DD205435A1

DD205435A1 - Verfahren zur herstellung von n,n'-unterschiedlich disubstituierten piperazinen

Info

Publication number: DD205435A1
Application number: DD23915582A
Authority: DD
Inventors: Gerhard Kempter; Hartmut Schellong; Alfred Barth; Alfred Jumar
Original assignee: Gerhard Kempter; Hartmut Schellong; Alfred Barth; Alfred Jumar
Priority date: 1982-04-21
Filing date: 1982-04-21
Publication date: 1983-12-28

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N-Phenylaminocarbonylmethylen -N'-phenylsulfonyl-piperazien der allgemeinen Formel I in einer Einstufensynthese, die als potentielle Zwischenprodukte fuer die Zubereitung biologisch aktiver Praeparate anwendbar sind. Das Verfahren erlaubt eine einfache Synthese der ausgewiesenen Verbindungen, wobei gleichzeitig die pharmakologisch interessanten N,N'-Bis-phenylsulfonyl-piperazine werden koennen.

Description

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Titel der Erfindung;

Verfahren zur Herstellung von N₁N'-unterschiedlich disubstituierten Piperazinen

Anwendungsgebiet der Erfindung t

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N,N'-unterschiedlich disubstituierten Piperazinen, die als potentielle Zwischenprodukte für die Zubereitung biologisch aktiver Präparate anwendbar sind₀

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Zur Darstellung von N-Phenylaminocarbonylmethylen-N'-phenylsulfonyl-piperazinen der allgemeinen Formel I ist bisher ein Zweistufenverfahren bekannt geworden, das nach zwei Methoden mit guten Gesamtausbeuten abläuft und natürlich gleichzeitig die Darstellung der ebenfalls biologisch wirksamen Zwischenprodukte gestattet (H. SGHELLONG, Dissertation A₁ PH Potsdam 1982),

E²

R¹ - NH - CO - CH - N

R = .Arylrest

R = Wasserstoff, Alkylrest

R³ = Chlor, NO₂, CH₃, H₁ NH-CO-CHo

21. APR 1982*004386

23 9 1 ^Γ.^ς 3

Bei der Methode A dieses bekannten Verfahrens werden in der "1. Stufe N-Phenylaminocarbonylmethylen-piperazine aus Piperazln und Phenylaminocarbonylmethylenhalogeniden synthetisiert, die in einer zweiten Stufe mit Phenylsulfony!halogeniden zur Reaktion gebracht v/erden.

Die Methode B des bekannten Verfahrens geht, von N-Phenylsulfonyl—piperazinen aus, die in einer zweiten Stufe mit Phenylaminocarbonylmethylenhalogeniden reagieren.

Ziel der Erfindung;

Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Synthese von N-Phenylaminocarbonylmethylen-N'-phenylsulfonyl-piperazinen der allgemeinen Formel I als Einstufenreaktion.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Gegenstand der Erfindung ist eine Einstufenreaktion zur Herstellung von N-Phenylaminocarbonylmethylen-N'-phenylsulfonyl-piperazinen (Formel I), die als potentielle Zwischenprodukte ftlr die Zubereitung biologisch aktiver Präparate anwendbar sind.

In Formel I stehen für R unterschiedlich substituierte und benzkondensierte Arylreste wie:

der Phenylrest, ein- oder mehrfach substituierte Halogen-, Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-Phenylreste, einfach phenylsubstituierte Phenylreste, cc - und J3-Naphthylrest sowie der Anthracenrest, weiterhin die Alkylthio- und Arylthio-Phenylreste.

R bedeutet Wasserstoff oder einen Alkylrest.

R-^ steht für Wasserstoff, den p-Chlor-, p-Methyl-, p-Aoetylamino- und den m-Nltro-Rest.

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Es wurde gefunden, daß Piperazin mit Phenylaminocarbonylmethylenhalogeniden (Formel II) und Phenylsulfony!halogeniden (Formel III),

R^-NH-CO-CH-X II

X β Chlor, Brom

SO₂Cl III

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in deren allgemeinen Formeln R ,\ R und R die bereits zitierten Reste darstellen, in Lösungsmitteln wie Benzen, Toluen und andere substituierte Aromaten, Dioxan, Tetrahydrofuran und Chloroform unter Verwendung von NapCO., zu den Titelverbindungen in einer Einstufenreaktion umgesetzt werden können, wenn Piperazin und Na₂CO-, in einem oben genannten Lösungsmittel auf 50-90° C erwärmt und unter starkem Rühren mit den beiden Reaktanten, die sich im selben auf. 50-90° C erhitzten Lösungsmittel befinden, versetzt werden. Anschließend wird 1-2 Stunden bei Siedetemperatur des Lösungsmittels gerührt und die Titelverbindungen isoliert.

Das Verfahren gestattet eine einfaοhe direkte Synthese der N,MM-unterschiedlich disubstituierten Piperazine ohne die zeitaufwendige Isolierung der N-Phenylaminocarbonylmethylenpiperazine bzw· der N-PhenylsuIfony!-piperazine. Gleichzeitig können die pharmakologisoh interessanten Ν,Ν'-Bisphenylsulfony!-piperazine erhalten werden.

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Ausführungsbeispiele; Beispiel 1:

N-p-Methylphenylaminocarbonylmethylen-N'-p-chlorphenylsulfonyl-piperazin

0,02 raol Piperazin und 0,04 mol Na₂CO, werden in 100 ml Benzen auf 60-70° C unter Rühren erwärmt. Diese Mischung wird mit einer Lösung aus 0,02 mol p-Methylphenylaminocarbonylmethylenchlorid und 0,02 mol p-Chlorpher^Lsulfonylchlorid in 100 ml Benzen, die auf 6ö-%Q° ^^^vip-.zi wird, versetzt. Anschließend rührt man 1 Stunde unter Rückfluß bei Siedetemperatur des Lösungsmittels. Der Rückstand wird abfiltriert. Aus diesem isoliert man durch Auskochen und Umkristallisieren mit Ethanol N,N^f-Bis-p-chlorphenylaulfonylpiperazin (F = 329° C, 30 % Ausbeute). Das Filtrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert

Έ = 187-190° C Ausbeute: 50 ί> der Theorie

Beispiel 2:

N-p-Methylphenylaminocarbonylmethylen-N'-p-methylphenylsulfonyl-piperazin

0,02 mol Piperazin und 0,04 m.ol Na_?CO, werden in 100 ml B.enzen auf 60-70 C erwärmt· Diese Mischung wird unter Rühren mit einer Lösung aus 0,02 mol p-Methylphenylaminocarbonylmethylenchlorid und 0,02 mol p-Methylphenylsulfonylchlorid in 100 ml Benzen, die auf 60-70° C erhitzt wurde, versetzt. Anschließend rührt man 1-2 Stunden unter Rückfluß bei Siedetemperatur des Lösungsmittels. Der Rückstand v/ird abfiltriert. Aus diesem isoliert man durch Auskochen und

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Umkristallisieren mit Chloroform NjN'-Bis-p-methylphenylsulfonyl-piperazin (F = 297-299° C, 31 # Ausbeute). Das Filtrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. F s 176 - 178° C Ausbeute: 53 % der Theorie

Beispiel 3:

N-p-Methylphenylaminooarbonylmethylen-N'-m-nitrophenyl- ^ulfonyl-piperazin ,

Analog Beispiel 1 aus 0,02 mol Piperazin, 0,04 mol Na₂CO₃, 0,02 mol p-Methylphenylaminocarbonylmethylenchlorid und 0,02 mol m-NitrophenylBulfonylohlorid in Benzen. Aus dem Reaktionär lickstand wurde N,N'-Bis-m-nitrophenylsulfonyl-piperazin (F = 262-265° C, 32 <%> Ausbeute) isoliert. Aus dem Filtrat wurde das Reaktionsprodukt gewonnen. F β 215 - 217° C (aus Ethanol) Ausbeute: 50 % der Theorie

In analoger Weise werden durch Umsetzung der Phenylaminocarbonylmethylenchloride und der Phenylsulfonylchloride mit Piperazin in Anwesenheit von Na₂CO-, die folgenden Verbindungen Beispiel 4-12 aus dem Filtrat isoliert, während aus dem Reaktionsgemischr tickst and die entsprechenden Ν,Ν'-Bis-phenylsulfonyl-piperazine, wie das N,N'-Bis-pmethylphenylsulfonyl-piperazin (F » 297-299° C, aus Chloroform), das Ν,Ν'-Bis-p-chlorphenylsulfonyl-piperazin (F = 329° C, aus Ethanol) und das Ν,Ν'-Bis-m-nitrophenylsulfonyl-piperazin (F = 262-265° C, aus Formamid) in 30-35 #iger Ausbeute isoliert werden·

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Beispiel 4:

N-ß-Naphthylamlnooarbonylmethylen-N'-p-chlorphenylsuIfonylpipera zin F β 205 - 207° C (aus Ethanol) Ausbeute: 52 % der Theorie

Beispiel 5:

N-ß-Naphthylaminocarbonylmethylen-N'-p-methylphenylsulfonylpiperazin

F = 206 - 208° C (aus Ethanol) Ausbeute: 53 % der Theorie

Beispiel 6:

N-ß-Naphthylaminooarbonylraethylen-N'-m-nitrophenylGulfonylpiperazin

F = 199·- 203° C (aus Ethanol) Ausbeute: 55 % der Theorie

Beispiel 7:

N-p-Chlorphenylaminooarbonylmethylen-N'-p-ohlorphenylsulfony'l-piperazin

F = 233 - 235° C (aus Ethanol) ' Ausbeute: 55 # der Theorie

Beispiel 8:

N-p-Chlorphenylaminocarbonylmethylen-N'-p-methylphenylsulfonyl-piperazin

F = 204 - 206° C (au« Ethanol) Ausbeute: 52 % der Theorie

Beispiel 9: <

N-p-Chlorphenylaminocarbonylmethylen-N'-m-nitrophenylsulfonyl-piperazin

F = 181 - 184° C (aus Ethanol) Ausbeute: 51.96 der Theorie

·— 7 —

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Beispiel 10:

N-p-Bromphenylaminocarbonylmethylen-N'-p-chlorphenylsuIfony1-piperazin

F = 228 - 231° C (aus Ethanol) Ausbeute: 50 % der Theorie

Beispiel 11 :

N-p-Bromphenylaminocarbonylmethylen-N'-p-methylphenylsuIfony1-piperazin

F = 212 - 214° C (aus Ethanol) Ausbeute: 55 % der Theorie

Beispiel 12:

N-p-Bromphenylaminocarbonylmethylen-N'-m-nitrophenylsulfony1-piperazin

F = 188 - 192° C (aus Ethanol) Ausbeute: 54 % der Theorie

Beispiel 13:

N-p-Methylphenylaminocarbonyl- od.-raethylmethylen-N '-p-chlorphenylsuIfony1-piperazin

0,02 mol Piperazin und 0,04 mol Na₂GO-, werden in 100 ml auf 60 - 70° C erwärmt. Die Mischung wird unter Rühren mit einer Lösung aus 0,02 mol p-Methylphenylaminocarbonyl-oc-methylmethylenbromid, 0,02 mol p-Chlorphenylsulfonylohlorid und 100 ml Benzen, die auf 60 - 70° C erhitzt wurde, versetzt. Anschließend wurde 1 Stunde bei Siedehitze des Lösungsmittels unter Rückfluß erhitzt. Aus dem Rückstand der Reaktion wurde N,N'-Bis-p-chlorphenylsulfony1-piperazin (32 % Ausbeute) isoliert. Das Filtrat wurde vom Lösungsmittel im Vakuum befreit und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Fs 1>i - 134° C Ausbeute: 50 % der Theorie

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In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen Beispiel 14 - 21 aus Piperazin, Na_?CO,, Phenylaminocarbonyl-ot-methyl methylenbromiden und Phenylsulfonylchloriden in Benzen oder Toluen bei. 60 - 90° C zur Reaktion gebraoht. Aus den Reakt ionsgemis ohr tickst änden. wurden die Ν,Ν'-Bis-phenylsulfony!-piperazine in 30 - 35%iger Ausbeute isoliert. Aus dem Filtrat konnten die Titelverbindungen leicht gewonnen werden.

Beispiel 14:

N-p-Methylphenylaminocarbonyl-^-methylmethylen-N'-in-nitrophenylsulfonyl-piperazin

F= 166 - 17O°C(aus Ethanol) Ausbeute: 55 % der Theorie

Beispiel 15:

N-ß-Naphthylaminocarbonyl-ec-methylmethylen-N'-m-nitrophenylsulfonyl-piperazin

F = 204 - 208° C (aus Ethanol) Ausbeute: 52 % der Theorie

Beispiel 16:

N-p-Chlorphenylaminocarbonyl-oc-methylraethylen-N'-p-methylphenylsulfony1-piperazin

F = 145 - 147° C (aus Ethanol) Ausbeute: 55 fo der Theorie

Beispiel 17:

N-p-Chlorphenylaminocarbonyl-oc-methylmethylen-N'-m-nitrophenylsulfonyl-piperazin

F = 179 - 181° C (aus Ethanol) Ausbeute: 52 % der Theorie

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Beispiel 18: ' " .

N-p-Chlorphenylaminocarbonyl-^-methylmethylen-N'-p-chlorphenylsulfonyl-piperazin

F = 168 - 170° C (aus Ethanol) Ausbeute: 55 % der Theorie

Beispiel 19:

N-p-Bromphenylaminooarbonyl-öC-metliylmethylen-N'-p-methylphenylsulfonyl-piperazin

F= 146 - 148° C (aus Ethanol) Ausbeute: 53 % der Theorie

Beispiel 20:

N-p-Bromphenylamlnooarbonyl-öC-methylraethylen-N'-m-nitrophenylsuIfonyl-piperazin

F = 184 - 188° C (aus Ethanol) Ausbeute: 55 t> der Theorie

Beispiel 21 :

N-p-Broπlphenylaminocarbonyl-«--methylmethylen-N^l-p-chlorphenylsulfonyl-piperazin

F= 169 -171° C (aus Ethanol) Ausbeute: 52 % der Theorie

Claims

239155 3 Erfindungsanspruoh:

1) Verfahren zur Herstellung von Ν,Ν'-unterschiedlich disubstituierten Piperazinen der allgemeinen Formel I, gekennzeichnet dadurch, daß die Synthese in einem Einstufenverfahren aus Piperazin, Phenylaminocarbonylmethylenhalogeniden und Phenylsulfonylhalogeniden bei Temperaturen von 50 - 90° C in organischen Losungsmitteln unter Verwendung von Na₂CO, realisiert wird.

2) Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß alle Reaktionspartner auf die Reaktionstemperatur von 50 - 90° C (in Lösungsmitteln) erwärmt werden und gleichzeitig zur Reaktion kommen.

3) Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß Lösungsmittel wie Benzen, Toluen und andere substituierte Aromaten, Dioxan, Tetrahydrofuran und Chloroform Verwendung finden·

4) Verfahren nach Punkt 1-3, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I in der R der Phenylrest, ein- oder mehrfach substituierte Halogen-, Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-Phenylreste, oL - und ß-Naphthylrest sowie der Anthracenrest, weiterhin die Alleylthio- und

ρ Arylthio-Phenylreste bedeutet. R- für Wasserstoff und einen Alkylrest und R für Wasserstoff, den p-Chlor-, p-Methyl-, p-Acetylamino- und den m-Nitro-Rest steht.