DD205434A1 - Verfahren zur herstellung von n,n'-unterschiedlich disubstituierten piperazinen - Google Patents

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DD205434A1 DD23915482A DD23915482A DD205434A1 DD 205434 A1 DD205434 A1 DD 205434A1 DD 23915482 A DD23915482 A DD 23915482A DD 23915482 A DD23915482 A DD 23915482A DD 205434 A1 DD205434 A1 DD 205434A1
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Gerhard Kempter
Hartmut Schellong
Alfred Barth
Alfred Jumar
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Gerhard Kempter
Hartmut Schellong
Alfred Barth
Alfred Jumar
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Phenylaminocarbonylmethylen-N'- phenylsulfonyl-piperazinen der allgemeinen Formel I, die als potentielle Zwischenprodukte fuer die Zubereitung biologisch aktiver Praeparate anwendbar sind. Die Synthese der Titelverbindungen ist nach zwei Methoden moeglich und gestattet somit entsprechend der jeweiligen Zielstellung die Synthese des Endproduktes sowie des einen oder des anderen Zwischenproduktes.

Description

Titel der Erfindung:
Verfahren. _zur Herstellung von U»U'-unterschiedlich di substituierten Piperazinen
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N,N1-unterschiedlich disubstituierten Piperazinen, die als potentielle Zwischenprodukte für die Zubereitung biologisch aktiver Präparate anwendbar sind;
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Verfahren zur Herstellung von substituierten U-Phenylaminocarbonylmethylen-U'-phenylsulfonyl-piperazinen der Formel I ' · '»
R2
1 I / \ R-UH-CO-CH-IT U-SO2
R = Arylrest R2 β Wasserstoff, Alkylrest
R3 = Chlor, UO2, CH3, H, UH-CO-CH3
sind bisher nicht beschrieben wordenY
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Ziel der Erfindung:
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Synthese von N,N'-unterschiedlich disubstituierten Piperazinen der Formel I, die einen Phenylsulfonyl- und einen Phenylaminocarbonylmethylen-Rest besitzen, zu finden.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N,N'-unterschiedlich disubstituierten Piperazinen der Formel I, die auf Grund ihrer bioziden Phenylsulfonyl- und Phenylaminocarbonylmethylengruppierung als potentielle Zwischenprodukte für die Zubereitung biologisch aktiver Präparate anwendbar sind·
In Föiroel I stehen tfdir R1 unterschiedlich substituierte und "oenzkondensierte Arylreste wie:
der Phenylrest, ein- oder mehrfach substituierte Halogen-, Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-Phenylreste, einfach phenylsubstituierte Phenylreste, cc- und ß-Naphthylrest sowie der Anthracenrest, weiterhin die Alkylthio- und Arylthio-Phenylreste·
r2 bedeutet Wasserstoff oder einen Alkylresti' r3 steht für Wasserstoff, den p-Ohlorr, p-Methyl-, m-Nitro- und den p-Acetylamino-Rest·
Es wurde gefunden, daß ΪΓ,N'-unterschiedlich disubstituierte Piperazine der allgemeinen Formel I in einem Zweistufenverfahren nach zwei Methoden (Methode A und Methode B) synthetisiert werden können·
Methode A
In der ersten Stufe wurden, von uns Halogenacylanilide der allgemeinen Formel II, in der R^ und R^ für die entsprechenden
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R2
R1-NH-CO-CH-HaI II
Hal - Halogenrest
Reste, wie bei Formel I ausgewiesen, stehen, mit Piperazin in Lösungsmitteln wie Benzen, Toluen und andere substituierte Aromaten, Tetrahydrofuran und Dioxan zu monosubstituierten Phenylaminocarbonylmethylenpip'erazinen der Formel III in ca. 50 %iger Ausbeute umgesetzt'·
R2
R1 -UH-CO-CH-H V,.- "' J ... %TL
In der zweiten Stufe setzten wir die so erhaltenen Zwischenprodukte mit Benzensulfonylhalogeniden in einein Lösungsmittel wie Benzen, Toluen, Chloroform, Dioxan und Tetrahydrofuran in Anwesenheit von ITa2COo während 2-5 Stunden in siedendem Lösungsmittel zu den Titelverbindungen in ca· 9C#iger Ausbeute umi?
Methode B
In der 1. Stufe werden Benzensulfonylhalogenide mit Piperazin nach M. MEUZER, H.-G. KAZMIROWSKI, B. CARSTENS, D. LEHMAOT DDR Patent 130 658 (C 07 D 295/18), K. J, JACOBI, Chem. Ber. 6jS (1933) 113, T. MOORE et al., J. Chem. Soc. 1929 39 zu Verbindungen der Formel IV in 25-95%iger Ausbeute umgesetzt, in.der R^ die bereits zitierten Reste bedeuten.
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In der zweiten Stufe wurden von uns die so erhaltenen N-Phenylsulfonyl-piperazine mit Halogenacylaniliden der allgemeinen Formel II in Lösungsmitteln wie Benzen, Toluen, Dioxan, Chloroform, Tetrahydrofuran und Aceton unter Verwendung von HapCO« in siedendem Lösungsmittel während 3-6 Stunden zu den Titelverbindungen in ca. 80%iger Ausbeute zur Reaktion gebracht«
Bezüglich unseres Verfahrens zur Herstellung der Titelverbindungen ist festzustellen, daß beide Methoden mit guten bis sehr guten Ausbeuten anwendbar sind und die Entscheidung, welche der beiden Methoden angewandt wird, von den weiterhin benötigten unterschiedlichen Zwischenprodukten bei Methode A und Methode B abhängig ist·
Ausführungsbeispiele: Beispiel 1: Methode A
N-p-Methylphenylaminocarbonylmethylen-piperazin
0,02 mol p-Methylphenylaminocarbonylmethylenchlorid und 0,04 mol Piperazin werden in 100 ml Benzen 2-4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der ausgefallene niederschlag wird abfiltriert. Das Piltrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand aus Benzin umkristallisiert. P 61-63 0C ' · Ausbeute: 59 % der Theorie
N-p-Methylphenylaminocarbonylmethylen-N'-p-methylphenylsulfonyl-piperazin
0,02 mol U-p-Methylphenylaminocarbonylmethylen-piperaziη, 0,02 mol p-Methylphenylsulfonylchlorid und 0,02 mol
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werden in 100 ml Benzen 5 Stunden unter Rückfluß und Rühren erhitzt· Der Niederschlag wird abfiltriert· Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das erhaltene Produkt aus Ethanol umkristallisiert· ρ a 176-178 0C Ausbeute: 90 % der Theorie
Methode B
0*02 mol N-p-Methylphenylsulfonyl-piperazin (P = 108 0C, in 85%iger Ausbeute nach CARSTENS dargestellt), 0,02 mol p-Methylphenylaminocarbonylmethylenchlorid und 0,02 mol Na2ÖO"3 werden in 100 ml Benzen unter Rühren 5 Stunden am Rüokfluß erhitzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert· Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert· Man erhält N-p-Methylphenylaminocarbonylmethylen-N'-p-methylphenylsulfonyl-piperazine P & 176-178 0C Ausbeute: 92 % der Theorie
Beispiel 2:
N-p-Methylphenylaminocarbonylmethylen-N'-p-chlorphenylsulfonyl-pip erazin
Methode A
N-p-Methylphenylaminocarbonylmethylen-piperazin wurde wie bei Beispiel 1 Methode A erhalten'·
0,02 mol dieser Verbindung, 0,02 mol p-Ghlorphenylsulfonylohlorid und 0,02 mol Na2CO^ werden in 150 ml Benzen 5 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Der Rückstand wird entfernt. Das Piltrat wird vom Lösungsmittel im Vakuum befreit und das Rohprodukt aus Ethanol umkristallisiert· P & 187-190 0C Ausbeute: 88 % der Theorie
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Methode B
0,02 mol N-p-Chlorphenylsulfonyl-piperazin (F « 97-100 0C, in 85%iger Ausbeute nach CARSTENS dargestellt), 0,02 mol p-Methylphenylaminocarbonylmethylenchlorid und 0,02 mol NagCO-a werden in 150 ml Benzen unter Rühren und Rückfluß 5 Stunden erhitzt. Der Niederschlag wird abfiltriert. Das Piltrat wird vom Lösungsmittel im Vakuum befreit und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. P « 187 - 190 0O .' Ausbeute: 89 % der Theorie
Beispiel 3?
N-p-Methylphenylaminocarbonylmethylen-N'-m-nitrophenylsulfoiyl-piperazin
Methode A
N-p-Methylphenylaminocarbonylmethylen-piperazin wurde entsprechend Beispiel 1 Methode A synthetisiert. 0,02 mol N-p-Methylphenylaminocarbonylmethylen-piperazin, 0,02 mol m-Nitrophenylsulfonylohlorid und 0,02 mol Na2COo werden wie bei Beispiel 1 Methode A umgesetzt und aufgearbeitete F β 215-218 0C Ausbeute: 90 % der Theorie
Methode B
0,02 mol N-m-Nitrophenylsulfonyl-piperazin (F = 124-126 0C1 in 80%iger Ausbeute nach CARSTENS dargestellt), 0,02 mol p-Methylphenylaminocarbonylmethylenchlorid und 0,02 mol •Na2CO«5 werden entsprechend Beispiel 1 Methode B umgesetzt. F = 215-218 0C Ausbeute: 82 % der Theorie
"" 233154 5
Beispiel 4:
N-ß-Naphthylaminocarbonylmethylen-N'-p-methylphenylsulfonyl'-piperazin
Methode A
N~ß-Naphthylaminocarbony!methylen-piperazin
0,02 mol ß-Naphthylaminocarbonylmethyleuchlorid und 0,04 mol Piperazin werden in 150 ml Benzen 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wird entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand aus n-Heptan umkristallisiert· F = 82-85 0C Ausbeute: 45 % der Theorie
N-ß-Naphthylaminocarbonylmethylen-Nf-p-methylphenylsulfonylpiperazin
0,02 mol U-ß-ITaphthylaminocarbonylmethylen-piperazin, 0,02 mol p-Methylphenylsulfonylchlorid und 0,02 mol ^2CO-J werden in 100 ml Benzen unter Rühren und Rückfluß 5 Stunden in der Siedehitze gehalten, der Rückstand wird entfernt. Das Lösungsmittel wird vom Filtrat abdestilliert und das Rohprodukt aus Ethanol umkristallisiert· F β 206-208 0C Ausbeute: 90 % der Theorie
Methode B
0,02 mol N-p-Methylphenylsulfonyl-piperazin, 0,02 mol ß-Naphthylaminocarbonylmethylenchlorid und 0,02 mol Na2COo werden wie bei Beispiel 1 Methode B umgesetzt und aufgearbeitet
P = 206-208 0C (aus Ethanol) Ausbeute: 85 % der Theorie
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Beispiel 5:
N-ß-Naphthylaminocarbonylmethylen-N'-p-chlorphenylsulfonylpiperazin
Methode A
0,02 mol N-ß-Naphthylaminocarbonylmethylen-piperazin (wie bei Beispiel 4 Methode A dargestellt), 0,02 mol p-Chlorphenylsulfonylchlorid und 0,02 mol Na^CO^ wurden entsprechend Beispiel 1 Methode A umgesetzt
F = 205.- 207 0C (aus Ethanol) Ausbeute: 89 % der Theorie
Methode B
0,02 mol N-p-Chlorphenylsulfonyl-piperazin, 0,02 mol ß-Naphthylajninocarbonylmethylenchlorid und 0,02 mol 2 werden entsprechend Beispiel 1 Methode B zur Reaktion gebracht· J? s 205-207 0C (aus Ethanol) Ausbeute: 86 % der Theorie
Beispiel 6:
N-ß-Uaphthylaminocarbony!methylen-N'-m-nitrophenylsulfonylpiperazin
Methode A
0,02 mol TT-ß-lTaphthylaminocarbonylmethylen-piperazin (wie bei Beispiel 4 Methode A dargestellt), 0,02 mol m-Nitrophenylsulfonylchlorid und 0,02 mol ^3003 werden in 150 ml Toluen unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wird
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entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Den Rückstand kristallisiert man aus Ethanol um«
F s 198-202 0C Ausbeute: 90 % der Theorie
Methode B
0,02 mol N-m-Nitrophenylsulfonyl-piperazin, 0,02 mol ß-Naphthylaminocarbonylmethylenchlorid und 0,02 mol NapCO-werden unter Rühren und Rüokfluß 4 Stunden in Toluen erhitzt. Der Niederschlag wird entfernt, das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiertt P = 198-202 0O Ausbeute: 88 % der„Theorie
JF
Beispiel 7:
N-p-Ohlorphenylaminocarbonylmethylen-N·-p-methylphenylsulfonyl-piperazin —
Methode A
N-p-Chlorphenylaminocarbony !methylen-piperazin
0,02 mol p-Ghlorphenylaminocarbonylmethylenohlorid und 0,04 mol Piperazin werden in 100 ml Benzen 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum vom Piltrat entfernt und das Rohprodukt aus Benzin umkristallisiert» Fs 69-72 0O Ausbeute: 48 % der Theorie
N-p-Chlorphenylaminocarbonylmethylen-N1-p-methylphenylsulfonyl-piperazin
0,02 mol N-p-Chlorphenylaminocarbonylmethylen-piperazin, 0,02 mol p-Methylphenylsulfonylchlorid und 0,02 mol
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werden wie bei Beispiel 1 Methode A umgesetzt·
P β.204-206 0C (aus Ethanol) Ausbeute: 90 % der Theorie
Methode B
0,02 mol N-p-Methylphenylsulfonyl-piperazin, 0,02 mol / Methylphenylaminocarbonylmethylenchlorid und 0,02 mol
Na2CO-J werden entsprechend Beispiel 1 Methode B umgesetzte F a 204-206 0C (aus Ethanol) Ausbeute: 86 % der Theorie
Beispiel 8:
N-p-'Chlorphenylaminocarbonylmethylen-N'-p-chlorphenylsulfonyl-piperazin
Methode A '
N-p-Chlorphenylaminocarbonylmethylen-piperazin wurde wie bei Beispiel 7 Methode A dargestellte 0,02 mol N-p-Chlorphenylaminocarbonylmethylen-piperazin, 0,02 mol p-Chlorphenylsulfonylchlorid und 0,02 mol Na2CO, werden entsprechend Beispiel 1 Methode A umgesetzt·
P β 233-235 0C (aus Ethanol) Ausbeute: 91 % der Theorie
Methode B
0,02 mol N-p-Chlorphenylsulfonyl-piperazin, 0,02 mol p-Chlorphenylaminocarbonylmethylenchlorid und 0,02 mol Na2COo werden wie bei Beispiel 1 Methode B zur Reaktion gebracht; ρ β 233-235 0C (aus Ethanol) Ausbeute: 88 % der Theorie
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Beispiel 9:
N-p-Ohlorphenylaininocarbonylmethylen-N' -m-nitrophenylsulfonyl-piperazin
Methode A
IT-p-Chlorphenylaminocarbonylmethylen-piperazin wurde wie bei Beispiel 7 Methode A erhalten·'
0,02 mol N-p-Chlorphenylaminocarbonylmethylen-piperazin, 0,02 mol m-Nitrophenylsulfonylchlorid und 0,02 mol Wa2COo werden entsprechend Beispiel 1 Methode A umgesetzt·
F β 181-184 0C (aus Ethanol) Ausbeute: 88 % der Theorie
Methode B
0,02 mol H-m-Nitrophenylsulfonyl-piperazin, 0,02 mol p-Ghlorphenylaminocarbonylmethylenchlorid und 0,02 mol Na2C^ werden entsprechend Beispiel 1 Methode B umgesetzt und aufgearbeitet· F β 181-184 0O (aus Ethanol) Ausbeute: 86 % der Theorie

Claims (4)

-12- 239 1 54 Erfindungsanspruch:
1) Verfahren zur Herstellung von N,N•-unterschiedlich disubstituierten Piperazinen der allgemeinen Formel I, gekennzeichnet dadurch, daß die Synthese in einem Zweistufenverfahren nach zwei Methoden (Methode A und Methode B) erfolgt. r
Methode A gekennzeichnet dadurch, daß N-Phenylaminocarbonylmethylen-piperazine der Formel III, die in der ersten Stufe aus Piperazin und Phenylaminocarbonylmethylenhalogeniden synthetisiert werden, in einer zweiten Stufe ^it Phenylsulfonylhalogeniden zu N-Phenylaminocarbonylmethylen-N'-phenylsulfonyl-piperazinen reagieren?
Methode B gekennzeichnt dadurch, daß N-Phenylsulfonylpiperazine, die in der ersten Stufe nach ^bekannten Verfahren dargestellt werden, in der 2. Stufe mit Phenylaminocarbonylmethylenhalogeniden zu den Titelverbindungen reagieren*
2) Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in der R der Phenylrest, ein- oder mehrfach substituierte Halogen-, Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-Phenylreste, einfach phenylsubstituierte Phenylreste, cc- und ß-Naphthylrest sowie der Anthracenrest, weiterhin die Alkylthio- und Arylthio-Phenylreste, R2 Wasserstoff oder ein Alkylrest bedeuten und R^ für Wasserstoff, den p-Chlor-, p-Methyl-, p-Acetylamino- und m-Uitro-Rest steht, synthetisiert werden"·
3) Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einem Lösungsmittel wie Benzen, Toluen und andere substituierte Aromaten, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform und Aceton in der Siedehitze e'rfolgti
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4) Verfahren nach Punkt 1-3» gekennzeichnet dadurch, daß in der zweiten Stufe bei beiden Methoden mit einer Hilfsbase wie NapCO, gearbeitet wird.
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