DD205685A5 - Verfahren zur herstellung von derivaten des s-adenosilmethionins - Google Patents
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Abstract
ES WURDEN NEUE DERIVATE VON S-ADENOSILMETHIONINS (SAME) DER FORMEL & HERGESTELLT, WORIN R, R1, R2, M, N UND A DIE IM TEXT ANGEGEBENE BEDEUTUNG HABEN. DIE HERSTELLUNGSVERFAHREN DER NEUEN PRODUKTE, AUSGEHEND VON SALZEN VON SAME, SIND ANGEGEBEN. DIE NEUEN PRODUKTE SIND STABIL UND IM HOECHSTEN MASS BIOVERFUEGBAR, INSBESONDERE WENN SIE AUF ORALEM WEGE VERABREICHT WERDEN. FORMEL &
Description
— - ή —
2/ O G C O 7 Berlin, den 18. 3. 1383
H ö Ό Ο ό / AP G 07 D / 243 953/7
61 474/11
Verfahren zur Herstellung von Derivaten des S-Adenosilmethionins
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des S-Adenosilmethionins mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit heilender Wirkung bei Veränderungen des Lipidmetabolismus.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es ist bekannt, daß das SAMe eine in allen Lebewesen vorkommende Substanz ist, die an zahlreichen biologischen Prozessen von grundlegender Bedeutung teilnimmt, da es im Organismus den Hauptspender von Methylgruppen darstellt.
Es ist auch bekannt, daß bis 1975 jede, praktische Verwendung von SAMe durch die extreme Instabilität dieses Produktes behindert war.
Erst seit 1975 gibt es eine Reihe von Patenten (US-PS 3 893 999, 3 954 726 und 4 057 686) betreffend spezielle Salze von SAMe, welche völlig unerwartet derartige Stabilitätsmerkmale zeigten, daß die Herstellung von pharmazeutischen !Formulierungen möglich war, welche auf zahlreichen Gebieten der Humantherapie Verwendung finden.
27JPR19a3*08-5ö38
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Obwohl diese Salze zwar einen der negativen Aspekte des SAMe gelöst haben, ließen sie dennoch andere mit diesem Produkt verbundene Probleme offen, und zwar seine geringe Fähigkeit zur Durchdringung von Zellbarrieren mit der daraus folgenden Schwierigkeit der Aufnahme von selten des Organismus, vor allem auf oralem Weg.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, welche die Aktivitäten des S-Adenosilmethionins besitzen, jedoch eine höhere Stabilität und Bioverfügbarkeit aufweisen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Es wurde nun eine neue Klasse von Verbindungen gefunden, nämlich die Verbindungen der Formel (I), und dies ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung, welche völlig unerwartet gezeigt haben, daß sie alle die bereits für die Salze des SAMe bestimmten Aktivitäten besitzen und außerdem auch bei höheren Temperaturen eine gleiche oder noch höhere Stabilität und eine höhere Bioverfügbarkeit aufweisen.
Vor allem diese zuletzt genannte Eigenschaft ermöglicht die Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen für orale Verwendung, die in der Humantherapie höchst nützlich sind,
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Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Derivaten des S-Adenosilmethionins (SAMe) der Formel
CH, t j
GH2-S-GH2-CH2-CH11
GOOR
.mA .nHA
worin R Wasserstoff oder ein linearer oder verzweigter aliphatischer Rest mit 1 "bis 6 C-Atomen ist;· R- Wasserstoff oder aromatisches oder aliphatisches, lineares oder verzweigtes Acyl mit 2 bis 12 C-Atomen bedeutet; R2 Wasserstoff oder aromatisches oder aliphatisches, lineares oder verzweigtes Acyl mit 2 bis 12 C-Atomen darstellt; m = Hull oder 1; η - eine Zahl von Null bis 5, und A das Äquivalent einer anorganischen oder organischen Säure mit einem pK-Wert von weniger als 2,5 ist, wobei R^ gleich oder ungleich R2 ist, und mindestens einer der Reste R, R- und R2 von Wasserstoff verschieden ist·
Unter den Verbindungen der Formel (I) sind die Ester der Formel
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GH,
- S- - CH- -
COOR
A~.nKA
(ID,
worin R ein linearer oder verzweigter aliphatischen Rest mit 1 bis 6 C-Atomen ist, A~ ein Äquivalent eines Anions einer anorganischen oder organischen starken Säure mit einem pK-Wert von weniger als 2,5 darstellt, m = 1 und η = eine Zahl von 0 bis 4, vorzugsweise 3; und die Acylderivate der Pormel:
CH?-S- CH? +
(III),
COO"
UHR-
.nHA
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worin R-j gleich oder ungleich Rp ist und lineares oder verzweigtes aromatisches oder aliphatisches Acyl mit 2 bis 12 C-Atomen bedeutet; A das Äquivalent einer anorganischen oder organischen Säure mit einem pK-?/ert von weniger als 2,5 darstellt; m Null ist und η zwischen 1 und 5 variieren kann, vorzugsweise aber 4 beträgt, besonders interessant.
Es wurde auch gefunden, daß die Stabilität der neuen Verbindungen (I) deutlich von der Zahl der an jedes Molekül gebundenen Säureäquivalente beeinflußt wird. Insbesondere erreicht man für die Verbindungen der Formel (II) ein Höchstmaß an Stabilität, wenn η = 3, wohingegen für die Verbindungen der Formel (III) das Höchstmaß an Stabilität erzielt wird, wenn η = 4 ist·
Die Stabilitätsdaten einiger der neuen Verbindungen sind in den nachstehenden Tabellen angeführt. In Tabelle I sind die Stabilitätsdaten von Estern der Pormel (II) in wäßriger Lösung bei 100 0C bei verschiedenen pH-Werten, η ist immer 3, im Vergleich zu SAMe angeführt.
Tabelle I
τ, pH-Wert Tempera- % ' Zersetzung nach
der Lösung tür
H 2 100 u
H 3 100
H 4 100 0G
CH3 2 100 0G
CH3 3 100 0G
GH3 4 100 0G
C2H5 2 100 0C
G2H5 3 100 0G
υ2Η5 4 100 "G C4H9 2 100 0C
| 15 min 30 | min 50 | min | 240 min |
| 80 | 100 | 100 | . 100 |
| 90 | 100 | 100 | 100 |
| 100 | 100 | 100 | 100 |
| 5 | 10 | 21 | 75 |
| 6 | 13 | 25 | 100 |
| 8 | 18 | 40 | 100 |
| 2 | 4 | 8 | ' 35 |
| 3 | 6 | 13 | 55 |
| 5 | 9 | 19 | 80 |
| 2 | 4 | 8 | 30 |
| 2 | A | 3 | 95 | 3 | 7 | 100 | - | 0G | 6 - | 3 | 61 | 474/11 | 52 |
| 3 | 100 | °σ | 4 | β | 12 | 75 | |||||||
| 0A | 4 | 9 | 17 | ||||||||||
In Lösung .zeigten die Acylderivate der Formel (III) eine geringe Stabilität, so daß unter diesen Bedingungen sicherlich, die Ester besser einzuschätzen sind.
In Tabelle II sind die Stabilitätsdaten im trockenen Zustand, bei 45 0C, einiger Acylderivati (III) im Vergleich zu SAMe angeführt:
stand, bei 45 0C, einiger Acylderivate von SAMe der Formel
| bO Tagen | 120 Tagen | Abbau | bei 45 0C | nach | |
| Verbindung | 80 % | 100 % | 180 Tagen | 240 Tagen | 3Ö0 Tagen |
| SAMe.H2SO4 | 0 | 1,4 % | • 100 | % 100 % | 100 % |
| Monoacetyl,SAMe. 2H2SO4 (R2 = H) | 1 % | 1,9 % | 3 | % 4,6 % | 5,5 % |
| Triacetyl.SAMe. 2H2SO4 | 4,1 | % 5,9 % | 0 af O /O | ||
Im trockenen Zustand bei 45 0G sind die Ester der Formel (II) zu 100 % unbegrenzt stabil.
Wie schon eingangs erwähnt, ist ein weiterer, äußerst vorteilhafter Aspekt der neuen Verbindungen der Formel (I) ihre Fähigkeit, Zellbarrieren zu durchdringen.
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Die in der folgenden Tabelle III angeführten Werte sind für diese Eigenschaft der neuen Verbindungen kennzeichnend·
Im Versuch 1a, der "in situ" genannt werden kann (Darmsäcke), wurden 2 mg jedes Testproduktes in 1 ml physiologischer Lösung in von Ratten gewonnene Dannsäcke gegeben, welche mit Äther anästhesiert worden waren; nach 2 h wurden die Ratten getötet und der im Sack verbliebene Inhalt (Wand +.Inhalt) gewogen.
Im Versuch 2a wurden Stücke von umgedrehtem Darm verwendet, welche bei 37 0G gemäß Krebs-Ringer gegen eine Konzentration der Verbindung von 1O"*Td inkubiert wurden. Die Verbindungen wurden alle mit H2SO4 in Salze übergeführt, in denen m = Hull oder 1 und η = 3·
| H | Testverbindung | H | Tab | eile | III | im umgedrehten . Darm nHol/h/mg Gewebe | |
| GH- | R1 | H | 0,009 | ||||
| C2H5 | H | 0,078 | |||||
| R | G3H7 | H | R2- - | in den % | 0,061 | ||
| C4H | H | H | 5 | Aufnahme in Verbindung | 0,045 | ||
| C5H11 | H | H | 55 | Säcken Dosis | 0,037 | ||
| G6H13 | H | Ή | 59 | 0,025 | |||
| H- | GOCH3 | H | 61 | 0,023 | |||
| H | GOG4H9 | H | 65 | 0,046 | |||
| H | GOC6H5- | H | 68 | » | 0,028 | ||
| H | p-Toluol- sulfonat | H | 67 | 0,017 | |||
| H | 10 | 0,021 | |||||
| H | 18 | ||||||
| H | 12 | ||||||
| H | 13. | ||||||
^ " 61 474/11
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| H | Succinyl | H | 25 | 0,016 |
| H | Glutaryl | H · | 23 | 0,018 |
| H | Octyl | H | 62 | 0,023 |
| H | Dodecyl | H | 65 | 0,019 |
| H | COCH3 | GOGH3 | 65 | 0,047 |
| H | COG.Hq | COC4H9 | 87 | 0,031 |
| H | Succinyl | COGH3 | 91 | 0,035 |
Die neuen Verbindungen der JPormel (I) wurden gemäß den nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt:
Die neuen Ester von SAMe können ausgehend von jedem beliebigen Salz von SAMe, das gemäß bekannten Verfahren erhalten wurde, hergestellt werden. Vorzugsweise verwendet man das Sulfat·
Man stellt eine Lösung mit einer Konzentration von 1 bis 3 % (vorzugsweise 2 %) von konz. Schwefelsäure in wasserfreiem Alkohol, mit dem das SAMe verestert werden soll, her·
Zu dieser Lösung fügt man unter Rühren so viel SAMe-Sulfat zu, daß eine Endkonzentration im SAMe-Ion von 10 bis 100 g/l, vorzugsweise 50, erzielt wird. Mit den Alkoholen mit niedrigem Molgewicht erhält man eine klare Lösung, mit Alkoholen mit hohem Molgewicht eine Suspension.
Man erhitzt 10 bis 20 h je nach dem verwendeten Alkohol am Rückfluß. Am Ende der Reaktion erhält man in jedem Pail eine klare Lösung.
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Die Endreaktionsmischung enthält neben dem Ester von SAMe auch einen geringen SAHe-Rückstand (bis maximal 5 %) und thermische Abbauprodukte von SAMe in unterschiedlicher Menge, je nach dem verwendeten Alkohol. Dies reicht von 80 % Überführung in den Ester und 20 % Abbauprodukte im PalIe des Methylesters bis zu 50 % Überführung und 50 % Abbauprodukte im Falle von Cc-Cg-Alkoholen.
Man kühlt die Reaktionsmischung ab und setzt das gleiche Volumen H2O zu (oder man extrahiert mit H2O, wenn der Alkohol mit Wasser nicht mischbar ist).
Der Schwefelsäureüberschuß wird entfernt, indem der pH-Wert durch Zusatz eines basischen Harzes in OH-Porm (AmberIite IRA 401 oder Amberlite IRA 93) auf 3 gebracht wird. Das Harz wird filtriert und zur Regeneration zurückgeführt.
Im Falle ,von mit Wasser mischbaren Alkoholen wird der Alkohol unter Vakuum abgedampft.
?/enn das in der" so erhaltenen Lösung verbliebene SAMe mehr als 1 % ausmacht, wird die Lösung 20 min lang zum Kochen gebracht, um den SAMe-Rückstand zu zerstören. Der pH-Wert 7/ird unter Rühren auf 6,5 gebracht und die Lösung über eine schwach saure Harzsäule in H^-Form (Amberlite IRC 50 oder CG 50) geleitet, die vorher mit H2O gewaschen wurde, wobei die folgenden Parameter der Säule eingehalten werden:
- Verhältnis Durchmesser/Höhe des Harzbettes = 1 : 10
- Ladung = 20 g SAMe-Ester/1 Harz
- Strömung = 1 Säulenvolumen/h.
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Die Säule wird dann mit 1 Säuienvolumen H^O und 0,1n Essigsäure gewaschen, bis der pH-Wert des Eluats 3 beträgt. Dann wird mit einem weiteren Volumen Wasser gewaschen. Der SAMe-Ester wird mit 0,1n H2SO. (oder mit einer anderen starken Säure, wenn man ein anderes Salz erhalten will), eluiert·
Die so erhaltene Lösung wird unter Vakuum bis auf 50 g/l konzentriert.
Dann wird -mit Aktivkohle filtriert (1/10 in bezug auf den Säuregehalt des SAMe-Esters), durch Zusetzen von konz. HpSOi (oder einer anderen starken Säure) auf den gewünschten Wert gebracht (3 bis 5 Äquivalente, vorzugsweise 4), und dann wird gefriergetrocknet.
Auch in diesem Pail ist das Ausgangsmaterial ein beliebiges lösliches Salz von SAMe, vorzugsweise das Sulfat. Ss wird eine Lösung des SAMe-Salzes in HpO mit einer Konzentration des SAMe von 50 bis 200 g/l, vorzugsweise 100, hergestellt. Dann wird die Lösung auf 1 C abgekühlt und diese Temperatur durch Kühlen konstant gehalten; dabei wird der pH-Wert mittels 2n HaOH auf 7 gebracht.
Je nach dem Derivat, das man erhalten möchte, geht man wie folgt vor:
-Monoacylderivate von aliphatischen Cg-Cg-Säuren und von aromatischen Säuren.
Man gibt das Acylierungsmittel (Anhydrid oder Chlorid der gewünschten Säure) im Molverhältnis zu SAMe von 1 : 1,2 in
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kleinen Teilen zu, wobei die Temperatur bei 1 0C und der pH-Wert durch Zugabe von 2n HaOH konstant bei 7 gehalten wird.
Am Ende der Reaktion (d. h.,. wenn der pH-Wert stabil ist), läßt man die Temperatur auf 20 C ansteigen« Dann wird die Lösung bis zu einer Konzentration von 20 g/l verdünnt und ein eventueller Niederschlag filtriert. Die Überführung von SAMe in das Monoacylderivat beträgt mehr als 90 %. Die so erhaltene Lösung wird auf Ionenaustauscherharz chroraatographiert.
- Monoacylderivate von aliphatischen G^-C^-Sä
Man löst das Chlorid der gewünschten Säure in einem Molverhältnis in bezug auf SAMe von 1 : 3 in einem wasserfreien Lösungsmittel (Aceton, DMI1A, DMSO und dgl.), wobei man eine 10 %ige Lösung erhält, und fügt es in kleinen Dosen bei einer Temperatur von 1 0C und durch Zusatz von 2n UaOH einem pH-Wert von 7 hinzu.
Am Ende der Reaktion läßt man die Temperatur auf 20 0G steigen.
Die Lösung wird bis zu einer Konzentration von 20 g/l verdünnt, dann wird das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Niederschlag abfiltriert. Die Überführung in das Monoacylderivat beträgt in diesem Fall etwa 80 %,
Die so erhaltene Lösung wird auf Ionenaustauscherharz ehromatographiert·
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- Triacylderivate von aliphatischen Cp-Gg-Säuren und Gemische hiervon.
Man fügt das Acylierungsmittel in Molverhältnissen von 1 : 5 "bis 1 : 10, bezogen auf das SAMe, zu und hält immer eine Temperatur von 1 0C und einen pH-Wert von 7 durch Zugabe von 2 η ETaOH aufrecht· Am Ende < steigen.
Am Ende der Reaktion läßt man die Temperatur auf 20 0C
Die Überführung des SAMe in die Triacy!derivate beträgt etwa 80 %·
Die Lösung wird bis auf eine Konzentration von 20 g/l verdünnt, und der eventuelle Niederschlag wird abfiltriert. Die so erhaltene Lösung wird auf einem Ionenaustauscherharz chromatographiert.
In allen oben beschriebenen Fällen verwendet ..man eine schwach saure Harzsäule (Amberlite IRG 50 und GG 50) in H -Form, die vorher mit HpO gewaschen wurde, wobei folgende Parameter beachtet werden:
- Verhältnis Durchmesser/Höhe des Harzbettes 1 : 10
- Ladung = 20 g Derivat von. SAMe/1 Harz
- Strömung = 1 Volumen Säule/h.
Die Säule wird dann mit 1 Volumen H^O und 0,1n Essigsäure gewaschen, bis der pH-Wert des Sluats 3 beträgt. Dann wäscht man mit 20 mn H2SO,, bis zum vollständigen Sluieren des SAMe-Restes und anderer Hebenprodukte und eluiert das ge-
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wünschte Produkt mit 0,1 η HgSO- (oder mit einer anderen starken Säure, wenn man ein anderes Salz wünscht). Die so erhaltene Lösung wird unter Vakuum bis auf 50 g/l konzentriert·
Dann filtriert man mit Aktivkohle (1/10 bezogen auf das SAMe-Derivat) und stellt den Säuregehalt auf den gewünschten stöchiometrischen Wert ein, worauf gefriergetrocknet wird·
Die Derivate von SAMe, worin R, R- und Rp eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, werden hergestellt, indem man zuerst die unter A) beschriebene Veresterung durchführt und dann die so erhaltenen Ester in wäßriger Lösung, wie in B) beschrieben, acyliert.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1: Ein Anteil SAMe-SuIfat .entsprechend 1 kg SAMe-Ionen wird in 20 1 Methanol gelöst, das 2 Vol-$ konz. Schwefelsäure enthält. Man erhitzt 16 h am Rückfluß« Dann kühlt man ab und verdünnt mit 20 1 destilliertem HpO.
Man behandelt mit Amberlite IRA 93-Harz (das vorher mit 2n HaOH aktiviert und dann bis zur Neutralität gewaschen wurde),
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bis ein pH-Wert von 3 erreicht ist. Ss werden etwa 13 1 Harz verwendet·
Dann filtriert man und wäscht mit destilliertem Wasser. Das Methanol wird unter Yakuum abgedampft· Die Lösung läßt man 20 min kochen, um die letzten nicht umgesetzten SAMe-Spuren zu eliminieren. Dann kühlt man ab. Man bereitet eine Säule von Amberlite IHC 50-Harz in H+-3?orm vor, die 40 1 aktiviertes Harz mit 100 1 0,5n HpSO* enthält, und wäscht bis zur STeutralität· Man neutralisiert die vorher erhaltene Lösung mit 2n NaOH auf pH 6,5 und leitet durch die Säule mit einer Geschwindigkeit von 40 l/h. Dann wäscht man mit 40 1 H20·
Durch die Säule leitet man eine Lösung von 0,1 η Essigsäure, bis das Eluat einen pH-Wert von 3 hat (ca. 200 1), und dann 40 1 destilliertes Wasser· Man eluiert mit 60 1 von 0,1n H2SO*· Das Bluat wird im Vakuum konzentriert (35 0C, 30 mm hg), bis man etwa 10 1 erhält; man fügt 50 g Aktivkohle hinzu und filtriert. Diese Lösung wird titriert.
Dann fügt man so viel konz. Schwefelsäure -zu, bis das Molverhältnis des Methylesters von SAMe : Schwefelsäure 1 : beträgt, worauf gefriergetrocknet wird. Man erhält 820 g eines Produktes der folgenden Zusammensetzung:
- Methylester von SAMe = 66,8 %
- H2SO4 = 31,7 % -H2O =1,5%;
das entspricht einer Ausbeute von 54,7 %, bezogen auf das SAMe-Ion.
61 474/11
243953 7.
Das mittels HPCL (Partisil 10 SC2-Säule, Eluierungsmittel 0,1M Ammoniumformiat, pH 4, 20 % Methanol, Strömung 1 ml/min) analysierte Produkt ergibt eine einheitliche Spitze mit einer Retentionszeit von 580 s.
Das Produkt wurde mittels UT und IJMR identifiziert: UY: bei pH 4, Absorptionsmaximum von 258 mm mit £ = 14 040, bei pH 1, Absorpti onsmaxiiaum von 256 nm mit £=13 500· SJMR-Spektrum:
bei 3ppm » Singulett der Gruppe S-CHo bei 3,7 ppm = Singulett der Gruppe R-G-O-GH,
Vor dem Gefriertrocknen stellt man das stö*chiometrisehe Verhältnis auf ein Verhältnis Methylester von SAMe zu Schwefelsäure von 1 : 1,5 oder 1 : 2,5 ein, worauf gefriergetrocknet wird; man erhält die folgenden Salze:
- Methylester von SAMe.1,5 H2SO,.O,5
- Methylester von SAMe.2,5 H2SO4.0,5
Wenn das Eluieren der Säule IEC 50 mit Salzsäure anstelle von Schwefelsäure erfolgt, erhält man die Salze:
- Methylester des SAMe . 3HCl.0,5 H2O;
- Methylester des SAIiIe . 4HCl.0,5
- Methylester des SAMe . 5HCl.0,5
Analog dazu erhält man bei Verwendung von Methansulfonsäure die entsprechenden Methansulfonate·
Die analytischen Daten dieser Salze erscheinen in der folgenden Tabelle.
243953 61 474/11
- 16 -
Salz
Summenformel
1 %
ber. gef. "ber. sef. pE=4
% S
Methylester. 1,5 H2SO4.0,5H2O Methylester,2 H2SO4^O,5H2O Methylester.2,5 H2SO4.0,5H2O Methylester.3 HGl.0,5H2O Methylester.4 HCl.0,5 H2O Methylester.5 HC1.0,5H20 Methylester.3 OH3SO3H.0,5H2O Methylester.4 GH3SO3H.0,5H2O Methylester.5 GH3SO3H.0,5H2O
G16H27%°11
G16H28N6°13 S3.0,5H2O
G16H29%°15 14,79 14,73 14,08 14,01 247 13,61 13,73 15,56 15,61 228 12,61 12,59 16,82 16,72 211
Gl3.O,5H2O 15,85 15,79 6,04 β,01 265
14,81 14,87 ' .5,64 5,65 248
13,93 13,95 5,31 5,29-233 11,85 11,87 18,05 17,99 198 10,43 10,49 19,38 19,86 174 9,32 9,29 21,31 21,35 156
Cl4.0,5H2O
G16H29N6°5S Gl5.0,5H2O
G19H36H6°14 S4.0,5H2O
C20H40lT6017 S5.0,5H2O
G21H44^6°2O S6.0,5H2O
Beispiel 2: Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet aber abs. Äthanol, das 2 % Schwefelsäure enthält.
ä 61 474/11
243953.7
Man erhält den Äthylester von SAMe der Formel:
Athylester von SAMe.2HgSO*.0,5
UV-Spektrum: bei pH = 41 Absorptionsmaximum bei 258 mn mit
f =14 040
bei pH = 1, Absorptionsmaximum bei 256 nm mit
£=13 500 UMR-Spektrum:bei- 1,25 ppm = Triplett der Gruppe RrCH^
bei 3 ppm = Singulett der Gruppe S-CHo
bei 4,2 ppm = Quadruplett der Gruppe
R-C-O-CH0-R
mittels HPLC analysierte Produkt ergibt unter den Bedingungen von Beispiel 1 eine einheitliche Spitze mit einer Retentionszeit von 600 s. Wie im Falle des Beispiels 1 ; ist es möglich, eine Reihe von Salzen zu erhalten?
- Äthylester von SAMe · 1,5 H2SO4 . 0,5 H2O;
- Äthylester von SAMe . 2,5 H2SO4 . 0,5 H3O;
- Äthylester von SAMe . 3 HCl . 0,5 H2O;
- Äthylester von SAMe ♦ 4 HCl . .0,5 HgO;
- Äthylester von SAMe .. 5 HCl . 0,5 H2O;
- Äthylester von SAJIe . 3 CH5SO3H . 0,5 H2O;
- Äthylester von SAMe . 4 CHoSO^H .0,5 H2O;
- Äthylester von SAMe.---.-5 CH0SO3H . 0,5 H2O,
Alle diese Salze haben UV- und MR-S ρ ek tr en, die mit der oben angeführten Salze identisch sind.
QC O 7 61474/11
95 3 7 -is-
Beispiel 3: Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet aber n-Bu.tan.ol, das 2 % Schwefelsäure enthält.
Zuerst erhält man eine Suspension, die sich am Rückfluß in eine klare Lösung verwandelt.
Man erhält den n-Butylester von SAMe der Formel:
n-Butylester von SAMe.2 H2SO. ,0,5 H3O.
UY-Spektrum: bei pH =4, Absorptionsmaximum bei 258 mn mit ^= 14 040
bei pH = 1, Absorptionsmaximum bei 256 nm mit 1= 13 500.
IMR-Spektrum: bei 0,9 ppm = Triplett charakteristisch für die Gruppe R-CH,
bei 3 ppm = Singulett der Gruppe S-CH.^ bei 4,1 ppm = Quadruplett charakteristisch für die Gruppe R-C-O-CH0-R.
ti ^-
Das gemäß HPLC analysierte Produkt zeigt unter den Bedingungen von Beispiel 1 eine einheitliche Spitze mit einer Retentionszeit von 650 s. Unter den beschriebenen gleichen Bedingungen wurde eine ganze Reihe von Salzen der Beispiele 1 und 2 erhalten.
Wenn man anstelle von Butanol n-Pentanol oder n-Hexanol verwendet, erhält man auf gleiche Weise die n-?entyl- und -n-Hexalester von SAMe.
In der nachfolgenden Tabelle sind die analytischen Baten der Ester von SAMe in bezug auf jene der Beispiele 2 und 3 angeführt.
61 474/11
243953 7
Verbindung Summenf ormel ber. gef. ber* gef .1 %
SAMe.Äthylester. C1-H30Uz-O13 2H2O.O,5H2O S3.O,5H2O 13,29 13,27 15,19 15,18 SAMe-n-Propyl- C18H33UgO13 ester.2H0SO1. . S-,0,5H0O 13,00 13,02 14,86 14,85 0,5H2O d 4 * d SAMe-n-Butylester C19H34HgO13 .2H2SO4.0,5H2O S3.0,5H2O 12,73 12,71 14,55 14,52 SAMe-n-Pentyl- C00H36HgO13 ester.2H2SO4. S34O,5H2O 12,46 12,45 14,25 14,25
SAMe-n-Hexyl- . C21H33UgO13 ester.2H0SO. S-.0,5H0O 21,21 12,23 13,95 13,93
Beispiel 4: Ein Anteil an SAMe-Sulfat entsprechend 1 kg SAMe-Ionen wird i..i 10 1 H2O gelöst und auf 1 0C abgekühlt*. Diese Temperatur wird durch Zirkulierenlassen einer Kühlflüssigkeit konstant gehalten; der pH-Wert wird mittels 2ntHa0E auf 7 gebracht.
Stets unter Einhaltung der Temperatur von 1 0C werden langsam 285 ml Acetanhydrid während 1 h zugeführt, wobei der pH-Wert durch Zusetzen von 2n HaOh bei 7 gehalten wird.
43 953 / -2o -
üiachdem die Acetanhydridzufuhr beendet ist, wartet man ab, bis sich dar pH-Wert stabilisiert hat und läßt dann die Temperatur auf 20 0C ansteigen. Die Umwandlungsrate in das Monoacetylderivat beträgt 95 0C,
Die Reaktionsmischung wird mit 20 1 destilliertem Wasser verdünnt·
Getrennt bereitet man eine Säule von 50 1 Amberlite IRC 50-Harz in H+-Form vor, das vorher mit 100 1 0,5n H2SO, aktiviert wurde, und wäscht bis zur Efeu trail tat·
Dann leitet man das Reaktionsgemisch mit einer Geschwindigkeit von 50 l/h durch die Säule· Man wäscht mit 50 1 destilliertem Yiasser. Dann leitet man durch die Säule eine 0,1n Essigsäurelösung (etwa 400 1), bis der pH-Wert des Sluats 3 beträgt· Dann wäscht man mit 50 1 20 mn H2SO,, um die letzten nicht umgesetzten Spuren an SAMe zu eluieren. Man löst mit 50 1 0,1n H2SO. und konzentriert die Lösung im "Vakuum (30 mm Hg, 35 0C) auf etwa 10 1. Dann behandelt man mit 50 g Aktivkohle und filtriert.
Die Lösung wird titriert, und konz. Schwefelsäure wird zugegeben, bis man ein Molverhältnis SAMe.Monoacetyl-HgSO. von 1 : 2 erreicht hat, worauf gefriergetrocknet wird. Man erhält 900 g des Salzes Monoacetyl-SAMe.2H2SO..0,5H2O der Zusammensetzung:
- Monoacetyl-SAMe = 68,3 %;
- H2SO4 = 30,3 SSj
- H2O =1,4 %,
was einer Ausbeute von 61,5 % in bezug auf SAMe entspricht.
/ O Q C O
43953
Das auf diese Weise erhaltene Produkt ergibt gemäß HPLC (Partisil 10 SCX-Säule, Eluierungsinittel 0,1M Ammoniumformiat, pH = 4, 20 % Methanol, Strömungsrate 1 ml/min) analysiert eine einheitliche Spitze mit einer Retentionszeit von 360 s. Das Produkt wurde mittels UY- und OTR-Spektrum identifiziert
UV-Spektrum: bei pH = 4, Absorptionsmaximum bei 258 nm mit
f = 14 040
bei pH = 1, Absorptionsmaximum bei 256 nm mit
* = 13 500.
Mffi-Spektrum: bei 2 ppm = Singulett der Acetyl-Gruppe bei 3 ppm = Singulett der Gruppe S-CHo
Das Produkt ergibt auf. den Ninhydrin-Test keine positive Reaktion mehr und gibt damit die Modifikation der Amino-Acide-Gruppe an. Wenn man vor dem Gefriertrocknen das stöchiometrische Verhältnis in bezug auf Schwefelsäure auf 1,5 oder 2,5 einstellt, erhält man die folgenden Salze:
- Monoacetyl-SAMe .1,5 H2SO4 . 0,5 H2O
- Monoacetyl-SAMe . 2,5 HgSO^ .0,5 H3O.
man beim Bluieren der Säule anstelle von Schwefelsäure Salzsäure oder Methansulfonsäure verwendet, erhält man die folgenden Salze:
- Monoacetyl-SAMe . 3 HCl . 0,5 H3O;
- Monoacetyl-SAMe . 4 HCl . 0,5 H2O;
- Monoacetyl-SAMe . 5 HCl . 0,5 H2O;
* Monoacetyl-SAMe .3 CHoSO3H ► 0,5 H2O;
- Monoacetyl-SAMe . 4 CH3SO3H .0,5 H3O;
- Monoacetyl-SAMe . 5 CH3SO3H .0,5 H2O.
243953 7
61 474/11
- 22 -
Alle diese Salze "besitzen die gleichen UY- und NMR-Charakteristika wie das oben angeführte Produkt
Die analytischen Daten dieser Salze sind in der nachfolgenden Tabelle angeführt:
% Έ % S B 1 f
ber. gef· ber. gef. 1 cm
pH=4
Verbindung Summenf ormel /a-u- ^~ a ' /0
Monoacetyl-SAMe, C
1,5H2SO4'.0,5H2O S2 5#O,5H2O 14,07 14,09 13,40 13,49 235 Monoacetyl-SAMe. G^H23UgO14
2H2S04.0,5H20 S3.O,5H2O 13,00 12,96 14,86 14,79 217 Monoacetyl-SAMe. C17H29N6O18
2,5H2SO4.0,5H2O S3 5,O,5H2O 12,09 12,03 16,11 16,10 202 Monoacetyl-SAMe. C^H^IigO^
3 HCl.0,5H2O 3C13.O,5H2O 17,25 17,32 6,57 6,61 .288 Monoacetyl-SAMe. C17H23ITgO6
4HCl.0,5H2O SC14.-O,5H2O 16,06 16,04 6,12 6,09 269 Monoacetyl-SAMe. C17H25N6Og
5HCl.0,5H2O SC15„O,5H2O 15,03 15,02 5,72 5,70 251 Monoacetyl-SAMe. G20H36NgO1^
3 CH3SO3H.0,5H2O S4.0,5H2O 11,38 1.1,35 17,34'17,31 190 Monoacetyl-SAMe. C21H4QNgO13
4CH3SO3H.0,5H2O S5.0,5H2O 10,07 10,09 19,18 19,16 168 Monoacetyl-SAMe. G22H44Si6021
5CH3SO3H.0,5H2O S6.0,5H2O 9,03 9,01 20,65 20,64 151
.· 61 474/11
24 3 95 3 7 . -23" Beispiel 5: Ss wird wie in Beispiel 4 verfaiiren, jedoch anstelle von Acetanhydrid "bzw. Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, HexanoylChlorid, BenzoylChlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Bernsteinsäureanhydrid oder Glutarsäureanhydrid verwendet; es werden die entsprechenden Acylderivate von SAIvIe erhalten, deren analytische Daten in der nachstehenden Tabelle angeführt sind.
Verbindung Smnmenformel % 1cm
pH=4
Propionyl-SAMe. - G18H^0HgO14
2H2SO4-O,5H2O S3.0,5H2O 12,73 12,70 14,55 14,51 213
Butyryl-SAMe. C19H32HgO14
2H2SO^OjSH2O S3.0,5H2O 12,46 12,48 14,24 14,24 208
Hexanoy LrSAMe. G21H36IgO14
2H2SO4.0,5H2O S3.0,5H2O 11,97 11,95 13,68 13,70 200
Benzoyl-SAMe, C22H30HgO14
2H2SO4.0,5H2O S3.0,5H2O 11,86 11,85 13,56 13,59 198
p-Toluolsulfonyl- G22H32HgO1^
SOw 3..0,5H0O 11,08 11,10 16,88 16,85 185
Sue ciny 1-SAMe. C15H30HgO^
2H2S04.0,5H2O S3.O,5H2O 11,93 11,95. 13,64 13,61 199
Glutary1-SAMe- C2OH32H6°16
2H2SO4.0,5H2O S3.0,5H2O 11,70 11,67' 13,37 13,35 196
O / O Q C O 7
24 3 9 5 3/
474Λ1
-24-
Beispiel 6: Es wird wie in Beispiel 4 verfahren, jedoch, anstelle von Acetanhydrid 1540 ml DecanoylChlorid in etwa 15 1 Aceton verwendet.
Am Ende der Reaktion wird mit 20 1 HoO verdünnt, das Aceton im Vakuum abgedampft und der Decansäureniederschlag abfiltriert. Wenn man weiter, wie in Beispiel 4 beschrieben, verfährt, erhält man das Salz: Decanoy1-SAMe.2H2SO4.O,.5H2O, Das gemäß HPLC unter den Bedingungen von Beispiel 4 analysierte Produkt zeigt eine einheitliche Spitze mit einer Retentionszeit von 340 s.
Das Produkt hat außerdem die folgenden Kennzeichen im UV-Spektrum:
- bei pH = 4, Absorptionsmaximum bei 258 nm mit £ = 14 040
- bei pH = 1, Absorptionsmaximum bei 256 nm mit £ = 13 500.
Wenn man anstelle von Decanoylchlorid Octylchlorid und DodecylChlorid verwendet, erhält man die folgenden Produkte: -n-Octyl-SATle .2H2SO4 .0,5H2O -n-Dodecyl-SAMe.
Die analytischen Daten dieser Produkte sind in der nach
stehenden Tabelle angeführt.
Verbindung
Summenformel /0 E
ber. gef. ber. gef. 1% 1cm
pH=4
n-Octyl-SAMe. C23H40H6O14
2H2SO4.O,5H2O S3.O,5H2O 11,51 11,48 13,15 13,14 192
n-Decyl-SAMe. C25H44H6O14
2H2SO4.0,5H2O S3.0,5H2O 11,08 11,10 12,66' 12,64 185
n-Dod e cy 1-SAMe · C 2y H4qH60-j4 .
2H2SO4.0,5H2O S3.0,5H2O 10,69 10,66 12,21 12,19 179
24395-3- 7
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- 25 -
Beispiel 7: Ein Anteil eines "beliebigen Salzes von SAMe entsprechend 1 kg SAMe-Ionen wird in 10 1 H2O gelöst und.auf 1 0C abgekühlt. Man hält diese Temperatur durch Zirkulierenlassen einer Kühlflüssigkeit konstant und stellt den pH-Wert mit 2n NaOH auf 7 ein· Stets unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 1 0G werden langsam 1200 ml Acetanhydrid während 2 h zugesetzt, wobei man gleichzeitig den pH-Wert durch Zugabe von 2n NaOH bei 7 hält. Die Überführungsrate in das Triacetylderivat beträgt 80 %, Von nun an geht man, wie in Beispiel 4 beschrieben, vor. Man erhält 720 g des Salzes Triacety1-SAMe.2H2SO,.0,5H2O der Zusammensetzung:
- Triacetyl-SAMe = 71,9 %
- H2SO4 = 26,8 % -H2O =1,3 %,
einer Ausbeute von 51,8 % in bezug auf SAMe entspricht.
Das gemäß HPLG unter den in Beispiel 4 beschriebenen Bedingungen analysierte Produkt zeigt eine einheitliche Spitze mit einer Retentionszeit von 820 s. Außerdem zeigt das Produkt die folgenden UY- und NMR-Gharakteristika: UV-Spektrum: bei pH = 4, Absorptionsmaximum bei 258 nm mit
f= 14 050
bei pH = 1, Absorptionsmaximum bei 256 nm mit *= .13 500 ME-Spektrum: bei 2 ppm = Singulett von Acetyl auf Methionin
bei 2,2 ppm = Singulett entsprechend 2-Acetyl-
gruppen auf Ribose
bei 3 ppm = Singulett der Gruppe S-CIU.
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243953 7
Wenn hingegen anstelle von Acetanhydrid Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid verwendet wird, erhält man die Produkte:
- Tripropionyl-SAMe.2H2SO4.0,5H2O
- Tributyryl-SAMe.2H2SO..0,5H2O.
Die analytischen Daten der Triacylderivate von SAMe sind in der nachstehenden Tabelle angeführt·
% 2Γ % S Lien Verbindung Summenformel pg=4
Triacetyl-SAMe. C21H32H6O16
2H2SO4.O,5H2O S3.0,5H2O 11,51 11,50 13,15 13,12 192
Tripropionyl- C24H38Ii6O16
SAMe^H0SO.. S-.0,5H0O 10,88 TO,8-5'12,43 12,40 180 0,5H2O ά 4
Tributyryl-SAMe. C27H44Ir6O16
2H2SO4.0,5H2O S3.0,5H2O 10,32'10,33 11,79 '11,77 172
Beispiel 8: Man geht, wie in Beispiel 5 beschrieben, vor, bis man in der Reaktionsmischung Hexanoyl-SAMe, Benzoyl-SAMe bzw. Sueciny1-SAMe erhält.
Zu diesem Zeitpunkt fügt man.unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 1 0C 1000 ml Acetanhydrid während 1 h zu und hält gleichzeitig den pH-Wert durch Zugabe von 2n HaOH bei 7. Dann geht man weiter, wie in Beispiel 4 beschrieben, vor.
243953 7 " .„. """"
Man erhält die folgenden Triacylderivate vom gemischten Typ:
- Hexanoyl-Diacetyl-SAMe.2H2SO,,0,5H2O
- Benzoyl-Diacetyl-SAMe.2H2SO^.0,5H2O -Succinyl-Diacety1-SAMe.2H2SO..0,5H2O,
deren analytische Daten in der nachstehenden Tabelle angeführt sind.
% Έ % S Ξ
Verbindung Summenf ormel τ~- —s r—; —-s— 1%
Der» gex. DSJC0 gsx * —ττ_/ΐ
Hexanoyi-Di- C25H40JT6O16 10,69 10,68 12,21 12,19 179
acetyl-SAMe.
2H2SO4.0,5H2O Sy0,5H2O
Benzoyl-Di- C26H3A°16 , ' r
acetyl-SAMe. ά ^ ° ' 10,61 10,61 12,12 12,10 177
2H^SO,.0,5H9O 3,.0,5HpO
Succinyl-Di- CXXO1O
acetyl-SAife. 6^ ^ 10,66 10,63 12,18 12,20 178
2H2S04.0,5H20 StO,5H2O
Alle Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung wurden in einem ausgedehnten pharmakologischen Screening-Test untersucht und zeigten in jedem Fall höchst interessante V/irksamkeits- und Tozizitätscharakteristika.
Ss wurde festgestellt, daß die Wirksamkeit der neuen Verbindungen im wesentlichen von ihrer Fähigkeit abhängt, im Organismus das SAMe+-Ion freizusetzen, und der Fähigkeit des
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24 3 95 3 7
letzteren, als Donator von Methylgruppen zu wirken, einem natürlichen Substrat von zahlreichen Transmethylase-Anzymen, welche grundlegende Reaktionen des Fett-, Protein- und Zuckermetabolismus katalysieren. Die Bedeutung der neuen Verbindungen beruht demnach im wesentlichen auf der Tatsache, das S-Adenosilmethion absolut stabil zu machen, und ihm zu gestatten, TOO % seiner transmethylierenden Wirkung im menschlichen Organismus auszuüben, ohne daß die Gefahr besteht, daß sich giftige Abbauprodukte bilden oder solche, die die von SAMe+ aktivierten biologischen Prozesse negativ beeinflussen·
Von ihrer Fähigkeit hängt außerdem ab, daß das SAMe Zellbarrieren durchdringen kann und damit äußerst bio-verfügbar wird·
Toxizitat
Es wurde die akute Toxizität bestimmt, und in allen Fällen wurden die folgenden Werte erzielt:
os > 3 g/kg
DL50I.v. J 1 g/kg.
Die Versuche auf Tolerierbarkeit und chronische Toxizität wurden bei Ratten des Stammes Wistar und Sprague-Dowley durchgeführt, welchen für die Dauer von 12 Monaten täglich 20 mg/kg des Produktes verabreicht wurden; am Ende der Behandlung zeigten die verschiedenen Organe und Systeme keinerlei pathologische Veränderung..
Die Teratogenese-Untersuchungen wurden an Kaninchen durchgeführt: Bei einer Verabreichung von Dosen des Salzes, die
243 95 3 7 61
.„.
10mal höher als die maximalen therapeutischen Dosen waren, wurden am Ende der Verabreichungsperiode keine teratogenen oder mißbildenden Auswirkungen an änbryos oder Föten festgestellt.
Die endovenöse Verabreichung von Dosen bis zu 200 mg/kg erzeugte bei Kaninchen keine pyrogenen Manifestationen.
Die Verabreichung auf venösem Weg an Kaninchen und Ratten in einer Menge von 40 mg/kg rief keinerlei Veränderung des Karotisdruc£es, der Herz- und Atemfrequenz und des elektrokardiographisehen Kürvenbildes hervor.
Die lokale Verträglichkeit von intramuskulären Injektionen, auch nach wiederholten Verabreichungen während 30 bis 60 Tagen, und von endovenösen Injektionen in die Randvene der Ohrmuschel von Kaninchen ist ausgezeichnet.
Eine ganze Serie von Untersuchungen an Ratten hat gezeigt, daß die neuen Verbindungen eine beträchtliche Schutz-wirkung und auflösende Wirkung bei Lebersteatose durch Hyperlipid- und Hyperproteindiät gemäß Handler und bei Steatose durch akute Alkoholvergiftung und Vergiftung durch andere giftige Substanzen, bereits bei Verabreichung von Dosen von 10 mg/kg SAMe+, besitzen. Bei experimenteller Hyperlipämie bei Ratten, z. B. durch Triton S, zeigten die Verbindungen eine ganz deutliche hypolipidische Wirkung, welche im Verhältnis zu den angewendeten Dosen von 10 mg/kg
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_„_
(stets als SAMe ausgedrückt) intensiver als die anderer Wirkstoffe mit diesen Eigenschaften war.
Bei Hühnern, welche durch cholesterin- und fructosereiche Nahrung arteriosklerotisch gemacht worden waren, reduzierte die Verabreichung der neuen Produkte auf parenteralem Wege in Dosen von 10 mg/kg die Cholesterinämie und beeinflußte günstig die bei Kontrollen im Bereich der Thorax- und Bauchaorta sowie bei den kleinen Gehirngefäßen festgestellten Verletzungen· Was den Phospholipidmetabolismus betrifft, konnte im Versuch ein Ansteigen des Phosphatidylcholin-Spiegels im Lebergewebe von Ratten mit dekompensierter Steatose festgestellt werden. Bin deutlicher Anstieg von Phosphatidylcholin wurde auch im Bereich der hämatischen Ct-Lipoproteine bei experimentellen Veränderungen durch die ß/eC-Lipoproteine-Verhältnisse festgestellt.
Alle diese Untersuchungen haben deutlich eine, heilende Wirkung der-neuen Derivate bei Veränderungen des Lipidmetabolismus gezeigt.
Bine weitere Untersuchungsreihe wurde an Ratten durchgeführt, welche zeigten, daß die Verabreichung von Dosen von 1 mg/kg zur Akkumulierung der Glycogen-Reserven im Leber- und Muskelbereich führte, was sowohl durch histo-chemische Methoden als auch durch quantitative Bestimmungen festgestellt werden konnte. Bei experimentellem Diabetes durch Alloxan war die Insulinmenge, welche zum Wiederherstellen der normalen Blutzuckerwerte erforderlich war, beträchtlich geringer bei Verabreichung entsprechend 0,5 mg/kg'SAMe . .
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Diese Untersuchungsreihe hat eine deutlich positive Wirkung der neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung auf den Zucker-Metabolismus gezeigt.
Schließlich, wurden Ratten mit experimentell hervorgerufener Hypodisproteinämie mit Anteilen von 10 mg/kg von. SAMe-Derivaten behandelt, und man konnte feststellen, daß diese Produkte die Werte der Gesamtproteinämie wieder normalisieren, indem sie die Albuminquote deutlich erhöhen und somit eine ausgeprägte proteinabbauende Wirkung ausüben.
Diese und andere Untersuchungen haben die Heilwirkung der neuen Produkte bei Fehlfunktionen des .Proteinmetabolismus bewiesen.
Im -wesentlichen konnte auf Grund der soeben beschriebenen pharmakologischen Versuche sowie vieler anderer Versuche, die die klinische Erforschung der Wirkung der neuen Produkte auf allen Ebenen des menschlichen Organismus ermöglicht haben, festgestellt werden, daß die neuen Produkte bei Leberleiden durch Vergiftungen, bei chronischen und akuten Hepatitisfällen, in der leurologie als Antidepressivum und in der Osteologie bei den rheumatischen Arthritis- . erkrankungen wirksam sind«
Die Wirksamkeit auf vielen anderen Gebieten der Humantherapie wird erforscht.
Außerdem haben die neuen Produkte völlig unerwartet eine beträchtliche entzündungshemmende und schmerzlindernde Wirkung
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gezeigt. Die neuen Produkte können auf oralem Weg sowie durch intramuskuläre oder endovenöse Injektion verabreicht werden; da sie jedoch im Vergleich zu SAMe vom Darm besser aufgenommen werden können, sind sie vor allem für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur oralen Einnahme bestimmt.
Andere Verabreichungsformen sind Zäpfchen, Augentropfen, Aerosol, topische Anwendung·
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von S-Adenosilmethionin-Derivaten (SAMe) der Formel
-CH9-CH9-CH
COOR
IHR.
.mA .nA
(D ,
worin H Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen "bedeutet, R1 Wasserstoff oder aromatisches oder lineares oder verzweigtes aliphatisches Acyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, R9 Wasserstoff oder lineares oder verzweigtes aromatisches oder aliphatisches Acyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, m gleich ο oder 1 und η gleich 0 bis 5 ist und A das Äquivalent einer anorganischen oder organischen Säure mit einem pS-Wert von 2,5 bedeutet, worin außerdem R. gleich oder verschieden von R9 ist und mindestens eines der Radikale R, R1 oder Rp kein Wasserstoff ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine wäßrige Lösung eines SAMe-SaIzes im gewünschten Alkohol der Formel ROH, worin R ein oben definiertes Alkylradikal ist, mit einem Gehalt von 1 bis 3 % Schwefelsäure durch Erhitzung unter Rückfluß verestert wird, und/oder durch Behandlung mit einer aktivierten Säure der Formel R1X und/oder RpZ acyliert wird, worin R1 und R? wie oben definierte Acylradikale sind und X die aktive Gruppe ist, bei einer
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Temperatur von ungefähr 1 0G and einem pH-Wert von ungefähr 7 und das gebildete Produkt gereinigt wird, indem eine wäßrige Lösung dieses Produkt über eine Säule mit einem schwach sauren Harz geleitet, mit einer verdünnten wäßrigen Lösung mit der erfbrderlichen Säure HA eluiert wird und wobei nach Konzentrieren der so erhaltenen wäßrigen Lösung die stöchiometrisch notwendige Säuremenge zur Erreichung des gewählten Wertes von η zugesetzt wird·
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die aktive Gruppe Z Chlor oder eine Anhydridgruppe ist.
3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Cp-G/--fflonoacylderivate durch Verwendung eines acylierenden Anhydrids oder Säurechlorids erhalten werden.
4. Verfahren"nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß
die Cv-G.^-Monoacylderivate durch Verwendung eines Säure-Chloridüberschusses in Acetonlösung erhalten werden.
5. Verfalxren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die G.-5-Cg-Triacylderivate durch Verwendung eines Anhydrids oder Chlorids in starkem Überschuß erhalten werden.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD24395382A DD205685A5 (de) | 1982-10-13 | 1982-10-13 | Verfahren zur herstellung von derivaten des s-adenosilmethionins |
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Publications (1)
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| DD205685A5 true DD205685A5 (de) | 1984-01-04 |
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|---|---|
| DD (1) | DD205685A5 (de) |
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1982
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