DD202503A5

DD202503A5 - Verfahren zur herstellung von tabletten aus sauren wirkstoffpulvern

Info

Publication number: DD202503A5
Application number: DD82240230A
Authority: DD
Inventors: Esko V Marttila; Gunnar A Sothmann; Marttila Marvola
Original assignee: Orion Yhtymae Oy
Priority date: 1981-06-01
Filing date: 1982-05-27
Publication date: 1983-09-21
Also published as: DK158563B; DK158563C; DK13883D0; IT8221516A0; ES8307096A1; DK13883A; FI83475C; EP0079928A1; ES511731A0; EP0079928B1; FI83475B; PT74830A; PT74830B; NO830210L; FI830327A0; WO1982004191A1; FI830327L; JPS58500949A; DE3270579D1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten aus sauer reagierenden Wirkstoffpulvern fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer verbesserten Tablettenform, die bei oraler Verabreichung nicht im Oesophagus klebt und diesen schaedigt. Erfindungsgemaess wird der Tablettenzusammensetzung, welche als Wirkstoff beispielsweise ein Tetrazyklin-Antibiotikum, wie Doxyzyklinhydrochlorid enthaelt, waehrend der Granulierungs- oder Tablettierungsphase ein Karbonat zugesetzt, welches beim Befeuchten der Tablette im Mund oder der Kehle Kohlendioxid freisetzt, oder die Tabletten werden mit einer ein solches Karbonat enthaltenden Schicht umhuellt. Als Karbonat wird ein Alkalimetallkarbonat oder -bikarbonat, vorzugsweise Natriumkarbonat, verwendet. Insbesondere werden 0,01 bis 3,0 Aequivalente Karbonat pro Aequivalent Wirkstoff verwendet.

Description

Verfahren zur Herstellung von Tabletten aus sauren Wirkstoffpulvern

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten aus sauer reagierenden Wirkstoffpulvern, welche keine Schädigung des ösophagus hervorrufen« Die erfindungsgemäß hergestellten Tabletten werden angewandt als Arzneimittel.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Werden Medikamente oral in Kapsel- oder Tablettenform verabreicht, dann kann es vorkommen, daß die feste Verabreichungsmenge am üsophagus anhaftet und ihn lokal beschädigt» Dieses Problem ist unlängst untersucht worden, und zwar speziell in Verbindung mit den Tetrazyklinen wie etwa Doxyzyklin (siehe Med, 3, Aust. 1975, 1:236-7; OAMA 235, (1976), 2347-8; Läkartidningen 75, (1978), 49:4609-13).

So ist beispielsweise Doxyzyklinhydrochlorid zum oralen Gebrauch vornehmlich in Form von Hartgelatinekapseln auf den Markt gekommen. Beim Befeuchten im Mund und in der Kehle wird die Oberfläche der Hartgelatinekapsel schleimig und klebrig, wobei ein großer Teil der Flüssigkeit nicht auf einmal abgeschluckt wird. Haftet eine Kapsel erst einmal im ösophagus, dann kann sie selbst durch kräftiges Nachspülen nicht abgelöst werden. Auf diese Weise lösen sich die Umhüllung der anhaftenden Kapsel und deren Inhalt in üsophagus auf und können ihn so lokal schädigen. Die

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durch Doxyzyklinhydrochlorid hervorgerufenen Schädigungen ergeben sich vorwiegend aus dessen Azidität.

Die Tabletten neigen nicht so leicht dazu, im üsophagus kleben zu bleiben, wie dies bei den Hartgelatinekapseln der Fall ist. Daher ist Doxyzyklinhydrochlorid auch in verschiedenen Tablettenformulierungen in den Handel gekommen. Die Tablettenform als solche löst das Problem ( indes auch noch nicht vollständig, da verschiedene Wirkstoffe auch durch Anhaften in Tablettenforra Schädigungen hervorgerufen haben. Das Risiko nimmt insbesondere dann zu, wenn zwischen einer sich langsam zersetzenden Tablette und einer sich nicht zersetzenden, langwirkenden Matrix-Tablette entschieden werden muß.

Umhüllte Tabletten kommen gewöhnlich in Frage, wenn die Tabletten haften (siehe Läkartidningen 75, (1978) 49:4513). Der Klebemechanismus ist vermutlich derselbe, wie im Falle der Hartgelatinekapseln, d. h., infolge der Einwirkung der im Mund und in der Kehle befindlichen Flüssigkeiten wird das Polymer des umhüllenden Filmes schleimig und klebrig.

ZJeI ₁ der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer verbesserten Tablettenform, die bei oraler Verabreichung nicht im Dsophagus klebt und diesen schädigt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine einwandfrei gleitende Tablettenform zur Verfugung zu stellen*

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Überraschenderweise hat sich nunmehr gezeigt, daß das Anhaften von aus sauren Wirkstoffen hergestellten Tabletten am ösophagus beträchtlich vermindert werden kann, indem der Tablette ein Karbonat wie etwa ein Alkalimetallkarbonat oder -bikarbonat zugesetzt wird, welches auf Grund des Vorhandenseins von sauer reagierendem Wirkstoff beim Befeuchten Kohlendioxid freisetzt. Geeignete Karbonate sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallkarbonate und -bikarbonate* Bevorzugt werden Alkalimetallkarbonate und -bikarbonate, wobei Natriumbikarbonat die am meisten bevorzugte Substanz darstellt. Die Karbonatmenge kann in Abhängigkeit vom Wirkstoff, der Tablettenformulierung und auch in Abhängigkeit vom gewünschten Neutralisierungseffekt in einem ziemlich weiten Bereich variieren. Geeignete Mengen könnten zwischen etwa 0,01 bis etwa 3,0 Äquivalenten Karbonat pro einem Äquivalent Droge liegen.

Die Herstellung der Tabletten kann beispielsweise durch Granulieren des Wirkstoffes mit üblichen Hilfsstoffen vermittels eines konventionellen Naß- oder Trockengranulierungsverfahrens erfolgen, danach wird den trockenen Granalien der erfindungsgemäße Zusatzstoff beigegeben, worauf diese Zusammenstellung tablettiert wird.

Es ist darüber hinaus möglich, das Karbonat bereits im Granulierungsstadium zuzusetzen; in diesem Falle muß die Granulierung aber selbstverständlich unter vollkommen trockenen Bedingungen ausgeführt werden.

Entsprechend einer weiteren Verkörperung der vorliegenden Erfindung können jene Wirkstoffe, die für ein Freisetzen von Kohlendioxid aus den Karbonaten nicht hinreichend sauer

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reagieren, durch Zusetzen einer kleinen Menge einer organischen Säure in saure Zusammensetzungen überführt werden» Die Säure kann durch Vermischen des Wirkstoffes mit dem Säurepulver oder durch Anfeuchten des Wirkstoffes mit einer Lösung der Säure sowie daran anschließendes Trocknen zugesetzt werden. Ansonsten erfolgt die Herstellung genau wie die Herstellung von Formulierungen, welche sauer reagierende Wirkstoffe enthalten. Die organischen C Säuren können aus pharmazeutisch brauchbaren Säuren ausgewählt werden, so kann es sich beispielsweise um Zitronensäure, Weinsäure und Askorbinsäure handeln. Als geeignete Mengen gelten etwa 0,01 bis etwa 3,0 Äquivalente Säure pro Äquivalent Karbonat.

Entsprechend einer vorliegenden Verkörperung werden die Tabletten mit einer ein Karbonat enthaltenden Schicht umhüllt, welche bei Befeuchten der Tablette Kohlendioxid langsam freisetzt.

Bekanntlich wird Natriumbikarbonat gemeinsam mit irgendeiner organischen Säure in den sogenannten Brausepulverv tabletten verwendet. Die Tabletten zerfallen sehr rasch in Wasser und erzeugen dabei einen Oberschuß an Kohlendioxid, wodurch die feste Wirkstofform in eine Lösung überführt wird, die als sprudelndes Getränk eingenommen werden kann. Die Brausepulvertabletten enthalten eine bedeutend größere Menge an Karbonat und organischer Säure als die erfindungsgemäßen Tabeletten.

Es wird angenommen, daß die verminderte Haftfähigkeit der erfindungsgemäßen Tabletten am üscphsgus auf jene kleinen Kohlendioxidbläschen zurückzuführen ist, die beim Befeuch-

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ten auf der Oberfläche der Tablette gebildet werden. Das Karbonat kann darüber hinaus die Oberfläche der Tablette und deren Umgebung neutralisieren und so die lokale Schadwirkung des sauer reagierenden Wirkstoffes vermindern. Auf der anderen Seite sind die Karbonatraengen jedoch so gering, daß sie nahezu keinen Einfluß auf den pH-Wert des Magens oder auf die Absorption des Wirkstoffes haben.

Durch das erfindungsgetnäße Verfahren kann die sauer reagierende Droge damit auch als langsam zerfallende Tablette oder sogar als nichtzerfallende, langanhaltend wirkende Matrixtablette formuliert werden» ohne daß dabei die Gefahr besteht, daß die Tablette durch Haftenbleiben im ösophagus einen aziditätsbedingten anhaltenden lokalen Schaden verursachen könnte.

Zur Oberprüfung der Wirksamkeit des Verfahrens wurden Doxyzyklinhydrochlorid-Tabletten, die entsprechend den Ausführungsbeispielen 1 und 2 zubereitet worden waren, mit einigen handelsüblichen Präparationen verglichen. Das Anhaften wurde unter Zuhilfenahme einer SpezialVorrichtung zur Messung jener Kraft untersucht, welche erforderlich war, um eine am üsophagus eines Schweines anhaftende Kapsel abzulösen. Um den durch die Azidität der Präparationen verursachten lokalen Schadeinfluß vergleichen zu können, wurde eine Kapsel bzw» Tablette in 10 ml Wasser aufgeweicht und hinsichtlich des pH-Wertes des Breies untersucht.

Die Ergebnisse der Vergleichsuntersuchungen sind in der nachstehenden. Tabelle dargestellt.

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Tabelle

Vergleich zwischen einigen handelsüblichen Doxyzyklinhydrochlorid-Präparationen und erfindungsgemäßen Präparationen

Präparation Zum Ablösen vom pH-Wert des

Ösophagus erfor- mit 10 ml derliche Kraft Wasser ange-(N) + Standard- rührten abweichung Breies

Hartgelatinekapsel (100 mg) 1,21 + 0,25

Umhüllte Tablette I (150 mg)

Umhüllte Tablette II · (100 mg)

Umhüllte Tablette III (100 mg)

Nicht umhüllte Tablette (100 mg)

Tablette v. Ausf.-bspl. I (100 mg)

Tablette v. Ausf.-bspl. II (150 mg)

Das Anhaften am Ösophagus kann vermitteis des erfindungsgemäßen Verfahrens nahezu ausgeschlossen werden, zumal die Reibungskraft zwischen der Präparation und dem ösophagus ohne tatsächliches Anhaften an etwa 0,10 bis etwa 0·,15 Ν heranreicht. Hinzu kommt, daß die pH-Werte der wäßrigen Breie der erfindungsgemäßen Präparationen so hoch sind, daß selbst ein eventuell eintretendes Anhaften vermutlich kein© Schädigungen hervorrufen würde«

Hinsichtlich der Absorption wurden zwischen den erfindungsgemäßen Präparationen und den handelsüblichen Präparat ionen keine Unterschiede festgestellt«

1,21 +	0,25	2,95
0,78 +	0,22	2,55
0,58 +	0,15	2,88
0,30 +	0,08	2,48
0,29 +	0,07	2,55
0,17 +	0,04	5,75
0,16 +	0,03	6,35

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Von den Drogen, die in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, seien als Beispiel Tetrazyklin-Antibiotika wie etwa Doxyzyklinhydrochlorid und Tetrazyklinhydrochlorid genannt. Entsprechend erfindungsgemäße Zubereitungen können aber auch von anderen zur Gruppe der Tetrazykline gehörenden Agenzien angefertigt werden; so beispielsweise von Oxytetrazyklin, Chlortetrazyklin, Dimethylchlortetrazyklin und Metazyklin.

Emepronbroraid kann als Beispiel für jene Drogen erwähnt werden, welche den ösophagus schädigen, die aber nicht ausreichend sauer reagieren, um das Freisetzen von Kohlendioxid aus Karbonaten hervorzurufen.

Darüber hinaus kann die erfindungsgemäße Methode bei entzündungshemmenden Agenzien mit Reizwirkung wie etwa bei Indometazin und Azetylsalizylsäure verwendet werden.

Ausführungsbeispiel

Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Ausführungsbeispiele zusätzlich veranschaulicht.

Ausführungsbeispiel 1

Doxyzyklinhydrochlorid (Doxyzyklin) 100 mg

Laktose (Exzipient) 60 mg

Maisstärke (Exzipient und Desintegrator) 10 mg Polyvinylpyrrolidon (Bindemittel) 10 mg

Hagnesiumstearat (Gleitmittel) 2 mg

Natriumbikarbonat (erfindungsgemäßer Hilfsstoff)20 mg

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Der Wirkstoff und der Exzipient werden mit dem Bindemittel unter Anwendung einer herkömmlichen Naß- oder Trockengranulationsmethode granuliert. Das Gleitmittel und der erfindungsgemäße Hilfsstoff werden den trockenen Granalien beigemischt, das Gemisch wir^ zu Tabletten kompaktiert.

Ausführungsbeispiel 2

Doxyzyklinhydrochlorid (Doxyzyklin) 150 mg

Laktose (Exzipient) 50 mg

Akrylharz (Bindemittel) 15 mg

Magnesiusjstearat (Gleitmittel) 3 mg

Natriumbikarbonat (erfindungsgemäßer Hilfsstoff) 35 mg

Die Tabletten werden entsprechend Ausführungsbeispiel 1 hergestellt.

Ausführuncjsbeispiel 3

Tetrazyklinhydrochlorid (Tetrazyklin) 500 mg

Mikrokristalline Zellulose (Exzipient, Binde- 70 mg mittel)

Polyvinylpyrrolidon (Bindemittel) 15 mg

ζ Silikondioxid (Gleitmittel) 2 mg

Magnesiumstearat (Gleitmittel) 4 mg

Natriumbikarbonat (erfindungsgemäßer Hilfsstoff) 70 mg

Die Tabletten werden entsprechend Ausführungsbeispiel 1 hergestellt.

Ausführungsbeispiel 4

Ernepronbromid 100 mg

Zitronensäure (säuerndes Agens) 6 mg

Laktose (Exzipienf) 100 mg

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Hydriertes Rizinusöl (das Verkappungsphänomen beseitigendes Bindemittel) 20 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Calciumkarbonat 18 mg

Die Tabletten werden entsprechend Ausführungsbeispiel 1 hergestellt.

Claims

22.10.1982 AP A 61 K/240 23 0/8 240230 Β"10" ' 60 740/18/39 Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von Tabletten aus sauer reagierenden Wirkstoffpulvern, welche keine Schädigung des üsophagus hervorrufen, gekennzeichnet dadurch, daß der Tablettenzusammensetzung während der Granulierungs- oder Tablettierungsphase ein Karbonat zugesetzt wird, welches beim Befeuchten der Tablette im Mund oder der Kehle Kohlendioxid freisetzt, oder daß die Tabletten mit einer

ν. ein solches Karbonat enthaltenden Schicht umhüllt werden,

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei den Wirkstoffpulvern um Tetrazyklin-Antibiotika handelt.

3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem Wirkstoffpulver um Doxyzyklinhydrochlorid handelt.

4. Verfahren nach einem der vorgenannten Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß als Karbonat ein Alkalimetallkarbonat oder -bikarbonat verwendet wird»

5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß Natriumbikarbonat als Karbonat eingesetzt wird.

6. Verfahren nach irgendeinem der vorgenannten Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß 0,01 bis 3,0 Äquivalente Karbonat pro ein Äquivalent Wirkstoff verwendet werden.

7. Verfahren nach irgendeinem der vorgenannter. Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß das Karbonat während des Granulierens oder Tablettierens zugesetzt wird.

S, Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß das Karbonat vor dem Tablettieren mit dem trockenen Granulat vermischt wirci.