, mit Natriumsulfat gesättigt und mit Methylenchlorid aus dem Scheidetrichter extrahiert und die Methylenchloridextrakte vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das beim Verreiben mit Aceton kristallisierte,um 44,6 g Tetrabutylammonium-6-(^-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanat zu ergeben.

Das obige Salz wurde zu 150 ml Methylacetoacetat gegeben und die Suspension 8 min bei Dampfbadtemperatur erwärmt. Das Gemisch konnte sich abkühlen und der anfallende Niederschlag wurde filtriert und mit(3 χ 25 ml) Methylacetoacetat und Diäthyläther gewaschen, 49,25 g.

Zu 47,5 g des obigen Salzes in 250 ml Dimethylformamid bei 0°C wurden unter Rühren 18,26 g Jodmethyl-penici,llanat-1,1-dioxid in 50 ml des gleichen Lösungsmittels über 20 min gegeben. 10 min nach dem Ende der Zugabe '.wurde das Reaktionsgemisch in 3 1 Äthylacetat gegossen und der anfallende Niederschlag filtriert. Der Niederschlag wurde mit Äthylacetat (100 ml) gewaschen, die vereinigten Äthylacetat-Waschflüssigkeiten

238309 6

nacheinander mit einer Salzlösung (4 χ 500 ml), Wasser (4 χ 500 ml) und einer Salzlösung (2 χ 500 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde an 750 g Kieselgel init Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Die jeweils 250 ml-Fraktionen 2 bis 5 wurden vereinigt und zu dem Produkt, 31,2.g, eingeengt.

1 Das NMR-Spektrum (DMSO-D,, H 100,1 MHz) zeigte Absorption

bei 1,37 (s, 3H), 1,'38 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,57. (s, 3H),

1,76 (s, 3H), 3,14-3,82 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 4,42 (s, 1H),

4,44 (s, 1H), 4,54 (s, IH), 5,1-5,22 (m, 1H), 5,3-5,64 (m,

3H), 5,9 (s, 2H), 6,7 (d, 2H) , 7,14 {~d, 2H), 9,02 (d, 1H),

9,24 (d, 1H) und 9,34-9,54 (bs, 1H) ppm.

B) 6'-( *i -Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanoy1-oxymethyl-penicillanat^i,1-dioxid-Hydrochlorid

Zu 31,1 g 6'-( e(-N-/ 1-Methoxycarbonylpropen-2-yl_7~aminop-hydroxyphenylacetamido)-penicillanat-1,1-dioxid in 250 ml Aceton, auf 0°C gekühlt, wurden 439 ml 0,1 η Salzsäure gegeben. Nach 5 min Rühren wurde das Aceton im Vakuum abgezogen und die wässrige Phase mit Diäthyläther (3 χ 700 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, durch Supercel filtriert und zu 23,1 g des gewünschten Produkts gefriergetrocknet.

Das NMR-Spektrum (DMSO-Dg) zeigte Absorption bei 1,38 (s, 6H), 1,48 (s, 6H), 3,0-3,9 (m, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,9-5,2 (m, 2H), 5,35-5,64 (m, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 8,3-9,2 (bs, 4H) und 9,4 (d, 1H)

Beispiel 15

6'-( οί-Aminophenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-

penicillanat-1,1-dioxid-p-toluol-sulfonat

A) Chlormethyl-6-(e^-i-methoxycarbonyl-propen-2-ylaminophenylacetamido) -penicillanat . .

Zu 125 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser wurden 8,06 g 6- (cxT-Aminophenylacetamido) -penicillansäure-trihydrat gegeben und der pH durch Zugabe einer 40 %igen Tetrabutylammoniumhydroxidlösung in Wasser auf 8,5 eingestellt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit (2 χ 30 ml) Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschichten wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Chloroform (300 ml), Äthylacetoacetat (2,16 ml) und Magnesiumsulfat (20 g) wurde zum Rückstand gegeben und das Gemisch 30 min auf Rückfluß erwärmt. Das Magnesiumsulfat wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem gelben Schaum eingeengt. Behandeln des Rückstands mit 150 ml Äthylacetat ergab einen weißen Feststoff, der filtriert, mit Äthylacetat (3 χ 25 ml) und Diäthyläther (2 χ 50 ml) gewaschen und unter Stickstoff zu 6,5 g des Tetrabutylammonium-6-(^-i-methoxycarbonylpropen-2-ylaminophenylacetamido)-penicillanats getrocknet wurde.

Zu 15 ml Chlorjodmethan wurden 1,38 g des Tetrabutylammoniumsalzes gegeben, und das anfallende Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann an 75 g Kieselgel mit Äthylacetat/Hexan (1:1 VoI) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 50 ml-Fraktionen aufgefangen wurden.

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Die Fraktionen 4 bis 6 wurden vereinigt und zu 800 mg des gewünschten Produkts eingeengt. Das NMR-Spektrum (CDCl^) . zeigte Absorption bei 1,5 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,9 (s, 3H), .3,65 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,42-5,7 (m, 2H), 5,75 (dd, 2H), 6,8 (d, -1H), 7,4 (s, 5H) und 9,35 (d, 1H), ppm.

B) 6'-( o^-Aminophenylacetamido)-penicillanoyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid-p-toluolsulfonat . . . .

Ein Gemisch aus 496 mg Chlormethyl-6-( oi -1-methoxycarbonylpropen-2-ylaminophenylacetamido)-penicillanat und 750 mg Natriumjodid in 10 ml Aceton wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 40 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit (3 χ 10 ml) Wasser und einer wässrigen,^ gesättigten Natriumchloridlösung (2x5 ml) gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Entfernen des Lösungsmittels zurückbleibende Öl (700 mg) wurde mit Petroläther verrieben, um festes Jodmethyl-6-{oC -1-methoxycarbonylpropen-2-ylaminophenylacetamido)-penicillanat zu ergeben. --

Ein Gemisch aus 590 mg Jodmethyl-6- (£>£-1 -me thoxy carbonylpropen-2-ylaminoacetamido)-penicillanat und 474 mg Tetrabutylammonium-penicillanat-sulfon wurde in 10 ml Aceton 20 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit 40 ml Äthylacetat behandelt. Der anfallende Niederschlag wurde filtriert und das Filtrat mit (3 χ 10 ml) Wasser und (2 χ 5 ml) einer Salzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde zu etwa 20 ml eingeengt und mit 1.90 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 2 Tropfen Wasser in 5 ml Äthylacetat behandelt. Es wurde

weitere 3 bis 4 min gerührt, worauf sich ein Niederschlag bildete. Nach 10 min Rühren wird das gewünschte Produkt filtriert und getrocknet, 520 mg.

Das Produkt ist von dem in Beispiel 13 erhaltenen nicht zu unterscheiden.

Beispiel 16

Chlormethyl-6-( c^-i-methoxycarbonylpropen-2-ylamino-

phenylacetamido)-penicillanat . .

Zu 400 ml Bromchlormethan bei -10°C wurden 20 g Tetrabutylammonium-6-{cC-Λ-methoxycarbonylpropen-2-ylaminophenylacetamido)-penicillanat gegeben und das Reaktionsgemisch bei -10 bis 0⁰C 6 h gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand an 500 g Kieselgel mit Äthylacetat/Hexan (80:20 VoI) als Elutionsmittel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zu einem Schaum, 14,4 g, eingeengt.

Das Produkt war im wesentlichen das gleiche wie das in Beispiel 15A hergestellte.

Ausgehend von Bromchlormethan anstelle von Jodchlormethan in den Beispielen 1 bis 5 erhält man die entsprechenden Chlormethy!ester.

Claims

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Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

H H (O)

R-

CH.

worin η die Zahl 0 oder 2 ist, R unter

a) Wasserstoff,

b)

/r-CHCONH- und R-, ·

c)

HN

^CH

ausgewählt ist, worin R_? unter Wasserstoff und Hydroxy und R^ unter Azido, Amino, Carbobenzyloxyamino und 1-

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Methoxycarbonylpropen-2-ylamino ausgewählt ist, gekennzeichnet dadurch, daß 1 Mol einer Verbindung der Formel

H H (O)_n

^R ' ' ^CH₃

-N-

Qr ""-'CO₂N(R₃)

worin R₃ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, mit wenigstens 1 Mol eines Lösungsmittels aus der Gruppe Bromchlormethan und Jodchlormethan bei etwa -20 bis etwa 25°C mit der Maßgabe, daß, ^
ist, zusammengebracht wird.

25°C mit der Maßgabe, daß, wenn η 2 ist, R Wasserstoff
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Gegenwart von überflüssigem Bromchlormethan durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß

es für R in der Bedeutung Wasserstoff, R₃ in der Bedeutung η-Butyl und .für η mit dem Wert 2 durchgeführt wird,
4. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß es für R in... der Bedeutung

durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß es für R- in der Bedeutung von Wasserstoff, für η mit dem Wert 0 und für R₃ in der Bedeutung η-Butyl durchgeführt wird.

23830
6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß es für R₁ in der Bedeutung Azido durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß es für R₁ in der Bedeutung Amino durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß es für R₁ in der Bedeutung 1-Methoxycarbonylpropen-2-ylamino durchgeführt wird.