DE69103003T2 - Verfahren für sultamicillinzwischenprodukt. - Google Patents

Description

TECHNISCHES GEBIET
• Das für die vorliegende Erfindung relevante Fachgebiet sind Verfahren zur Herstellung von Halogenalkylestern von Sulbactam.
Stand der Technik
• Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung des Chlormethylesters von Sulbactam
• eines Schlüsselzwischenprodukts bei der Herstellung von Sultamicillin (vgl. Bigham, US-PS-4 244 951 und Godfredsen et al, 4 342 772). Sulbactam und Sultamicillin sind die offiziellen Medikamentenbezeichnungen (U.S.A.N.) oder generischen Namen für Penicillansäure 1,1-Dioxid bzw. für den gemischten Methandiolester mit Sulbactam/Ampicillin.
• Die Herstellung des Esterzwischenprodukts der Formel (I) in hoher Ausbeute und Qualität durch Umsetzung des Carboxylatsalzes der Formel
• worin X&spplus; für ein Metall- oder Ammoniumkation steht, mit Chloriodmethan oder Bromchlormethan ist mit der Schwierigkeit behaftet, daß das Produkt durch den Bis-Ester der Formel
• verunreinigt ist. Die Verwendung des Salzes der Formel II, worin X für Tetrabutylammonium steht, durch Jasys (allgemein übertragene US-PS-4 381 263, auf deren Veröffentlichung hierin Bezug genommen wird) verbessert die Ausbeute des gewünschten Esters (I), doch selbst in diesem Fall wurde merklich Bis-Ester (III) gebildet (Binderup et al, Synthetic Communications, Band 14, Seiten 857-864 (1984)).
• Jüngst setzten Binderup et al Chlormethylchlorsulfat anstelle von Chlorbrommethan oder Chloriodmethan bei der Reaktion mit dem Tetrabutylammoniumsalz der Formel (II) ein. Obwohl der Bis-Estergehalt dadurch verringert wird, erfordert die Verwendung von Chlormethylchlorsulfat Spezialausrüstung und eine spezielle Handhabung für eine Durchführung in technischem Maßstab.
• Die allgemein übertragene US-PS-4 704 456 lehrt eine weitere Variation zur Herstellung des Chlormethylesters von Sulbactam. Diese Patentschrift lehrt die Zugabe von beispielsweise tertiären Aminen zur Verbesserung der Chlormethylesterbildungsrate und der Ausbeute des Chlormethylesters I (zu Lasten des Bis-Esters (III)).
• Obwohl es eine Vielzahl von Verfahren zur Herstellung des Chlormethylesters von Sulbactam gibt, wird auf dem einschlägigen Fachgebiet kontinuierlich nach wirksameren Verfahren, die eine hohe Ausbeute liefern, gesucht.
Zusammenfassung der Erfindung
• Diese Erfindung betrifft ein vereinfachtes Verfahren zur Herstellung des Chlormethylesters von Sulbactam, bei welchem auf den Schritt des Trocknens und Isolierens des Tetraalkylammoniumsulbactamsalzes verzichtet wird. Das Verfahren umfaßt ein Umsetzen eines Tetraalkylammoniumsalzes und eines Sulbactamsalzes in wäßriger Lösung zur Bildung einer wäßrigen Lösung von Tetraalkylammoniumsulbactam. Das Tetraalkylammoniumsulbactam wird in Bromchlormethan oder Iodchlormethan extrahiert, worauf Wasser aus der organischen Schicht zur Erhöhung der Bildung des Chlormethylesters von Sulbactam entfernt wird. Das Tetraalkylammoniumsulbactam wird mit Bromchlormethan oder Iodchlormethan in der organischen Schicht zur Bildung des Chlormethylesters von Sulbactam umgesetzt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
• Jegliches Metall (z.B. Kalium, Natrium oder Calcium)-Salz von Sulbactam kann als Ausgangsmaterial für dieses Verfahren verwendet werden, das Natriumsalz ist jedoch bevorzugt. Darüber hinaus kann auch die freie Säure verwendet werden.
• Eine breite Zahl von Tetraalkylammoniumsalzen kann verwendet werden. Die Verwendung eines Tetrabutylammoniumsalzes (z.B. Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Tetrabutylammoniumhydroxid) ist jedoch bevorzugt, da das Sulbactamtetrabutylammoniumsalz (II) mit den im folgenden beschriebenen Halogenchlormethanen ohne Schwierigkeiten extrahiert wird.
• Bromchlormethan oder Iodchlormethan wird sowohl als das Lösungsmittel zur Extraktion des Tetraalkylammoniumsulbactamsalzes als auch als das Alkylierungsmittel zur Herstellung des Chlormethylesters von Sulbactam verwendet. Im allgemeinen wird ein Überschuß zur Verringerung der Bildung der unerwünschten Bis-Ester (III) verwendet. Aufgrund des Preises, der Stabilität und der besseren Wiedergewinnbarkeit wird Chlorbrommethan gegenüber Chloriodmethan bevorzugt. Gegebenenfalls kann ein reaktionsinertes, mit Wasser nicht mischbares Co-Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid oder Ethylacetat, zugesetzt werden. Der hier und im folgenden verwendete Ausdruck "reaktionsinertes Lösungsmittel" bezieht sich auf diejenigen Lösungsmittel, die mit den Ausgangsmaterialien, Zwischenprodukten oder Produkten nicht in einer die Ausbeute des gewünschten Produkts in negativer Art beeinflussenden Weise wechselwirken.
• Bei diesem Verfahren kann jedes beliebige Trocknungsmittel, das den gewünschten Chlormethylester von Sulbactam zu liefern vermag, verwendet werden, vorzugsweise wird jedoch ein Sulfatsalz aufgrund seiner leichten Verfügbarkeit und Wirksamkeit verwendet. Beispielverbindungen umfassen CaSO&sub4;, Na&sub2;SO&sub4;, MgSO&sub4; Trihydrat und MgSO&sub4;, wobei MgSO&sub4; von diesen bevorzugt wird. Es kann jede beliebige Trocknungsmittelmenge, die dahingehend wirksam ist, die Menge des im Stand der Technik beschriebenen unerwünschten Bis-Esters zu minimieren, verwendet werden. Unter Minimieren wird eine Verringerung auf weniger als etwa 10% verstanden. Typischerweise werden etwa 50 bis etwa 200 (Gewicht Sulfatsalz/Gewicht Methansulbactamsalz) % Trocknungsmittel verwendet, da diese Mengen wirksam sind und oberhalb 200% die Wirksamkeit nicht verbessert wird. Darüber hinaus können organische Trocknungsmittel, wie Propylencarbonat, Ethylencarbonat, Essigsäureanhydrid oder Methylformiat, verwendet werden. Daneben können Trocknungsmittel, wie Molekularsiebe (synthetische Zeolite), verwendet werden. Geeignete Molekularsiebe sind die von Aldrich Co. (Milwaukee, Wisconsin) erhältlichen Molekularsiebe #3A 8-12 mesh.
• Im allgemeinen umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren ein Umsetzen des Sulbactamsalzes und des Tetraalkylammoniumsalzes in einer wäßrigen Lösung, Extrahieren des Tetraalkylammoniumsulbactamsalzes mit Bromchlormethan oder Iodchlormethan und Umsetzen des Tetraalkylammoniumsulbactamsalzes mit Halogenchlormethan unter Entfernen von Wasser in situ durch entweder Zugeben eines Trocknungsmittels oder azeotropes (ohne anfängliches Entfernen von Wasser aus der organischen Schicht) Isolieren des Tetraalkylammoniumsulbactamsalzes sowie Trocknen desselben.
• Vorzugsweise wird das Tetraalkylammoniumsulbactamsalz bei einem derartigen pH-Wert gebildet, daß das Salz nicht zersetzt wird (d.h. stabil ist). Es ist insbesondere bevorzugt, daß der pH-Wert etwa 4 bis etwa 8 beträgt, da oberhalb etwa 8 der β-Lactamring hydrolysieren kann und unterhalb etwa 4 sich die freie Säure des Tetraalkylammoniumsalzes bilden kann. Der pH-Wert wird typischer Weise durch Zugabe einer Base, beispielsweise NaOH, eingestellt.
• Jede beliebige Konzentration des Sulbactamsalzes, die dahingehend wirksam ist, das gewünschte Endprodukt zu liefern, kann verwendet werden, vorzugsweise wird jedoch eine etwa 10 bis etwa 30 (Gewicht Tetraalkylammoniumsulbactamsalz in g/Volumen Wasser in ml) %ige Konzentration verwendet, da sie die Extraktion des Natriumtetrabutylammoniumsalzes aus der wäßrigen Schicht in Bromchlormethan erleichtert.
• Man kann sich jeglicher Temperatur bedienen, die die Bildung des Sulbactamtetrabutylammoniumsalzes nicht in widriger Weise beeinflußt, typischer Weise beträgt die Temperatur jedoch etwa 15ºC bis etwa 40ºC. Typischerweise handelt es sich bei dem Druck um etwa Umgebungsdruck, wobei die Reaktion unverzüglich abläuft.
• Vorzugsweise wird das Trocknungsmittel der "wassernassen" organischen Sulbactamtetraalkylammoniumsalzlösungsschicht der oben beschriebenen Extraktion zugesetzt. Alternativ kann Wasser azeotrop (beispielsweise einfache Destillation, fraktionierte Destillation) aus der wassernassen organischen Sulbactamtetraalkylammoniumsalzlösungsschicht der oben beschriebenen Salzlösung entfernt werden. Man kann sich jeder beliebigen Sulbactamsalzkonzentration, die das gewünschte Endprodukt zu liefern vermag, bedienen, vorzugsweise wird jedoch eine Konzentration von etwa 50 bis etwa 1000 Moläquivalenten (Halogenchlormethan/Sulbactamtetraalkylammoniumsalz) verwendet, da oberhalb etwa 1000 Moläquivalenten kein Vorteil erhalten wird und etwa 50 Mol äquivalenten sich mehr des unerwünschten Bis-Esters bilden kann. Typischerweise wird der pH-Wert nicht eingestellt. Man kann sich jeder beliebigen Temperatur bedienen, die die Bildung des Chlormethylesters von Sulbactam nicht in widriger Weise beeinflußt, vorzugsweise beträgt die Temperatur jedoch etwa 25ºC bis etwa 80ºC, da oberhalb etwa 80ºC ein Abbau des Chlormethylesters erfolgen kann und unterhalb etwa 25ºC sich unerwünschte Mengen an dem Bis-Ester bilden können. Die Zeit ist eine Funktion einer Anzahl von Parameters, beispielsweise Temperatur und Druck, typischerweise beträgt die Reaktionszeit jedoch etwa 2 h bis etwa 8 h. Typischerweise ist der Druck etwa Umgebungsdruck, die Reaktion kann jedoch auch bei vermindertem Druck, insbesondere bei azeotroper Entfernung des Wassers, durchgeführt werden. Darüber hinaus kann die Reaktion bei erhöhten Drücken (beispielsweise bis zu 20 psi, 1,38 bar) durchgeführt werden.
BEISPIEL 1 Chlormethylpenicillansäure 1,1-Dioxid
• Kein Trocknungsmittel vorhanden.
• Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (41,6 g) wurde in 138 ml Wasser bei 20-25ºC aufgelöst, worauf der pH-Wert mit Natriumhydroxid auf 7,0 eingestellt wurde. In diese Lösung wurden 25,0 g Penicillansäure 1,1-Dioxidnatriumsalz eingetragen. Nach kurzem Rühren und Zugabe von 1-3 ml Wasser ergab sich eine vollständige Lösung. Die wäßrige Lösung wurde mit 3 x 218 ml Bromchlormethan extrahiert. Die Extraktionen wurden durch optische Drehung überwacht. Dadurch wurde nahegelegt, daß nur 0,5% Material in der wäßrigen Schicht nach der dritten Extraktion verblieben waren. Die organischen Schichten wurden vereinigt, weitere 640 ml Bromchlormethan zugegeben und das Reaktionsgemisch in Abwesenheit von Licht bei 22- 25ºC gerührt. Der Reaktionsfortgang wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) beobachtet, wobei die folgenden in situ-Ergebnisse erhalten wurden. Zeit (h) % Produkt % Bis-Ester
• Das Reaktionsgemisch wurde mit 3 x 300 ml Wasser gewaschen, worauf die organische Schicht auf ein Volumen von 520 ml im Vakuum eingeengt wurde. Das restliche Bromchlormethan wurde durch insgesamt 800 ml Isopropanol auf ein Endvolumen von 600 ml ersetzt. Die gebildete Aufschlämmung wurde 1 h bei 20-25ºC granuliert, filtriert, mit kaltem Isopropanol gewaschen und vakuumgetrocknet, wobei 12,8 g eines weißen Materials, bei dem es sich einer Untersuchung zufolge um 74,9% Produkt und 20,6% Bis-Ester handelte, erhalten wurden. Eine zweite Materialernte bzw. -charge wurde isoliert (6,0 g), bei der es sich einer Untersuchung zufolge um 89,7% Produkt handelte. Die insgesamt isolierte untersuchte Ausbeute betrug 54,2%.
BEISPIEL 2 Chlormethylpenicillansäure 1,1-Dioxid
• Vorhandenes Trocknungsmittel: Magnesiumsulfat.
• Das Tetrabutylammoniumsalz von Sulbactam wurde hergestellt und mit Bromchlormethan entsprechend Beispiel 1 extrahiert. In die nasse Bromchlormethanlösung wurden 10 g Magnesiumsulfat eingetragen, worauf die Lösung wie oben umgesetzt und beobachtet wurde. Zeit (h) % Produkt % Bis-Ester
• Das Reaktionsgemisch wurde im allgemeinen entsprechend dem ersten Beispiel aufgearbeitet. Zwei Materialernten bzw. -chargen wurden abermals isoliert. Die erste Charge (14,6 g) ergab bei einer Untersuchung 84,7% Produkt, die zweite Charge (5,2 g) ergab 90,4% Sulbactamchlormethylester. Die isolierte untersuchte Ausbeute dieser Reaktion betrug 62,1% Produkt und 6,6% Bis-Ester.
BEISPIEL 3 Chlormethylpenicillansäure 1,1-Dioxid
• Wiederholung von Beispiel 2 bei höherer Temperatur.
• Die Herstellung und Extraktion des Tetrabutylammoniumsulbactamsalzes erfolgte entsprechend Beispiel 1. Magnesiumsulfat wurde entsprechend Beispiel 2 zugegeben, worauf die Lösung bei 28ºC umgesetzt wurde. Aus der nassen Bromchlormethanlösung wurde vor Zugabe des Magnesiumsulfats eine Probe (10 ml) entnommen, worauf sowohl das Reaktionsgemisch als auch die Probe bei 28ºC gerührt wurden. Zeit (h) % Produkt % Bis-Ester Reaktionsgemisch g/MgSO&sub4; 10 ml Probe, kein Trocknungsmittel
• Nach 4,25 stündigem Umsetzen des Hauptteils mit dem Trocknungsmittel wurde das Reaktionsgemisch mit 3 x 300 ml Wasser gewaschen, im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 500 ml eingeengt, mit 800 ml Isopropanol auf ein Volumen von ungefähr 350 ml ersetzt und 30 min bei Umgebungstemperatur sowie anschließend 1 h bei 5ºC gerührt. Die weiße Aufschlämmung wurde durch Filtration isoliert, der Kuchen mit kaltem Isopropanol gewaschen und vakuumgetrocknet, wobei 20,9 g Material erhalten wurden. Die Untersuchung dieses Materials ergabe 89,9% Produkt und 8,3% Bis-Ester. Das Filtrat enthielt weitere 6,5% Produkt und 0,5% Bis-Ester. Die isolierte Ausbeute dieser Reaktion betrug 68,2%.
BEISPIEL 4 Chlormethylpenicillansäure 1,1-Dioxid
• Umsetzung mit der 5-fachen Menge an Magnesiumsulfat wie in Beispiel 3.
• Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (16,6 g) wurde in 55 ml Wasser unter Rühren bei Umgebungstemperatur aufgelöst. Der pH-Wert wurde mit Natriumhydroxid auf einen Neutralwert eingestellt, worauf 10 g Natriumsulbactam eingetragen wurden. Danach wurde der PH-Wert mit Base unter Zugabe von 5 ml Wasser abermals auf einen Neutralwert eingestellt. Die wäßrige Tetrabutylammoniumsulbactamlösung wurde mit 3 x 88 ml Bromchlormethan extrahiert, die Extrakte vereinigt und mit weiteren 260 ml Bromchlormethan zusammengebracht (der Abfallstrom oder das "Raffinat" konnte in Beispiel 11 verwendet werden). Magnesiumsulfat (20 g) wurde eingetragen, worauf das Reaktionsgemisch bei 26-30ºC gerührt wurde. Die Reaktion wurde durch HPLC überwacht. Zeit (h) % Produkt % Bis-Ester
• Nach 3,5 h wurde das Reaktionsgemisch mit 6 x 120 ml Wasser gewaschen und anschließend die organische Schicht auf 150 ml im Vakuum eingeengt. Diese Lösung wurde mit 400 ml Isopropanol ersetzt und auf ein Endvolumen von 70 ml eingeengt. Es bildete sich eine Aufschlämmung, die 12 h lang kaltgehalten wurde. Anschließend wurde das weiße Material durch Filtration isoliert. Das Trockengewicht betrug 9,2 g. Einer Untersuchung zufolge handelte es sich um 85,7% Produkt. Die Ausbeute betrug 73,1%. Die Menge an Bis-Ester betrug 8,6%. Das Filtrat enthielt 4,7% Produkt und 0,8% Dimer.
BEISPIEL 5 Chlormethylpenicillansäure 1,1-Dioxid
• Reaktion mit weniger Bromchlormethan (150 Moläquivalenten) und etwa derselben Menge Magnesiumsulfat wie in Beispiel 4.
• Die Reaktionsbedingungen entsprachen Beispiel 4, wobei die folgenden HPLC-Ergebnisse erhalten wurden. Zeit (h) % Produkt % Bis-Ester
BEISPIEL 6 Chlormethylpenicillansäure 1,1-Dioxid
• Die Reaktion erfolgte mit mehr Bromchlormethan (250 Moläquivalenten) und derselben Menge Magnesiumsulfat wie in Beispiel 4.
• Die Reaktionsbedingungen entsprachen Beispiel 4, wobei die folgenden HPLC-Ergebnisse erhalten wurden. Zeit (h) % Produkt % Bis-Ester
BEISPIEL 7 Chlormethylpenicillansäure 1,1-Dioxid
• Trocknungsmittel: Molekularsieb
• Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (8,3 g) wurde in 27,5 ml Wasser bei Umgebungstemperatur aufgelöst und mit Natriumhydroxid auf einen neutralen pH-Wert eingestellt. Natriumsulbactam (5,0 g) wurde eingetragen, worauf der pH-Wert mit mehr Base abermals auf einen Neutralwert eingestellt wurde. Die wäßrige Tetrabutylammoniumsulbactamsalzlösung wurde mit 3 x 44 ml Bromchlormethan extrahiert. Die Extraktionen wurden zusammen mit weiteren 130 ml Bromchlormethan vereinigt. Nach Zugabe von 8,5 g 3A Molekularsieb wurde das Reaktionsgemisch unter Beobachten durch HPLC bei 26-28ºC gerührt. Die in situ-Untersuchungen lieferten die folgenden Werte. Zeit (h) % Produkt % Bis-Ester
BEISPIEL 8 Chlormethylpenicillansäure 1,1-Dioxid
• Reaktion erfolgte mit Calciumsulfat als Trocknungsmittel.
• Die Reaktionsbedingungen waren identisch mit denjenigen in Beispiel 4. Die in situ HPLC-Ergebnisse waren die folgenden. Zeit (h) % Produkt % Bis-Ester
BEISPIEL 9 Chlormethylpenicillansäure 1,1-Dioxid
• Die Reaktion erfolgte mit Natriumsulfat als Trocknungsmittel.
• Das Tetrabutylammoniumsalz wurde entsprechend Beispiel 4 hergestellt, worauf die Chlormethylierungsreaktion mit einer Hälfte der Bromchlormethanlösung zusammen mit 2 g Natriumsulfat als Trocknungsmittel bei 28-35ºC erfolgte. Zeit (h) % Produkt % Bis-Ester
BEISPIEL 10
• Reaktion mit 50 Moläquivalenten Bromchlormethan.
• Das Tetrabutylammoniumsulbactamsalz wurde entsprechend Beispiel 4 hergestellt, aus der wäßrigen Schicht mit 1 x 30 ml Bromchlormethan und 1 x 34 ml Bromchlormethan (insgesamt 50 Moläquivalente) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 10 g Magnesiumsulfat versetzt und das Reaktionsgemisch bei 28-30ºC gerührt. Die Reaktion wurde durch HPLC überwacht. Dabei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten. Zeit (h) % Produkt % Bis-Ester
BEISPIEL 11
• Reaktion mit einer Tetrabutylammoniumsulfatrückführung.
• Die Chlormethylierungsreaktion erfolgte entsprechend Beispiel 4, wobei die Ausbeute an Chlormethylester von Sulbactam bei dieser Reaktion 80,0% betrug. Die Bromchlormethanschicht wurde nach der Chlormethylierungsreaktion mit Wasser gewaschen, worauf die wäßrige Spülung durch eine Anionenaustauschharzsäule auf dem Hydroxylzyklus geleitet wurde. Die Lösung wurde neutralisiert, mit dem ursprünglichen wäßrigen Sulbactam/Tetrabutylammonium-Raffinat vereinigt und eingeengt. Dies führte zur Bildung von zwei Schichten. Die obere Tetrabutylammoniumsulfatschicht wurde in das Verfahren von Beispiel 4 zurückgeführt, wobei die Ausbeute an Chlormethylester von Sulbactam mit dem zurückgeführten Material 80,0% betrug.
BEISPIEL 12 Chlormethylpenicillansäure 1,1-Dioxid (CME)
• Trocknungsmittel: Methylformiat
• Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (33,28 g) wurde in 110,4 ml Wasser aufgelöst, worauf der pH-Wert mit etwa 26 ml 4N Natriumhydroxid auf 7,0 bis 7,5 eingestellt wurde. Nach Zugabe von 20 g Penicillansäure 1,1-Dioxidnatriumsalz wurde der pH-Wert mit 0,2N Natriumhydroxid abermals auf 7,0 bis 7,5 eingestellt. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde mit 3 x 190 ml Bromchlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit weiterem Bromchlormethan auf 1048 ml gebracht. Nach Zugabe von 13,75 ml Methylformiat wurde das Reaktionsgemisch auf 50ºC erwärmt. Die Reaktion wurde durch Hochleistungsfähigkeitsflüssigkeitschromatographie überwacht. Dabei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten: Reaktionszeit (min) Stöchiometrische Ausbeute CME
• Das Reaktionsgemisch wurde nicht isoliert.
• Bei Wiederholung des obigen Experiments erhielt man nach 80 min eine maximale Ausbeute von 77,4%.
BEISPIEL 13 Chlormethylpenicillansäure 1,1-Dioxid (CME)
• Trocknungsansatz: Azeotrope Destillation
• Stadtwasser (110,4 ml) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (33,28 g) wurden in einem Kolben bis zur Auflösung gerührt. Der PH-Wert wurde mit 4N Natriumhydroxid auf 7,18 eingestellt. Nach Zugabe von Penicillansäure 1,1-Dioxidnatriumsalz (20 g) wurde der pH-Wert abermals mit Natriumhydroxid auf 7,21 eingestellt. Nach einem 30-minütigem Rühren betrug der pH-Wert 7,2. Die erhaltene Wasserlösung wurde mit Bromchlormethan (3 x 189,2 ml) extrahiert, worauf die Extrakte mit weiterem Bromchlormethan auf 1080 ml gebracht wurden. Bei einem mit einem Kühler und einem Dean-Stark-Rohr mit der Fähigkeit zur Rückführung der Bodenschicht ausgerüsteten Reaktor wurden die folgenden Bedingungen auf das System angewendet: Topftemperatur (25-31ºC), Vakuum (ungefähr 140-145 mm; 1,86-1,93 x 10&sup4; Pa). Nach 1,5 h waren 3 ml Wasser entfernt worden. Nach 2 h Reaktion wurde anschließend mit Wasser gewaschen, worauf die gewaschene Bromchlormethanschicht abermals unter Verwendung einer sehr genauen Volumenbestimmung untersucht wurde. Diese Ausbeute betrug 80%. Das Reaktionsgemisch wurde nicht isoliert.
BEISPIEL 14
• 1000 Äquivalente Bromchlormethan (BCM)
• 66 und 50ºC
• Trocknungsmittel: MgSO&sub4;
• Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (6,66 g) und 22,1 ml Wasser wurden in einen Kolben eingetragen. Der pH-Wert wurde mit 5,2 ml 4N Natriumhydroxid auf 7,0 bis 7,5 eingestellt. Nach Eintragen von 4,0 g Penicillansäure 1,1-Dioxidnatriumsalz (98,6%ige Reinheit) in den Kolben wurde der pH-Wert mit 0,2N Natriumhydroxid auf 7,0 bis 7,5 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde mit 3 x 38 ml Bromchlormethan extrahiert und die Extrakte vereinigt.
• 934 ml BCM wurden in einem weiteren Kolben vorgelegt und auf 66ºC erwärmt. Die obigen Extrakte wurden in das BCM eingetragen, worauf 8,0 g Magnesiumsulfat in den Kolben eingetragen wurden. Nach 10 min erreichte die Ausbeute ein Maximum von 97,8% gemäß Hochleistungsflüssigkeitschromatographie.
• Bei Wiederholung des obigen Vorgehens bei 50ºC erreichte die Ausbeute ein Maximum nach 50 min bei 98,4%.
• Die vorliegende Erfindung liefert ein verbessertes, wirksames Verfahren zur Herstellung des Chlormethylesters von Sulbactam. Überraschenderweise läuft die Alkylierungsreaktion mit Bromchlormethan (bei der es sich um eine wasserempfindliche Reaktion handelt) ohne vorheriges Wassertrocknen und Isolieren des Tetraalkylammoniumsulbactamsalzes ab. In der Tat führt die Zugabe eines geeigneten Trocknungsmittels zu der wassernassen Lösung des Tetraalkylammoniumsulbactamsalzes oder eine azeotrope Wasserentfernung zu äquivalenten oder besseren Reaktionsraten und -ausbeuten, als wenn zuerst das Tetraalkylammoniumsulbactamsalz getrocknet und isoliert wird.
• Somit liefert die vorliegende Erfindung einen signifikanten Beitrag auf dem Gebiet der Herstellung von Sultamicillin durch Bereitstellen eines wirksameren Verfahrens zur Herstellung des Chlormethylesters von Sulbactam. Das Verfahren erfordert keinen getrennten Schritt einer Entfernung von Wasser und Isolierung des Sulbactamsalzes, die Alkylierung läuft schneller ab und liefert äquivalente oder bessere Ausbeuten des Monoesters bei gleichzeitig geringerer Bildung des unerwünschten Bis-Esters.
• Es sei darauf hinzuweisen, daß die Erfindung nicht auf die hier dargestellten und beschriebenen besonderen Ausführungsformen begrenzt ist, sondern daß zahlreiche Änderungen und Modifikationen durchgeführt werden können, ohne vom Geist und Umfang dieses neuen Konzepts entsprechend der Definition in den folgenden Ansprüchen abzuweichen.

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung des Chlormethylesters von Sulbactam, umfassend:

a) Inberührungbringen eines Tetraalkylammoniumsalzes mit einem Sulbactamsalz in einer wäßrigen Lösung zur Bildung einer wäßrigen Lösung von Tetraalkylammoniumsulbactam;

b) Vereinigen der wäßrigen Lösung von Tetraalkylammoniumsulbactam mit Bromchlormethan oder Iodchlormethan zur Bildung einer wäßrigen und einer organischen Schicht;

c) Trennen der Schichten;

d) Entfernen von Wasser aus der organischen Schicht zur Erhöhung der Bildung des Chlormethylesters von Sulbactam und

e) Reagierenlassen des Tetraalkylammoniumsulbactams mit dem Bromchlormethan oder Iodchlormethan in der organischen Schicht zur Bildung des Chlormethylesters von Sulbactam.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Sulbactamsalz aus Natriumsulbactam besteht.

3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Tetraalkylammoniumsalz aus Tetrabutylammoniumhydrogensulfat besteht.

4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Wasser durch die in situ-Zugabe eines Trocknungsmittels entfernt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Trocknungsmittel aus MgSO&sub4; oder Methylformiat besteht.

6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Wasser azeotrop entfernt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die wäßrige Lösung des Tetraalkylammoniumsulbactamsalzes bei einem pH-Wert von 4 bis 8 gebildet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 4, wobei 50 bis 1000 Moläquivalente Bromchlormethan oder Iodchlormethan verwendet werden.

9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Bromchlormethan verwendet wird.