DD206375A5 - Verfahren zur herstellung von neuen alkylen-diamin-derivaten - Google Patents
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Abstract
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 1,2- UND 1,3-ALKYLEN-DIAMIN-DERIVATEN DER ALLGEMEINEN FORMEL I, WIE Z. B. 1-(2,6 DIMETHYL-PHENYL-AMONI)-2AMINO PROPAN. DIE VERBINDUNGEN DER ALLGEMEINEN FORMEL I VERFUEGEN UEBER EINE WERTVOLLE BIOLOGISCHE WIRKUNG, D. H. SIE BEHEBEN HERZRHYTMUSSTOERUNGEN.
Description
H 930 55
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Verfahren zur Herstellung von neuen Alkylen-diamin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein "/erfahren zur Herstellung von neuen Alkylen-diainin-Derivaten der allgemeinen Formel I,
worin
1 2 R und R unabhängig voneinander für eine niedere Alkyl-
gruppe oder Halogen stehen,
R Wasserstoff, eine niedere Alk:/!gruppe, eine von einer gegebenenfalls durch 1-3 Halogenatome substituierten niederen aliphatischen oder aromatischen Garbonsäure ableitbare Acylgruppe, eine niedere Alkoxy-carbonyl-Gruppe oder eine von einer niederen aliphatischen Sulfonsäure oder einer aromatischen 'Sulfonsäure ableitbare SuIfonyl-
gruOpe ist, '
-4 5 '
ü und R voneinander unabhängig Wasserstoff oder eine nie-
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(•si
R und R voneinander unabhängig "/asserstoff, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe oder Halogen substituierte niedere Alky!gruppe, eine von einer niederen aliphatischen Carbonsäure, die gegebenenfalls durch eine Mono- oder Di-(niedere alkyl)-aininogruppe substituiert ist, ableitbare Acy!gruppe, eine niedere Alkoxy-carbonyl-Gruppe oder eine von einer niederen aliphatischen Sulfonsäure oder einer aromatischen Sulfonsäure ableit-
6 7 . bare- SuIfony!gruppe bedeuten, weiterhin -HR R eine heterocyclische Gruppe mit 3-7 Gliedern, die gegebenenfalls außer dem Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom, z.B.·· ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom . enthält, oder auch eine von dem ringförmigen Imid einer zweiwertigen Carbonsäure ableitbare Gruppe sein kann, und .
η für 0 oder 1 steht,
1 2 mit der'Bedingung, daß wenn R und R gleichermaßen für eine Methylgruppe· stehen, nur eine der Gruppen R; und R eine von Wasserstoff abweichende Bedeutung haben kann, mit
1 ? der weiteren-Bedingung, daß wenn R und R" gleichermaßen ei;
3 c . Methylgruppe bedeuten, R und R für 'Wasserstoff stehen,
R eine. Methylgruppe oder eine Athy!gruppe und η gleich 0
' r
ist, dann kann nur eine der Gruppen R und R' eine von
einer Äthylgruppe abweichende Bedeutung haben,
deren Gemische, ihrer razemischen und optisch aktiven Formen, ihrer IT-Oxide sowie ihrer mit therapeutisch annehmbaren Säuren gebildeten Säureadditionssalze.
Die niederen Alky!gruppen können 1-5 Kohlenstoffatome enthalten und ihre Kohlenstoffkette kann gerade oder verzweigt sein, die Halogenatome können Brom-, Chlor- oder Fluoratome sein»
Dementsprechend können R und R in der allgemeinen Formel
-o
I unabhängig voneinander für eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Amy!gruppe, weiterhin für
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ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom stehen« Sc kann die in der allgemeinen Formel I angeordnete substituierte Pheny!gruppe z.B. eine 2,6-Dimethyl-phenyl-, 2,2-Diäthylphenyl-, 2-Äthyl-6-methyl-phenyl-, 2-Chlor-6-ineth7l-phen7l- oder 2,6-Dichlor-pheny!gruppe sein· R kann z.B. ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Amy!gruppe, eine Methansulfonyl-, Ithansulfonyl-, Benzolsulfonyl-, p-Toluolsulfonyl-, Formyl-, Acetyl-, Trichlor-acetyl-, Trifluor-acetyl-, Bropionyl-, Benzoyl-, Methosy-carbonyl- oder Äthoxy-carbony!gruppe sein. An der
4. B Stelle von R und R kann unabhängig voneinander z.B. ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Amylgruppe stehen, R und R können unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Amylgruppe, eine 2-Hydrosy-äthyl-, 3-Hydrozy-n-propyl-, Hydrosy-isopropyl-, 2-Chlor- -äthyl-, 3-Chlor-n-propyl- oder Chlor- isopropylgruppe, eine Methansulfonyl-, Athansulfonyl-, Benzolsulfonyl-, p-Toluolsulfonyl-, Formyl-, Acetyl-, Glycyl-, HjItf-Dimethyl-glycyl-, Η,Η-Diäthyl-glycyl-, Propionyi-, Methozy-carbonyl- oder Äthoxy-carbonyl-gruppe stehen, oder -I1IR0R^ kann z..B» eine Aziridin-1-yl-, Azetidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Piperasin- -1-yl-, 4-Methyl-piperazin-i-yi-, 1,4-0xazin-4-yl, 1,4- -Thiazin-4-yl-gruppe oder eine Phthalimidogruppe bedeuten..
Einige Verbindungen der allgemeinen Formel I sind aus der. Fachliteratur bekannt. So beschrieben D. 1. Darron et al. fß, Med, Chern. o, 705 (1903.17 die folgenden Verbindungen mit blutdrucksenkender Wirkung: das IT—(2, 6— Dimethy1- -phenyl)-äthylen-diamin T/ürde durch die Hydrazinolyse des entsprechenden Phthalimidoderivats hergestellt, das JT-Methyl- Ή-(2, S-diriethy 1-phenyl)-äthylen-diamin und das Sr-Äthyl-ST-(2,6-dimethy1-phenyl)-äthylen-diamin hingegen nurden durch die Reduktion des entsprechenden ZT-Formyl- Όζ·?/-. -IT-Acety 1- -derivats mit Lithium-aiuininium-hydrid erhalten.
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P. P. Koelzer und K. H* Wehr ^/Arzneimittel^orschung 8_, 708 (195327 erwähnen das 1-(2,6-Dimethyi-phenyl-amino)-2-diäthyl-amino-äthan und das 1-/¥-(2,6-Di]iiethyl-phenyl)-acetamid£7-2-diäthyl-amino-äthan als Lokalanästhetikuiiu
Die allgemeine Formel der nach der schwedischen Patentschrift Ur.. 130 104 ^Chemical Abstracts £5: 5i83i (1951j>7 hergestellten und über Lokalanästhetische Wirkung verfügenden Verbindungen, ist Ar-H(R )-R -IW. R', worin Ar für eine durch 2 oder 3 niedere Alley !gruppen (unter anderem auch in Stellung 2,6) substituierte Alkylgrupne steht, R Wasser-
2 stoff oder eine niedere Alky!gruppe ist, R eine Alkylengruppe bedeutet, und R und.R für Wasserstoff ader eine nie'dere Alky!gruppe stehen, oder R und R zusammen eine heterocyclische Gruppe bilden. In dieser Patentschrift die Herstellung von 1 -(2, 6-Di2neth7l-phenyl--ann.no) -2-dimethyl-amino-äthan und von 1-(2, o-Diinethyl-phen:/l-amino)-2- -diäthyl-amino-äthan beschrieben: 2,6-Dimethyl-formanilid wird mit ß-Diäthyl-amino-äthylchlorid bzw, ß-Dimethyl-amino- -äthylchlorid aikyliert, dann wird die Formy!gruppe, durch saure Hydrolyse entfernt. Die in dieser Patentschrift dargelegten Verbindungen weichen von den Verbindungen der allgemeinen Formel I der vorliegenden Erfindung ab. ITsmlich sind in der schwedischen Patentschrift bei den beschriebenen Verbindungen als die beiden Stickstoffatome verbindendes R die 1,2-Athylengruppe und dia .1,1-Propylengruppe angeführt, während bei den Verbindungen der'allgemeinen Formel I der vorliegenden Erfindung die die zwei Stickstoffatome verbindende Kohlenstoffkette nur davon abgleichend sein kann,
A. Larizza und A. Pellegrino beschrieben Jßs.zz. Chiün, Ital», 89} 2018 (19592*7 solche Verbindungen der allgemeinen Formel
- d 5
1 mit lokaianästhetischer Wirkung, in denen R' und R für 7/asserstoff stehen und η gleich 0 ist, weiterhin wurden 1-Diäthyl-amino-2—(2,β-dimethvi-phsnyi-amino)-propan und
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1-Diäthzyl-amino-2~(2,-6-Dimetixyl-phen;vl-amino)-butan beschrieben. Alle diese Terbindungen wurden ausgehend von 2,6-Dimeth^l-anilin und den entsprechenden Haloalkyl-aminen hergestellt.
Die Herstellung der in den o.g. Literatursteilen beschriebenen Verbindungen betrifft nicht den Gegenstand der vorliegenden Erfindung·
Außer den oben zitierten Literaturstellen wird in der Fachliteratur die Herstellung von zahlreichen Verbindungen mit ähnlicher Struktur beschrieben, bei denen die Substituenten 'des aromatischen Rings nicht wie in der allgemeinen Formel I angegeben (in Position 2,6) angeordnet sind bzw, deren aromatischer Ring nur einen oder keinen Substituenten hat. So werden z.B. das auf das sympathische Nervensystem wirkende l-Amino-2-phenyl-ainino-propan Jß» ?. Fourneau, Bull. Soc. Chin. France, 1940» 6O3_7 und das das Atmungszentrum anregende 1-(3-Chlor-phen7l-amino)-2-diäth^l-amino-ätfaan beschrieben (J. P. Fourneau und Y. Lestrange, Bull. Soc. Chim. France, 1^47, 827). Weiterhin sind auch einige Verbindungen be-" kannt, deren Struktur den Verbindungen der allgemeinen Formel I ähnelt, worin die Substituenten des aromatischen Rings nicht ?/ie in der allgemeinen Formel I der vorliegenden Erfindung, angeordnet 'sind, und deren biologische Wirkung in der Fachliteratur nicht erwähnt wird, siehe z.B. T. Ueda und K. Ishizaki, Chem. Pharm, Bull., JJ>; 228 (1967); W. 3. Wright et al., J. Grg. Chem., 2_6, 476, 485, 4051, 4057 (1966); D3-0S 2Tr. 2 205 745.
Die Fachliteratur erwähnt bei keiner der obigen Verbindungen eine antiarrh:/thmische Wirkung.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I über wertvolle biologische Wirkung verfugen, und zwar beheben sie Hersrhvthmusstörungen, d.h. sie 7/irk9n antiarrhvthmisch.
- O —
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Ziel der Erfindung:
Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß so hergestellt, daß entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R , R , R , R , R und η wie oben definiert sind, I1 für Halogen, eine niedere aliphatische Sulfonylox?- oder aromatische SuIfoayloxygruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt wird, worin
Cs H
R und E wie oben definiert sind, und M Wasserstoff oder ein Alkalimetallatom bedeutet; oder
1 2
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,· worin R , R
und R wie oben definiert sind, mit einer Verbindung
ά. der allgemeinen Formel V umgesetzt wird, worin R1, R ,
D 7
R , R und η wie oben definiert sind, und Σ2 identisch mit der Bedeutung von Σ- in der allgemeinen Formel II ist; oder.
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin R , R*", R , S*1", R and η wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt wird, worin-:R und R und M wie oben definiert sind; oder
d) die Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen
- ~ 1 ° 3 5 S 7
Formel VIi, worin R , R", Έτ , R , R und R' und η wie oben definiert sind, reduziert wird,
und falls gewünscht, die Sulfone!gruppe und/oder Ac^lgruppe von einer wie oben beschrieben hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R und/oder R" und/oder R für- eine Sulfone!gruppe oder eine Acy!gruppe stehen, ab-
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gespalten wird (werden); und/oder die Acy!gruppe einer wie oben hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel I,
O. £> Ύ
worin R und/oder R und/oder R für· die oben angegebene Acy!gruppe stehen, reduziert wird; und/oder falls gewünscht, eine wie oben hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel I in ein entsprechendes ST-Osid überführt wird; und/oder eine wie oben hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel
*i CZ 1T
I, worin wenigstens eine der Gruppen R^, R und R für Wasserstoff steht, acyliert oder alkyliert wird; und/oder falls gewünscht die strukturellen und/oder optischen Isomeren der wie oben hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel I voneinander getrennt werden; und/oder falls gewünscht aus der in Form einer Base gewonnenen Verbindung der aligemeinen Formel I ein Säureadditionssalz; gebildet wird; und/oder falls gewünscht aus den Salzen der Verbindungen der allgemeinen. Formel I freie Basen freigesetzt werden.
Nach einer vorteilhaften Durchführungsart der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Methyl-äthyl-keton, Dimethyl-formamid, Benzol oder deren Homologen oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 50 und 180 0C, gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischer! Menge eines Alkalimetall-iodids, z.B.. Kalium-jodid, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt,
33 ist zu bemerken, daß wenn in der· Ausgangsverbindung, der
allgemeinen Formel II R"^ 7fesserstoff oder eine niedere ΑΙΑ S ky!gruppe ist, eins der Gruppen R' und R^ für Wasserstoff steht und gleichzeitig die andere eine niedere Alky!gruppe bedeutet und η für O steht, unter diesen Reaktionsbedingungen aus der Verbindung der allgemeinen Formel II vorübergehend ein entsprechendes Aziridiniun-Ion entsteht und daraus durch die inösrliche Ringspaltung: in zwei Richtunsren
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des GemisGüs von zwei verschiedenen Produkten der allgemeinen Formel I erhalten wird« Diese Produkte sind Strukturisomere, worin in einem R' für Wasserstoff steht und gleichzeitig R eine niedere Alkv!gruppe ist, im anderen Isomer
4 5
dagegen ist R eine niedere Alky!gruppe, und R steht für Wasserstoff,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden so hergestellt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IY,
1 2 3 worin R-, R. , R wie oben definiert sind, mit einem ring-
·· ά. η
förmigen Äther der allgemeinen Formel VIII, worin R1, R und η wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, oder mit einem Halogenirydrin umgesetzt wird, das durch die mit Halogenwasserstoffsäure erfolgende Öffnung dieses ringförmigen Äthers gewonnen werden kann, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel ΙΣ entsteht, in der R , R. , R , R', R und η wie oben definiert sind, aus die die Verbindung der allgemeinen Formel II durch Halogenieren oder SuIfonieren der Hydroxylgruppe hergestellt wird, was auf an sich bekannte Weise erfolgt..
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können auch ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel XV in einem Schritt hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit.einer Verbindung der allgemeinen Formel Σ, worin R1, R^ und η wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, und J- und Zp unabhängig voneinander wie X1 in·,der allgemeinen:Formel II definiert sind, umgesetzt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind im Handel erhältliche Produkte», Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind zum 'Teil auch im Handel erhältlich, zum Teil' aus der Fachliteratur bekannt, oder können durch bekannte Methoden: hergestellt werden ,/""siehe z.B. M* A„ Barnbanek, Rec« -Trav. Ghimv, S2, 97 (196327.
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Die Verbindungen der allgemeinen Pormel VIII sind im Handel erhältlich oder durch bekannte Methoden herstellbar /"siehe z.B. S. Searles et al., J« Am. Chem. Soc* 7%, 948 (1957), weiterhin L. P. Schmoyer und L. C. Case, Nature, 187, 592 (196027.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X sind im Handel erhältliche Produkte oder durch bekannte Methoden herstellbar /"siehe z.B. M. Sletzinger et al., J. Am. Chem. Soc. Ii, 5619 (195227.
lach einer vorteilhaften Durchführungsart der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der
3 allgemeinen Pormel IV, worin R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht, unter den Bedingungen der Verfahrensvariante a) mit Verbindungen der allgemeinen Pormel V umgesetzt«
Hach einer weiteren vorteilhaften Durchführungsart der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Verbindungen der aligemeinen Pormel XV, worin R für eine Acyl- oder Sulfon:;!gruppe steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, Dimethylformamid, Benzol oder deren Homologen, bei einer Temperatur zwischen 50 und 150 0C in Gegenv?art eines Metallhvdrids, z.B. Hatriumhydrid, dessen Menge auf die Ausgangsverbindung der allgemeinen Pormel IV bezogen äquivalent ist, mit Verbindungen der allgemeinen Pormel V umgesetzt.
Es ist zu bemerken, daß wenn in der Ausgangsverbindung de
6 7 ' allgemeinen Pormel V die Bedeutung von R und R von der oben angegebenen Acyl- oder Sulfonylgruone abweicht, oder
6 7 die Bedeutung von -M R anders als. die Phthalimidogruppe ist und gleichzeitig η gleich 0 ist und eine der Gruppen R*1" und R für Wasserstoff eteht, während die anders eine
238185 7
Reaktionsbedingungen aus der Verbindung der allgemeinen Formel "V vorübergehend ein entsprechendes Aziridinium-lon und durch dessen Ringspaltung, die in zwei Richtungen erfolgt, xdas Gemisch von zwei verschiedenen Produkten der allgemeinen Formel I; die beiden Produkte sind Strukturisomere, wobei in einem R^ ?/asserstoff und R eine niedere Alky!gruppe bedeutet, im anderen dagegen R für eine niedere Alky!gruppe und R für Wasserstoff steht.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V sind aus der Fachliteratur bekannt oder durch bekannte Methoden herstellbar J^alehe z*.B* M* Sletzinger et al·, J. Am. Chenu Soc, Ü, 5619 (195227*
Efach einer vorteilhaften Durchführungsart der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in einem Lösungsmittel, z.B., Dimethylformamid, Diinet-fciy !-acetamid, Dimethyl-sulfoxid, oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 100 und 200 0C mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt, die· in einer Menge von 2-10 Äquivalenten angewendet wird*
Ss ist zu- bemerken, daß wenn in den Aasgangsverbindungen der allgemeinen Formel TI eine der Gruppen R' und S5 für Wasserstoff und die andere für eine niedere Alky!gruppe 3teht und η gleich. 0 ist, bei dieser Reaktion durch die in zwei Richtungen erfolgende Öffnung des ringförmigen Imins das Gemisch' von zwei verschiedenen Produkten der allgemeinen Formel I entsteht; diese beiden Produkte-sind
4 τ
Strukturisomere, worin in einem R"1" Wasserstoff und R^ eine
Δ. niedere Alle/!gruppe bedeutet, im anderen dagegen R' für eine niedere Alicylgruppe und Ή? für Wasserstoff steht.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI sind aus der Fachliteratur bekannt oder durch bekannte Methoden herstellbar /f siehe z.B. H*. ΐ7* Heine et al., J* Am* Chem* 5 7£, 1173, 2503 (19542/.
238185 7
Fach einer vorteilhaften Ausführungsform der Variante d) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Verbindungen der allgemeinen Formel VII in einem ätherartigen Lösungsmittel, z.3, in Diäthylather, Tetra-hydrofuran oder Diozan, bei einer Temperatur zwischen 0 0C und 100 0C mit einem Metallhydrid, vorteilhaft einem komplexen Metallhydrid, z, B. Lithium-aluminium-hydrid, reduziert.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII sind aus der Fachliteratur bekannt oder nach bekannten Methoden herstellbar /"siehe z.B. S, 7/. Byrnes et al., J» Med. Chem., 22, 1171 (197927*
Von einer wie oben hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R und/oder R oder R für die oben angegebene Sulfony!gruppe steht (stehen), wird (werden) die SuI-fonylgruppe)n) vorteilhaft so abgespaltet (abgespalten), daß das Sulfony!derivat in einem aliphatischen Alkohol, z.B. in n^Butanol, η-Amylalkohol oder Isoamylalkohol, bei einer Temperatur zwischen 100 C und 150 C mit Wasserstoff umgesetzt wird, der mit einem Alkalimetall, z.B. Hatrium oder Kalium in situ gebildet wurde.
Von einer wie oben hergestellten Verbindung der allgemei-
"3. £ 7
nen Formel I, worin R und/oder R^ oder R die o.g. Acylgruppe bedeutet (bedeuten), wird (werden) die Acylgruppe(n) vorteilhaft so abgespaltet (abgespalten), daß das Acylderivat 3.3. in einem niederen Alkanol, z.B. in Äthanol, Propane! oder Butanol, weiter in Essigsäure oder im Überschuß der angewendeten Säure als Lösungsmittel oder in deren Gemisch, bei einer Temperatur zwischen 30 0C und 150 0C mit einer starken Mineralsäure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, behandelt wird.
-12- 238 185 7
Yon einer wie oben hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel I, worin -NE R für eine von dem Imid einer zweiwertigen Carbonsäure ableitbare Gruppe, z.B. eine Phthalimidogruppe steht, R und R zusammen, also eine Bit haloy !gruppe bedeuten, wird die Phthaioy!gruppe vorteil- " haft so abgespalten, indem das Phthaloylderivat in einem niederen Alkanol, z.B· in Methanol, Äthanol oder Propanol, bei einer Temperatur zwischen 50 C und 100 C mit, auf das Phthaloy!derivat bezogen, 2-5 Äquivalenten Hydrazin umgesetzt wird»
-5 C γ
Ss ist zu bemerken, daß wenn R und R oder R eine identische Gruppe, z.B.· eine Acy !gruppe sind, werden diese Schutzgruppen vorteilhaft in derselben Reaktion, in einem Schritt abgespalten.. Wenn dagegen R^ und R und/oder R für voneinander abweichende Schutzgrupnen stehen, z.B. R für eine Sulfonylgruppe und R und R zusammen für eine Phthaloy .!gruppe, dann wird erfindungsgemäß so vorgegangen, daß zuerst die Phthaloy!gruppe, dann in einem anderen Reaktionsschritt die Sulfone!gruppe abgespalten werden*
Die Acylgrupue einer wie oben hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R und/oder R oder R für die obige Acy!gruppe stehen, wird vorteilhaft unter den in der Beschreibung der Variante d) des erfindungsgemäßen Verfahrens dargelegten Bedingungen zu der entsprechenden Kohlenwasserstoffgruppe reduziert.
!lach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I im allgemeinen in Form einer Base. Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden so hergestellt, indem die Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Methanol, Isopropanol, Diäthylather oder in einem Gemisch davon gelost wird, zu der Lösung wird dann die mit einem geeigneten Lösungsmittel hergestellte Lösung der entsprechenden Säure gegeben.
23 8 18 5 7
Die Salze werden durch Abfiltrieren oder gegebenenfalls durch teilweises oder vollständiges Abdestillieren des Lösungsmittels isoliert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden aus ihren Salzen freigesetzt, indem das jeweilige Salz in Wasser, Methanol, Äthanol oder einem Gemisch davon gelöst wird, die Lösung wird dann z.B.. mit wäßriger iTatrium-hydroxid- oder Ammoniumhydroxidlösung alkalisiert und die freigesetzte Sase durch Ausschütteln mit Chloroform oder Benzol isoliert«.
Die Isomeren der'Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit den üblichen Methoden getrennt werden« Geeignete Methoden sind z.B. die fraktionierte Kristallisation der Salze der Verbindungen oder die säulenchromatographische Trennung. Zur Trennung der Isomeren der Verbindungen der
β 7 allgemeinen Formel I, in denen Ε1" und R für Wasserstoff stehen, kann auch die Derivatbildungsmethode angewendet werden, bei der das Gemisch der Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit einem geeigneten Säurechlorid, z.B. mit p-Toluol-Sulfonsäure-chlorid acyüert oder mit einer geeigneten Carbony!verbindung, 3.3. Benzaldehyd oder o-Chlor-benzaldehzyd, zu einer Schiffschen Base umgesetzt wird,. Danach werden die acylierten Derivate oder Schiffschen Basen mit einer üblichen Methode, 3.3. durch Kristallisation, Schicht- oder Säulenchromatographie, getrennt. Die getrennten Derivate der reinen Isomeren werden zu den gewünschten freien Aminen derart umgesetzt, daJ3 von den sulfom/iierten Derivaten die SuIfon;/!gruppe mit der o.g. Methode in einem niederen Alkane! mit metallischem Natrium oder Kalium abgespalten wird, während man von den Schiffschen Basen ausgehend die freien Amine erhalten kann, indem die Schiffschen Basen in einem niederen Alkane! bei Haumtemseratur mit einer wäßrigen Mineralsäure, z.B« mit Salzsäure oder Schwefelsäure, behandelt wsrden.
185
ά 5 Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R' oder R eine von Wasserstoff abweichende Bedeutung haben, enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, deshalb können sie in zwei optisch aktiven Formen und in einer razemischen Form vorkommen* Bei der Trennung der optischen Isomeren dieser Verbindungen wird so vorgegangen, daß das razemische Gemisch z.B.. in Methanol, Äthanol, Athiylacetat oder einem anderen Lösungsmittel mit einer Menge von 0,5-1jO Mol, auf die Verbindung der allgemeinen Formel 1 bezogen, einer optisch aktiven Säure,. z.B» d-Weinsäure, 0,0-Dibenzoyl-d·* -weinsäure, OjO-Dibenzoyl-d-weinsäure-halb-diineth^l-amid, 'Thiazolidin-4-carbonsäure oder einer anderen, üblichen optisch·aktiven Säure behandelt wird, wobei man abhängig von der angewendeten Säure entweder sofort rein oder gegebenenfalls nach mehrmaliger Umkristallisation das Salz des einen optischen Isomers erhält, und das andere. Isomere gewinnt man durch Aufarbeitung der Mutterlauge und zwar in Abhängigkeit von der Menge der angewendeten Säure entweder. in Form einer 3ase oder des entsprechenden Salzes.» Aus den so gewonnenen Salzen können dann wie- oben beschrieben die optisch aktiven Basen gewonnen werden, aus denen falls gewünscht mit einer therapeutisch annehmbaren Säure ein Säureadditionssalz hergestellt werden kann*
σ"
Wie.schon erwähnt wurde,, verfügen die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I über eine wertvolle antiaarh'/thmische Wirkung, Die antiarrh^thmische Wirkung wurde nachfolgenden Methoden gemessen:
1, Aconltinarrhr/thmie bei Mäusen
Bei männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht von 20-25 g wurde mit einer kontinuierlichen Aconitininfusion, deren Geschwindigkeit 0,2 ml/Min» und Konzentration 5 /Ug/kg betrugen, Arrhythmie hervorgerufen. Der zu untersuchende
238185 7
Stoff wurde intraperitoneal (in die Bauchhöhle injiziert) 15 Minuten, per os (durch den Mund) βθ Minuten vor dem Beginn der Infusion verabreicht· Der Zeitpunkt des Auftritts der Arrhythmie bzw. die Verzögerung des Auftritts im Vergleich zu den mit 0,9 %iger Fatriumchloridlösung vorbehandelten Kontrolltieren wurde gemessen /""(B, Vargaftig und J.l. Coignet, European J, of Pharmacology, _6: 49-55 (1969); IT. IL, Dadkar und Β·Κ· Bhattacharya, Arch» int. Pharmacod^n*, 212: 297-301 (1974); und D.U. Hwagwu, ΊΜι, Molcslaw und S.J.Stohs, Arch« int.* Pharmacod^n,, .22_9: 219-226 (1977_17.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
Als Vergleichsstoff wurde in allen Untersuchungen das bekannte 1-(2,6-Dimethyl-phenosy)-2-amino-propan-h7/'drochlorid und/oder IT-(Diäth7l-aniino-acet7l)-2, S-dimeth.yl-anilin-hr/drochlorid eingesetzt. Bei der Berechnung von SD1-O wurde die Verzögerung der Auftrittszeit der Arrhythmie um 50 % als Schutz-wirkung betrachtet. Die Werte von SDr-Q und IJDcq wurden' nach der Methode von Litchfield und Wilcoson berechnet /"J. Pharmacol. 3s:p, Ther., ^6: 99-113 (194927.
Tabel !.el; Untersuchung der antiarrhythmiachen Wirkung'bei Acönitin Arrhythmie an narkotisierten Mäusen bei intraperitonealer Verabreichung
Verbindung
Dosis Verzögerung des Zahl mg/kg Auftritts der i,p, der Arrhythmie Tiere
i.p.
50
1 ~ (2,6-Dimethylphenoxy)-2-amino- -propan-hydrochlorid (Referenz)
10
25
50
"75
+ 3,5 -ι- 7,7 + 33,3 + 83,1 + 162,4
20 20 20 20 16
Ν- (I) line t hy 1- ami η ο ac e ty 1) -2, 6- -diiiiethyl-anilin-hydrochlorid (Referenz
5 10
25
40
-ι- 1
+ 16,2
-ι- 33,7
+ 70,1
20
3,68
4,13
Gemisch von 1 ~ (2,6-Dimethy1- -pheny 1-amino) -2-arnino-propari- -dihydrochlorid und 1~Amino-2- -(2,6-dimethyl-phenyl-amino- - j) r ο ρ a η) - d i h y d r ο c h 1 ο r i d im Verhältnis von etwa 2 ; 5
25 50
100
+ 30,2 i- 72,2
+ 147,4
16 17
16
4,22
OO
OO
cn
Verbindung
Dosia Verzögerung dee Zahl
mg/kg Auftritts der
ρ. der Arrhythmie Tiere /ο η
LDr-
50
mg/kg i
1-(2,.6-Dimethyl-phenyl-amino)-2- --amino-propan-dinydr ο chlor id
-l·
17,0
87,3
124,2
15
18
15
135
1-Ämino~2-(2,6-dimethyl-phenyli η ο) - ρ r ο ρ an - d in y d r ο c h 1 ο r i d
-ι- 16,6 + 60,0 + 126,7
15 17 15
155
Gemisch von 1-(2-Chlor~6--methyl-pbe·
nyl-amino)--2-amino~propan~hydro-
chlorid und 1-Amino-2-(2-0hlor-6- -lae thyl-pheny 1-amino) -propan- -hydrochlorid
im -Verhältnis von etwa 1 : 1
+ 26,8 + 42,8 + 126,5 + 164,7
18
15 15
119
1-(-2, 6-l)iriiethyl-phenyl~amino)-2- - d im e 11:1 y 1 - ami no-propan-dihydrochlorid
+ 17,2 + 72,7 + 138,3 + 211,9
15 15 17 15
1-(2,6-Dimethyl-phenyl-amino)-i ~amino~butan-dih.ydroehlorid
+ 3,0 + 40,8 + 104,0 + 149,0
13 17 17 15
1-(2,6-Dirae tliyl-pheriyl-amino)-3- -amino-butan-dihydrochlorid
+ 48,0 λ- 87,0 + 135*0
13 12
14 5
114
5,7
Tab eile 2:Unt erauchung der antiarrhythrnischen Wirkung bei Aconitin Arrhythmie "an narkotisierten Mäusen bei per oa Verabreichung .
Dosis Verzögerung des Zahl
Verbindung ' mg/kg Auftritts der
p#o» der Arrhythmie Tiere
% η
Gemisch' von 1-(2,6-Dimethyl-phenyl-amino)-2~amino~ 100 + 42,0 37
-propan-dihydrochlorid und 1-Ainino-2-(2, 6-dimethyl-·
-phenyl~amino--propan) -dihydro chlor id
im_Verhältnis von etwa_.2_i_5_ _________„_„„„__________„„„
1-(2,6-Diinethyl-phenyl-amino)-2-amino«propan- 100 +27,0 18 -dih^drochlorid
1-Amino-2-(2,6-diraethyl--phenyl-amino)-propan- 100 + 41,0 18 -dihydrochlorid _' . „_„__.„„„___„_„_„_„„____„__„
1~(2>6-I);ünethyl-phenyl-amino)-3-amino-butan- 100 + 84,0 19
-dihydroohlorid _ _.__„ ____„__________ „_
Gemioch von 1-(2-Ohlor-6-methyl-phenyl~ainino)-
--2-araino-propan-hydrochlorid und 1-Amino~2-(2- 100 + 26,0 22
-chlor-6"inethyl-phenyl~amino)-propan-hydrochlorid
Im Verhältnis von etwa_1_:_1__ ;_ _ _ „„„__ _ _
fe 1^0 + J4.0 20 ^
1~(2,6~l)imethyl-phenyl-amino)-2-amino-butan- 100 +33,0 17
-dihjdrochlorid ____„______„______„_„___
N-(Diäthyl-aminoacetyl)-2,6-dimethyl-anilin-- 100 + 38,0 22
hydrochlorid_(Referenz} „_„„„_ __________„„_„
Co 1-(2,6-üiinethylphenoxy )-2-amino-propan-hydro- 100 + 82,0 20
, chlorid (Referenz)
CaJ OO
OO
238185 7
2. Ouabainarrhythmie bei Hunden
Bei Hunden beiderlei Geschlechts wurde zuerst mit einer i.v, Ouabaininfusion mit einer Dosis von 60 /Ug/kg eine Arrhythmie hervorgerufen, die dann mit einer 0uabaindosi3 aufrechterhalten wurde, die 60-mal kleiner als die anfängliche Ouabaindosis war· Die so entstandene ventrikuläre Tachyarrhythmie hielt langer als 130 Minuten an. Dieser Zeitraum wurde zur Untersuchung der Antiarrhythinika genutzt. Es wurde der Zeitraum gemessen, bis der Wirkstoff den normalen Sinusrhythmus wiederherstellte. Als vollkommene Schutzwirkung wurde angesehen, wenn ein Stoff auch noch t nach mehr als 30 Minuten eine Schutzwirkung auswies. Unsere-Versuche sind im wesentlichen mit der 1979 beschriebenen Methode von Piascik et al.· identisch /f""Canadian J. of Physiology and Pharmacology jT7: 1350-1353, (197927.
Die Ergebnisse sind Tabelle 3 zu entnehmen, __' · ·
Tabelle 3; Die Wirkung an einem Ouabasinarrhythmie-Modell bei mit Pentobarbital-Na (30 mg/kg i.v«) narkotisierten Hunden
| Dosis | Vollkommene | Durchschnitts | Zahl | |
| Verbindung | mg/ kg | Aufhebung | dauer der 'teil- | der |
| " i»ν. | Zahl der Fälle | weisen Aufhebung | Tiere | |
| Minuten | η |
1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-amino- ' 0,5 1/15 0,5 14
, , . , . , .' 1,0 1/15 2,6 14
--propan-hydrochlorid '2 0 3/14 2 9 11
(Referenz) 4*,0 4/9 1^4 5
_/ 8,0 _ „2/^5 10,3 3
l\i-Diäth.yl~aminoacetyl)-2,6-dimethyl-0,5 0/15 0,5 · 15
-anilin-hydrochlorid ij8 ψ/Vk 1*% ]^
4 0 3/14 ?»3 IT
1~(2,6-Dimethyl-phen.yl»amino)-2- 0,5 0/15 0,4 15
10 015 15 11S
-dimethyl-amino-propan-dihydro- 2'o 4/15 5 7 11
chlorid 4^0 3/12 %A 9
; 8,0 _ _ 5/_9 10,0 4
1-(2,6-Dimethyl-phenyl-amino)-3~ 0,5 1/16 0,3 15
, . ,.. , ,' .-, 1,0 1/15 0,8 14
-amino-butan-dihydrochlorid ^o 2/15 3 7 13
4^0 7/14 %A 7
8,0 3/ 5 6,5 . 2
-«- 238185 7
3. Barriumchloridarrhythmie bei wachen Kaninchen
In die Ohrvene von wachen Kaninchen wurden 6 mg/kg Bariumchlorid.gespritzt, was eine Arrhythmie mit einer durchschnittlichen Zeitdauer von 20 Minuten hervorrief. Die zu untersuchenden Stoffe wurden 3 Minuten vor der Dosierung von Bariumchlorid den arrhythmischen Tieren i.v. eingegeben, und die Wirkung wurde beobachtet. Als Schutzwirkung wurde betrachtet, wenn ein Stoff die Arrhythmie, um mindestens 3 Minuten aufhob. Unsere Methode deckt sich im wesentlichen mit der Methode von Papp und Szekeres /~Acta Physiologica Acedemiae Scientiarum Hung., Tomus 32/4/: 3.65-375, (196727. '"
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4: Bariumchloridarrhythmie bei einer l»v. Dosis von 2 mg/kg bei wachen Kaninchen
Verbindung S c hu t zvilr kung
Zahl der Tiere
1-(2,6-Dimethylph.enc:sy)-2-amino- -propan-hydrochlorid (Referenz _ 4/10
l-Diäthyl-aminoacetyl)-2,6-dimethyianilin-hydrochlorid (Referenz) . 2/10
1-(2,6-Dimethyl-phenyl-amino)-2- -diiae thy 1—amino—or cc an-dihydr ο chioria 5/10
1-(2,6-Diiüethyl-phenyl-amino)-3-amino-
-butan-dihydrochlorid ' 5/10
238135 7
4. Messung; der Fibrillationsschwelle bei narkotisierten Katzen
Auf das Herz einer Katze, deren Brustkorb unter einer Chloralose-urethannarkose geöffnet wurde, ^urde eine, bipolare Elektrode genäht, Mit der bei steigender Stromstärke elektrische Reize mit einer Frequenz von 20 Hz gegeben wurden, bis sich im Herz das Fibrilloflattern einstellte« Diese Stromstärke wurde als Fibrillationsscfcrwelle des Tiers betrachtet und untersucht, wie weit die bekannten Äntiarrlxythmika bzw, die nach dein erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen diesen Wert erhöhen (Szekeres und Papp, Experimental Cardiac Arrhythmias and Antiarrhrythmic Drugs, Akadeiniai Kiadö, Budapest, 1971).
Die gemessenen Werte sind in Tabelle 5 angegeben.
Tabelle ^:, Wirkung der untersuchten Wirkstoffe auf die Fibrillationaschv/elle von narkotisierten Katzen
Verbindung
Zahl der Tiere η
Dosis mg/kg i.v.
Wirkung
1-(2, 6-Dimethylphenoxy)-2~amino-propan- -hydrochlorid (Referenz)
9,4 12,9 24,8
34,0
N-(l)iäthyl-aniinoacetyl)~2, 6-diraethyl- -anilin-hydrochlorid (Referenz)
2,0 17,? 39,1
1-(2,6~Dimethyl~pbenyl-amino)-2-dimetlr.yl- - ami. η ο - ρ r ο ρ a η - d i h y d r ο c h 1 ο r i d
+ 8,6
+ 12,2
+ 2?,
+ 53,9
-(2,6-Dimethyl-phenyl-amino)-3-amino-butandihydrochlorid
+ 2,3
+ 3,0
+ 16,5
+ 52,9
238 185 7
- 24 5. glektroOhzysiologische Messungen am isolierten Herz
Die rechten und linken Herzklappen bzw, ein Streifen der rechten Kammer des Herzens von Kaninchen beiden Geschlechts mit einem Gewicht von 1-2 kg wurden präpariert und in ein Örganbad gelegt, das die nährlösung enthielt* Mit Hilfe von bipolaren ableitenden und reizenden Platinelektroden wurden die elektrische Reizschwelle, die Reizleitungsgescfcna/indigkeit sowie mit Hilfe der maximalen Antriebsfrequenz die effektive refraktäre Periode gemessen. Die Ergenisse wurden vom Bildschirm eines Oszilloskops abgelesen (Szekeres and Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias, Akad§miai Kiadö, Budapest, 1971).
Die Untersuchungsergebnisse sind in Tabelle 6 aufgeführt.
ί )
Tabelle 6; Die elektrophyaiologiachen Wirkungen an isolierten Kaninchenherzen
Linke Herzlappen Rechte Ventrikel
Verbindung Änderung Änderung Änderung Änderung Änderung Änderung
der elek- der effek-der Lei- der elek- der effek-der Lei-
triachen tiven re~ tungs- trischen tiven re- tungszeit
Reiz- fraktären zeit Reiz- fraktären
achwelle Periode schwelle Periode
1-(2,6-Dimethy!phenoxy)- + 36 % + 32 % + 24 % + H % + 28 % +11 % ~2-amino-propan-hydro- η = 7 n=5 η - β n=10 n=5 n=6 chlorid 2 mg/1 (Referenz)
1-(2,'6-üimethyl-phenyl- -ι- 32 % + 20 % + 12 % + 6 % + 18 % + 12 % -amino)~2-dimethy1- n=6 η - 6 n=6 n=7 n=5 n=4 -amino-proptin-dihydrochlorid 2 rng/1
„ , , :
Anmerkun/i;: Die in der Tabelle aufgeführten Angaben aind Durchachnittawerte. η = Anzahl der Messungen.
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5» Untersuchung von Kreislaufwirkungen
a) Untersuchung der inotropischen Wirkung bei narkoti-3J-e?ten Katzen
Die Katzen wurden mit Chloraloseurethan narkotisiert, eine Kanüle wurde in-' die Arteria femoralis eingeführt, mit welcher durch ein Statham P 23 Db Druckaufnehmer an einem Hellige Registriergerät der arteroelle Blutdruck und die Pulsfrequenz gemessen wurden* Die Tiere wurden künstlich beatinet und nach dem Öffnen des Brustkorbs wurde auf die linke Herzhälfte ein strain gage genäht, die Kontraktionen registriert und mit deren Hilfe wurden am Heilige Registriergerät die Änderungen der myokardialen Kontraktionskraft gemessen.
Die Wirkstoffe wurden über eine Yenenkanüle dosiert (Tabelle 7),
b) Untersuchung der Wirkungen auf den großen und kleinen Blutkreislauf bei wachen Katzen
Die Katzen wurden: mit Pentobarbital narkotisiert, und eine Kanüle wurde in die Arteria carotis über die "Tana jugularis in die Arteria pulmonalis geführt. Zur Dosierung des Stoffes wurde.eine Kanüle in die vena juguiaris gestochen. Die Kanülen wurden mit Heparin gefüllt, um die Blutgerinnung zu verhindern. Dann wurden die.Wunden vernäht und die Kanülen unter den Verband um den Hals der Katzen geführt, 3 Tage nach der Operation wurden mit der Einschaltung eines Statham P 23 Db Druckaufnehmera am Hellige Registriergerät der arterische Druck und der des kleinen Blutkreislaufs sowie die Pulszahl des wachen Tieres gemessen (Tabelle S).
- 27 -
Tabelle 7,; Untersuchung der auf die Herzmuskelkraft ausgeübten Wirkung bei Katzen
Verbindung
Dosis mg/kg i.V.
Arterieller Blutdruck (I-femm)
PuIs/Min«
Kontraktilität
Basis Änderung Basis Änderung Basis Änderung
1~(2,6-Dimethy!phenoxy) - 2---amino-propan-hydr υ~ chlorid (Referenz)
0,5 1,0 2,0 5,0
-45 -40 -60 -65
170 200 140 150
-40 -50 -50 -50
- (2, 6-Diinethyl-phenyl- -amino)-2-dimethy1-amino- - ρ i'-o ρ a π - d i h y d r ο c h 1 ο r i d
0,5 1,0 2,0 5,0
— -10 -30 -40
140 140 175 140
+
+ +
-25
| 100 | -29 |
| 100 | -32 |
| 100 | -38 |
| 100 | -57 |
| 100 | _ c |
| 100 | +4/-6 |
| 100 | +10/-5 |
| 100 | -33 |
Tabelle 8: Untersuchung der Wirkungen auf den kleinen und den großen Blutkreislauf
| bei wacherr Katzen | Arterieller Blut druck (Hgnim) | Änderung | Arterieller Wiit- teldruck im kleinen Blut kreislauf (Hgmm) | Pulszahl/Min, | Änderung | I l\3 OD J |
| Dosis Verbindung mg/kg | Basis | -39 | Basis Änderung | Basis | -66 | 238185 |
| 102 | '.+ 2 | 13 +6 1 | 90-200 | - 9 | ||
| 1~(2,6~Dimethylphenoxy)- 1,0 ~2~amino-propan--hydrochlorld (Referenz) | 102 | 13 + 2,8 1 | 90-200 | |||
| 1-(2,6-D iraethy1-p heny1-aminο)- 1,0 -2"diiaethyl-araino-propan~di- hydrochlorid | ||||||
238185 7
Aus den Tabellen ist ersichtlich, daß die Wirkung einiger nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen die Wirkung der gegenwärtig im Verkehr befindlichen antiarrhythmischen Mittel übertrifft und gleichzeitig keine, für die bekannten antiarrhythmischen Mittel im allgemeinen typischen, nachteiligen Nebenwirkungen auf den Kreislauf ausübt, so wird keine Druckabnahme im großen Blutkreislauf, kein Druckanstieg im kleinen Blutkreislauf und keine bradycardia verursacht.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen können bei Säugetieren - auch bei Menschen - zum Beseitigen von Herzrhythmusstörungen eingesetzt werden. Dazu können diese Verbindungen z„3. in Form von enteralen (über den Magen- und Darmtrakt verabreichten) oder parenteralen (unter Umgehung des Magen- und Darmtraktes verabreichten) Medikamenten, vorteilhaft in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees oder Injektionen verabreicht werden.
In den, die nach dem...erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen enthaltenden Arzneimitteln kännen die erwähnten Verbindungen allein oder gegebenenfalls mit anderen Stoffen ähnlicher biologischer Wirkung kombiniert werden« Zur Herstellung der einzelnen Arzneimittel können die bei der Arzneimittelherstellung üblichen Träger-, Hilfs- oder Zusatzstoffe verwendet werden.
Die tägliche Dosis der nach dem erfindung-sgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen liegt im allgemeinen zwischen 1 mg/kg und 10 mg/kg, jedoch die in der Therapie tatsächlich angewendete Dosis hängt vom Körpergewicht, Alter und Zustand des behandelten Individuums - ab.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der folgenden Ausführungsbeispieie näher veranschaulicht, ohne dabei dec Schutzbereich einzuschränken.
-30- 238 1 85 7
Ausführungsbeispiele: Beispiel 1 1-(2, 6-Diaethyl—Ohenyl-ainino)-2~ainino-propan
In etwa 2 Stunden werden unter Rühren in kleinen Portionen 6,1 g (0,27 Grammatom)-Natrium bei einer Temperatur von 130-135 0C. zu einer mit 200 ml primären η-Amylalkohol hergestellten Lösung von 10,25 g (40 Millimol) 1-jß-(2,S-Dimeth7l-phen7l)-methansulfoaamid-o7-2-amino-propan gegeben* Danach wird das Gemisch eine weitere Viertelstunde lang bei derselben Temperatur gerührt« Dann wird es abgekühlt, 10 ml Methanol werden tropfenweise zugegeben, das Gemisch wird achtmal mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magse3iumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende öl (Gewicht: 6,g2 g, Ausbeute: 93 '%) wird bei vermindertem Druck destilliert. Es werden 5,& g der reinen, im Titel genannten Verbi 80
bindung erhalten; Ausbeute: 73,5 %, Siedepunkt: 105-107 0C/
Herstellung des Hydrochlorias: 5,6 g der o.g. Base werden in 30 ml wasserfreiem Diathiyläther gelöst, und das Gemisch aus- 12 ml salzsaurem Isopropanol mit einer Konzentration von 15 g/100 ml und 30 ml wasserfreiem Diäthiyläther zugegeben. Der ausgeschiedene niederschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, getrocknet und aus Methanol üzakristallisiert. 3s werden insgesamt 539 g reines:Dihvdrochlorid gewonnen; Schmelzpunkt: 237-233 0C,
Beispiele 2 - 10
Ss wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, und ausgehend von den entsprechenden Methansuifonylderivaten werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen formel I hergestellt, worin R-' Wasserstoff ist: _ -i
Nunmier de a Beiopiela
R6
Siedepunkt Schinelzder Baae punkt des (°G/Pa) Salzsäure
salz es (0O)
3,
4.
b.
GIL·
cn
7. 90 % CH,
10 % GI
B.
9.
10.
GI
L·
CI
L·
GI
GI
| H3 | H |
| H | CIL· |
| H | GIL· |
| H | CtL |
H H
0 112-114/66,7 0 110/53,3 0 122-126/40
>6T/7
NR It' = 1-Piperazi- 168-172/80
nyl
GI
GI
GI
GH
Ii CIL
II
OH
Ii
H H
0 110-114/80
OH/OH-j/2 H OIL
229-230
110-120* 142-146X3€
235-237*
110-112/66,7 229-231
O 114-116/53,3 173-174 O 116-117/80 172-174 O 130-132/93,3 185-188
χ 2 HGl
x 3 HGl
238185 7
und 1~Amino-2-'.(2< 6~dijnetbyl-phen:7l-aiaino)~Oropan.
72,5 g (0,237 Mol) des Gemisches von 1-(2,6-Dimeth;vl-phenyl-amino)-2-phthali:tnido-propan und 1-Phthalimido-2-(2,S- -dimetiryl-phenyl-ainino)-propan im Verhältnis von 2:5 werden in 700 ml Äthanol bei einer Temperatur von oO-70 0G 'gelöst, zur Lösung werden 70 ml einer 80 %igen wäßrigen Kydrazinh;?- dratlösung gegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde lang gekocht. Am folgenden Tag wird das abgeschiedene Phthalylhydrazid abfiltriert,mit Äthanol gewaschen und das Lösungsmittel aus dem Piltrat bei vermindertem Druck abdestilliert,. Mach der Destillation des öligen Rückstands bei vermindertem Druck wird in Form eines blaßgelben Öls da3 Gemisch der beiden im Titel genannten Verbindungen im Verhältnis von etwa 2:5 erhalten (29,85 g; Ausbeute; 71 %); Siedepunkt: 109-112 °C/66,7 Pa.
Aus der so erhaltenen Base wird wie in Beispiel 1 das entsprechende Dihydrochloride hergestellt; Schmelzpunkt: 213-216 0G.
Das Gemisch der al3 Ausgangssubstanzen verwendeten Phthalimidoverbindungen wird wie folgt hergestellt:
Schritt a)
1- (2, D-Dimethyl-ph.en7l-amino)-2-calOr-propan
Zu einer Suspension von 43,15 g (0,20 Mol) 1-(2,6-Dimethyl- -phen7l-amino)-2-propanol-hydrochlorid in 400 ml wasserfreiem Benzol wird im Stickstoffstrom bei Raumtemperatur innerhalb einer"halben Stunde eine mit 50 ml wasserfreiem Benzol hergestellte Lösung von 18,0 ml (29,7 g; 0,25 Mol) Thionvl- -chlorid gegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden lang gekocht. Die so erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur ge-
238185 7
kühlt und bei einer Temperatur unter 20 0C werden 50 ml Was ser dazugetropft, dann wird der pH-Wert der wäßrigen Phase durch Eintropfen von konzentrierter wäßriger Ammoniumirydroxidlösung auf 9 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, der wäßrige Teil wird zweimal mit 100 ml Benzol ausgeschüttelt, die vereinigten benzolhaltigen Teile werden dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, danach wird der ölige Rückstand nach Abdestillation des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 27, ο g der im Titel genannten Verbindung erhalten; Siedepunkt: 99-100 °C/53,3 Pa; Ausbeute: 70 %.
Schritt b)
Gemisch aus 1-(2,.6-Dimeth7l-phen^l-amino)-2-phthalimido- -propan und 1-Phthalimido-2-(2, o-dimethiyl-phenzyl-amino)-propan
70 g (0,35 Mol) des o,g. Schritt a) erhaltenen 1-(2,S-Diüieth:/l-phen^l-ajnino)-2-chlor-propans werden in 700 ml Dimethylformamid mit 130 g (0,7 Mol) Saliumphthalimid und 3,3 g (20 Millimol) Kaliumiodid 4 Stunden lang bei einer Temperatur von 145-150 0C gerührt, dann wird das Gemisch abgekühlt und auf 2 Liter Eiswasser gegossen» Der abgeschiedene gelbe, ölige Stoff erstarrt nach einigen Stunden, Dann wird er abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol uinkristallisiert. Ausbeute: 72,9 g (67,β %); Schmelzpunkt: 90-98 0C
Beispiele 12-13
Es wird wie in Beispiel 11 vorgegangen. Von den Isomerengemischen der entsprechenden Phthalimidoverbindungen aussehend werden die folgenden Iscmeren^emischen de"^ Amine der allgemeinen Formel I hergestellt, worin H , R" und R' für Fasserstoff stehen und n=0 ist:
Summer R des .Beispiels
-34- 23 8 1 8 5 7
R Zusammen- Base Monosetzung Sp. hydrodes Iso- C0OZVa.) Chlorid mergemi- Schinp. sches in (0C) %
12, CH3 C2H5 H CH3
C2H5 CH3 .H
13. CH Cl
H GH
3 Cl CH3 H
20 80
50 50
113-115/93,3 . 183-186
109-112/53,3 178-132
Die Ausgangsverbindungen werden wie in den Punkten a) und b) des Beispiels 1.1 hergestellt:
Funnner
des
Gemisch der isomerenphtalimido-Ausgangsverbindungen; Schmelzpunkt des HCl-Salzes \
1 -Az
-chlor-propan
Siedep."(°c7Pa)
12 13
165-168 127-129
108-112/93,3
108-110/40
Beispiel 14
1-(2, 6-Dii!ieth7l-phepyl-ainino)-2-diäth.7l-amino-t)roOan und 1-piäth7l-aniino-2-(2< 6~diiaethyl-phenyl-aaino)-propan
Methode: A), ' ' .
10,5g (53 Millimol) des nach Punkt a) des Beispiels 11 e haltenen 1-(2, c-Diineth^l-phen,7l-amino)-2-chlor-propans werden-mit 30 ml (21,3 g 0,29. Mol) Diäth^iamin und 0,5 g Kaliumiodid in einer Stahlbombe 7 Stunden lang bei einer Temperatur *;on 180 C erwärmt, JTach dem Abkühlen wird das Gemisch, in 200 ml 1 normaler wäßriger Salzsäurelösung gelöst und dreimal mit 50 ml Diäth:/läther ausgeschüttelt. Dann wird die saure säßrige Phase· unter Siskühlung mit
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konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxidlösung alkalisiert, dreimal mit 50 ml Chloroform ausgeschüttelt, die chloroformischen Teile werden dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand (Gewicht: 10,2 g, Ausbeute: 83,4 %) ist das Gemisch der im Titel genannten zwei Verbindungen im Verhältnis 1:3) das bei vermindertem Druck (26,6 Pa) bei 105 0G 3iedet·
10,2 g des obigen Gemisches werden auf einer mit 600 g Silicagel gefüllten Säule chromatdgraphiert, als Dluierungsmittel wird ein Gemisch von' Benzol und Pyridin im Verhältnis von 6:1 verwendet. Ss werden 0,9 g reines 1-(2,6-Di-.methyl-phenyl-amino)-2-diäthyl-ainino-propan (R^-Wert bei Dünnschichtchromatographie auf einer Silicagelplatte, in einem Gemisch von Benzol und Pyridin im Verhältnis von 6:1: 0,7; der Schmelzpunkt des wie in Beispiel 1 gewonnenen Dihydrochlorias: 112-120 0C) und 2,7 g reines 1-Diäthyl-amino- -2-(2,b-diasthyl-phenyl-aniino)-propan (R^-Wert im obigen System: 0,6;' der Schmelzpunkt des wie in Beispiel 1 gewonnenen Dihydrochlorids: 150-154 0G) gewonnen»
Methode 3)
Das Gemisch von 3,25 g (20 Millimol) 1-(2,6-Dimethyl-phenyl)-2-methyl-aziridin und 10,3 ml (7,31 g; 0,1 Mol) Diäthylamin wird in einer 3tan!bombe 7 Stunden lang bei einer Temperatur von 180 G erwärmt. liac'n dem Abkühlen wird das Gemisch in 100 ml Diäthyläther gelöst, die Lösung wird dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen und über wasser-
restliche Cl bei vermindertem Druck destiliiert. Ss werden die im Titel genannten Verbindungen, die wenige anders. Verunreinigungen enthalten, erhalten (Gewicht: 2,7 g; Ausbeute ; 57 j 3 ; Siedepunkt: 11G-120 Ui Gy7Pa) , IT
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Destillation (Siedepunkt: 112-114°C/Pa) werden 1,8 g reines Produkt erhalten, worin der Anteil der im Titel genannten zwei Verbindungen et?;a 1:3 beträgt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 1-(2,6-Dimeth7l-phen:yl)-
-2-metiiyl-aziridin wird wie folgt hergestellt:
22,8 g (0,115 Mol) des in Beispiel 11, Punkt a) gewonnenen
1-(2,6-Diineth:/l-phen.7l-amino)-2-chlor-propans werden in 300 ml Äthanol gelöst, zur Lösung, werden 50 ml 10 normale wäßrige Batriumhydroxidicsung gegeben, und das Gemisch, wird 1 Stunde lang gekocht. Nach dem Abkühlen wird es auf 500 ml Eiswasser gegossen, dreimal mit 100 ml Chloroform ausgeschüttelt, die organischen Teile werden dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet«. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der ölige Rückstand wird ebenfalls unter vermindertem Druck destilliert» Ss werden 15,9 g 1-(2,6-Dimethvl-phen:yl)-2-methyl-aziridin erhalten; Ausbeute: 85,2 %· Siedepunkt: 70-74 °C/40 Pa*
Methode 0)
Das Gemisch von 5,2 g (28 Millimol) 1-Diäth:/r-aminc-2-chlor- -propan-h^drochlorid und 10,4 ml (10,2 g; 84 Miliimol) 2,6-Dimetkyl-anilin wird in einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang bei einer Temperatur von 140-145 0C erwärmt, lach, dem Abkühlen wird aas Gemisch in oQ ml Wasser und 30 ml Benzol gelöst, das> Zweiphasengemisch wird unter HlIskühlung mit konzentrierter wäßriger Ammoniumhq/drozidlösung, alkalisiert, die Phasen werden getrennt, der wäßrige Teil wird noch zweimal mit 30 ml Benzol ausgeschüttelt, dann werden die vereinigten benzolischen /Extrakte dreimal mit 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert,und der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert (Gewicht: 9,7 g)* Als erste Fraktion'
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wird das unveränderte 2,S-Dimethq/l-anilin erhalten (Siedepunkt: 62-65 °C/66,5 Pa), als zweite Fraktion das Gemisch der zwei im Titel genannten Verbindungen im Verhältnis von etwa 3:10 (Gewicht: 5,1 g; Ausbeute: 77,6 %;) Siedepunkt: 116-120 °C/66,7 Pa.
Methode D)
Ss wird wie bei Methode G) vorgegangen, mit dem Unterschied, daß man von 6,45 (34,5 Millimol) 2-Diäthyl-amino-i-chlor- -propan-h^drochlorid und 13 ml (12,65 g, 104 Millimol) 2,6-Dimeth^l-anilin ausgeht. Das Produkt (4,9 g - Ausbeute: 60,5 %\ Siedepunkt: 122-124 °C/80 Pa) ist das Gemisch der beiden im Titel genannten Verbindungen im Verhältnis von etwa 1:3*
1
-Am.lno-2-/H-methyl-F,-
(2, 6-dimeth.7l-Ohen.7l )-amino7-croOan
Zu einer Lösung von 3,0 g (9,3 Millimoi) 1-Phthaiimido-2- -Jß-mei'mjl-Ή- (2, 6-dime tbivl-phen7l)-ainino7-propan in 30 ml Äthanol werden 2,5 ml 90 ySiges Hydrazinhvdrat gegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde lang gekocht. Am folgenden Tag wird das Gemisch wie in Beispiel 11 verarbeitet und das Rohprodukt unter vermindertem Druck destilliert. So werden 1,33 g (Ausbeute: 74,5 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten; Siedepunkt: 97-99 °C/53,3 Pa. Der Schmelzpunkt des wie in Beispiel 1 gewonnenen Mcnoiivdrcchiorias beträgt:
158-160 0C.
Das als Ausgangssubstanz· verwendete 1-?hthalimido-2-_/|j- -meth:/l-iT-(2, 6-dimeth.7l-phen7l)-amin_o7-Propan wird folgenderweise hergestellt:
-38- 238 1 85
Schritt a) l-IT-(2, 6-dimeth:vl-phen:yl)-ajnino7-2-propanol
Das Gemisch von 35,5 g (0,26 Mol) I-Methyl-2,6-dimeth;7lanilin, 300 ml Wasser, 300 ml Äthanol und 21 ml (17,4 g; 0,3 Mol) 1,2-Propylenoxyd wird 3 Stunden lang erhitzt. Dann wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert, das restliche wäßrige Gemisch wird dreimal mit 100 ml Chloroform ausgeschüttelt* Die chloroformhaltige Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird abdestilliert und der ölige Rückstand unter vermindertem Druck zweimal fraktioniert* Im Vorlauf werden 18,4 g (51 ,&%'. I-Hethyl-2,6-dimeth7l-anilin (Siedepunkt; 62 °C/120 Pa) zurückgewonnen, dann erhält man 8,1 g der im Titel genannten Verbindung (Siedepunkt: 102-106 °C/12O Pa) als Hauptfraktion, die Ausbeute auf die umgesetzte Ausgangssubstanz bezogen beträgt; 33,4 %*
Schritt b) .'..
1-J/H-Metfco/l-ET-(2,6-dimeth^l-phen;yl)-amiiac7-2-chlor-propan
Zu der mit 50.ml 1,2-Dichlor-äthan hergestellten Losung von 7,0 g (36,2 Millimol) 1-/l-Meth;yl-iT-(23 ö-dimeth^l-phen^l·)- -araino7-2-propanol und 5,45 ml (4,0 g; 40 Millimol) Triethylamin werden bei einer Temperatur unter + 20 0C 3,1 ml (4,5 g; 40 Millimol) Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden lang bei Hauntemperatur gerührt. Dann wird es dreimal mit 30 ml wasser gewaschen, über wasserfreies Magnesiumsulfat getrocknet, aas Lösungsmittel wird abdestilliert und der ölige Rückstand wird bei vermindertem Druck destilliert. 3s werden 6,9 g (Ausbeute: .9.0,2 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten, Siedepunkt: 116-118 °G/133 Pa.
-39- 23 8 1 8 5 7
Schritt c)
1-Phthalimido-2-i/f-meth^l-IT-(2,6-dimethyl-phenyl) -amino7- -propan und *\ -j/jS-HLethyl-n- (2, 6-dimeth:/l-phenvl)-amino7-2- -phthalimido-propan
Das in Schritt b) erhaltene 1-/f-Methyl-ir-(2,6-dimeth:yl- -phenyl)-ajnino7-2-chlor-propari (6,9 g; 32,6 Millimol) wird in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid mit 12,0 g (65 Millimol) Phthalimidkalium 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 145-150 0G gerührt, nach dem Abkühlen wird-es auf 200 ml Siswasser gegossen, das wäßrige Gemisch wird dreimal mit 30 ml Diäthylather.ausgeschüttelt, die ätherische Lösung wird dreimal mit 30 ml 1 normaler wäßriger Natriumhydroxidlösung, dann dreimal mit 30 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestiiliert. Der als Rückstand gewonnene gelbe, sirupartige Stoff (Gewicht: 7,0 g) wird in 10 ml Diisopropyiäthergelost, aus der Lösung werden bei einer Temperatur von +5 0C in einer Woche 3,22 g eines gelben kristallinen Stoffes abgeschieden; Ausbeute: 30,7 %, Schmelzpunkt: 70-72 0CV Uach der JMR-üntersuchung ist das Produkt l-Phthalimido-2- -Jß-me. thy1-3Γ- ( 2, 6-dime thy 1-p h e ny 1) - amin_o7-p r op an.
Ton der diisopropylätherischen Mutterlauge wird das Lösungsmittel' bei vermindertem Druck abdestilliert, der ölige Rückstand wird durch Chromatographie auf 200 g Silicagel gereinigt; als Slutionsmittel v/ird ein Gemisch von Benaol und Atixy lace tat im Verhältnis 8:1 verwendet, 'Jlenn man wie oben vorgeht, erhält man ein Gemisch von 1-Phthalimido-2- --/^-Methyl-i!;r-(2,6-d±ineth7l-Ohen7l)-aninio7-propan und 1 -/H- -Methyl-ü-(2,c-diiiiethyl-phen7l)-amino7-2-phthalimido-pro-Oan im Verhältnis von etwa 2:5 in Form eines gelben, harzartigen Stoffes. Gewicht: 3,4 g (Ausbeute:32,4 %). Die Bruttoausbeute des Schrittes c) beträgt 63,1 %,
-«- 238185 7
Beispiel 16 . ' .
1-/¥-(2,6~Diiaeth:/l-i3henyl)-metfaansuXfonainido7-2-diäth7l- -amino-propan
Sin Gemisch von 15 g (45 Hillimol) 1-/F-(2,S-Diinethyl-phenvl)-methansulfonamid.o7-methansulfon:ylo2v-propan und 45 ml (31 j9 g; 0,44 Mol) Diethylamin wird in einer Stahrbombe 5 Stunden lang bei einer Temperatur von 150 0O erwärmt. Efach dem Abkühlen wird das Gemisch in 300 ml Diäthylather gelöst, die Lösung wird dreimal, mit 50 ml Wasser gewaschen, dann dreimal mit 70 ml eiskalter 1· normaler Salzsäure ausgeschüttelt.. Aus dem Salzsäureteil wird der gelöste Diäthyläther unter vermindertem Druck ausgetrieben, dann wird mit einer konzentrierten wäßrigen Ammoniumhydrojridlösung auf ei- · nen pH-Wert von 9 alkalisert und das Gemisch 1 Stunde lang bei einer Temperatur von 4-5 C stehengelassen.» Der ausgeschiedene kristalline Stoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 3,3g der im Titel genannten Verbindung in Form eines schwachbeigefarbenen, kristallinen Stoffes gewonnen; Ausbeute: 59j1 %\ Schmelzpunkt: 58-δΟ 0C,
Das als. Aasgangs sub stanz verwendete 1-_/\Ü-(2, 6-Dimeth:;l-phen:/l>-methansulfonamid<c7-2-methansulforrylccqf-propan ^±rd wie folgt hergestellt:
W Ja.
Schritt a) ,
ί-/Ή-(2, 6-Dimeth7i-phenyl)-inethansulfonamid_o7-2-propanol
In 200 mi 0,5 normaler wäßriger Hatriumh^dro^idlösung wer den unter Rühren 20 g (0,1 Mol) 3Γ-(2, G-Dimeth^i-phen^l)- -methsnsulfonamid gelost, das analag sur Herstellung des
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entsprechenden p-Toluol-sulfonainids nach der Methode von M. A, Bambenek /See». Trav. Chim, 82, 97 (19ö32? hergestellt wird; Schmelzpunkt: 128-129 0C. Zu dieser Lösung werden bei einer Temperatur von 80-85 0C innerhalb von 3 Stunden 12,7 ml (10,6 g; 0,18 Mol) 1,2-?rop:/lenozid tropfenweise gegeben, dann wird das Gemisch über Facht stehengelassen. Am folgenden Tag wird der ausgeschiedene kristalline Stoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ss werden 19,4 g (Ausbeute: 15,5 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten; Schmelzpunkt: 31-84 0G. Durch die ümkristallisierung des Produkts aus Diisopropylather wird sein Schmelzpunkt -auf 85-87 0C erhöht»
Das wäßrige Filtrat wird dreimal mit 50 ml Diäth^läther ausgeschüttelt, die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert,- Es werden weitere 1,7 g des im Titel genannten- Produkts erhalten; die Bruttoausbeute beträgt: 83 %+
Die im Titel genannte Verbindung kann mit der o.g. Methode auch so hergestellt werden, daß anstelle von 1,2-Prop^len- -oxid 1-Chlor-2-Propanol verwendet wird; Ausbeute der Reaktion: 70 %+ Analog kann das 1-_/!-(2, G-Dimeth:? !-phenol )-p- -toluol-sulfonamid_o7-2-propanol hergestellt werden; Schmelzpunkt: 114-115 0C
Schritt b)
1-^-(2, o-Dimeth:7l-phen7l)-methansulfonamid£7-2-methanaulfonyloxy-propan
Su einer mit oOO ml 1,2-Dichloräthan hergestellten Lösung von 94,5 g (0,368 Mol) ΐ-/ΐ-(2, o-Dimethyl-phenyD-nisthan-3ulfonamidO7-2-propanci und 55,3 ml (40,5 g; 0,4 Mol) Tri-
tür von 10-12 0O innerhalb 1 Stunde 31,4 ml (46,S gj
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0,4 Mol) Methansulfonsäurschlorid tropfanweise gegeben, und das Gemisch wird weitere 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird es dreimal mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt, der Dichloräthanteil wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der zähe ölige Rückstand mit 120 ml Isopropanol verrieben. Das sich herauskristallisierende Produkt wird abfiltriert, mit eiskaltem Isopropanol gewaschen und getrocknet. Ss werden in Form eines weißen,kristallinen Stoffes 93,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten; Ausbeute: 75,8 %\ Schmelzpunkt: 111-114 0C.
Methode B
Die Ausgangsverbindung von Beispiel 16 kann auch wie folgt hergestellt werden: .
Zu einem Gemisch von 6,0 g (30 Millimol)· H-(2,S-Dimeth^i- -phemyD-methansulf ο π amid und 100 ml wasserfreiem Toluol wird in kleinen Teilen bei Raumtemperatur 1,0 g einer 80 %igen, mit Mineralöl hergestellten ITatriunhuydriddispersicn gegeben und das Gemisch eine halbe Stunde lang auf eine Temperatur von 100 0C erwärmt. Dann ??erden bei einer Temperatur von 100-105 0C innerhalb einer Stunde 7,0 g (30 Millimol) 1,2-bis-Methansulfonyloxy-propan zugesetzt, und das Gemisch wird 5 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt, Fach dem Abkühlen wird das Gemisch dreimal mit 20 ml Wasser, dann zweimal mit 25 ml 1 normaler ITatriumhr/droxidlösung und schließlich dreimal mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch das Verreiben des öligen Rückstands (Gewicht: 5,3 g) mit Diethylether werden 4,4 g festes Rohprodukt gewonnen; Ausbeute: 44 %\ Schmelzpunkt: 70—30 0C. Durch zweimaliges Umkristallisieren des Rohproduktes aus IsorjroOanol werden
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1,85 g (Ausbeute 18,5 %) eines Produktes gewonnen, das mit der nach Methode A) gewonnenen Verbindung identisch ist; Schmelzpunkt: 117-120 0G.
Beispiele 17 -20
Ss wird wie in Beispiel 16 beschrieben vorgegangen. Unter Verwendung der entsprechenden Amine werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen !Formel I erhalten, in denen
R , R~ und R^ für eine MetLrylgrupne stehen, R^ eine Methanol sulfony!gruppe ist, R' Wasserstoff bedeutet und η gleich
ist:
Bummer des Beispiels
Schmelzpunkt (0G)
17 18 19 20
CH
H GH
= 1-Piperazine! Z2 E
25I-253-" 238-240" 2O4-2O5"Ä 58-0O (Base)
Ä ?I:/drochlorid Ä" Dihydrochlorid
Beisriiel 21
1-/H-(2, S-Diaeth.7l--r)heayl)--methärssulfoQamido7-2--'amino· -prorian
Ilethode A)
Zu einer
it 500 ml Äthanol hergestellten Lösung ν ,cn 22,0 g (57 Millimol) 1-£3Γ-(2,ö-Bimethel-phenyl)-rnethan-sulfonamidoj -2-phthalimido-propan (die Temperatur der Lesung beträgt etwa 70 0G) werden 1c,5 ml 38 iSiges H^drazinhedrat gegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde lang gekocht, Am folgenden
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und vom Filtrat das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der als Rückstand gewonnene ölige Stoff kristallisiert sich nach Kratzen heraus. Ss werden in Form eines fast farblosen, kristallinen Stoffes 14,δ g (Ausbeute: 100 %) der im Titel genannten Verbindung· gewonnen; Schmelzpunkt:. 106-109 0C
C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 1-^-(2,6-Dimeth.7l- -phenyl)-methansulfonamido7- 2-phthalimido-propan kann folgenderweise hergestellt werden:
Zu einer mit 300 ml wasserfreiem Dimethylformamid hergestellten Lösung von 30 g (89 Millimol) 1-/i-(2,6-Dimethyl-ph8n7l)- -methansulfonamide^-2- methansulfonyloxy-propan werden 33,3 g (0,19 Mol) Phthalimidkalium gegeben und das Gemisch wird 1 Stunde lang bei einer Temperatur von 145-150 0C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf 800 ml Siawasser gegossen und dreimal mit 200 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die chloroformhaltige Lösung wird dreimal mit 50 ml 1 normaler ITatriumhydroxidlösung, dann dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird mit 35 ml Isopropanol verrieben, das kristalline Produkt abfiltriert, mit eiskaltem Isopropanol gewaschen und getrocknet* 3s-werden in Form eines farblosen kristallinen- Stoffes 22 g (Ausbeute: 64,1 %) des
ewünschten Produkts erhalten. Schmelzpunkt: 124-127 0O.
Methode B)
Sin Gemisch von 1,0 g (3 Miilimcl) 1-_/Ν-(2.,6-Ώ±Ώ8ΐη^1- -ρhenyl)-methansulfοnamid£7-2-methansulfonylo^7-propan, 10 ml Methanol und 5 nil konzentrierter wäßriger Ammoniumhydro:-:idlosung wird in einer Stahlbombe 6 Stunden lang bei einer Temperatur von T10 ""C erhitzt« Uach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 30 ml wasser verdünnt, das ^!ethanol bei
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vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand dreimal mit 20 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die chloroformhaltige Lösung wird dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert» Durch das Verreiben des Rückstands mit 3 nil Diisopropyläther werden 0,55 g des o.g.. Produkts erhalten; Schmelzpunkt: 106-109 0C
Beispiele 22-24
Man arbeitet nach der in Beispiel 21 beschriebenen Methode A), verwendet die entsprechend substituierten Ausgangssubstanzen und stellt so die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I her, in denen R eine Methansulf on:/!gruppe
6 7 bedeutet und Rw und R für ...Was se rs to ff stehen:
1 2 Λ ^ Uuipmer des R R R"1" R^ η . Schmelzpunkt
Beispiels : ; (C)
22 CH3 CH3 CH3 H 0 43-45
23 CH3 CH3 H CH3 1 (90 %) öl CH- CH3 CH-, H 1 (10 %)
24 C9H^ C9H^ h" CH.' 0 47-49:
^- Zi >- Z) D
Zur Herstellung des Produkts von Beispiel 24 werden folgende Zwischenprodukte verwendet:
!T-(2,6-Diäth-?l-phen7l)-methansulfonamid~ 6S-b9
amido_"7-2-propanoi
amido_7-2 -me t han sulf o n^ !οχ:/-ρ r op an
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1-/l-(2,o-Diäthyl-phen.yl)methansulfon- .Qg Q(, amid£7-2-phthaliinido-propan"~
Anmerkung: . .
Diese Zwischenprodukte werden wie die Homologen des Beispiels "Io hergestellt«.
Sat Diese Zwischenprodukte werden analog zu der Ausgangsverbindung von"Beispiel 21 hergestellt.
1-Pthalimido-2-/¥-(2,6-dimeth:yl-phen;7l)-methansulfonamldo7- -propan
Methode A)
45,3 g (0,164 Mol) 1-Chlor-2-_/f-(2,6-dimethyl-phen:/l)-methansulfonamido_7-propan werden in 700 ml wasserfreiem Dimethvl- - formamid gelöst, dann werden 61 g.(O,33 Mol7 Phthalimid* kalium und 1 g (6 Millimol) · Kalium.] odid augesetzt, und das Gemisch wird 7 Stunden lang bei einer Temperatur von 140-, 145 0C gerührt* Das fertige. Reaktionsgemisch wird wie der Ausgangsstoff des Beispiels 21 verarbeitet. Als Rohprodukt werde*i 4c,6 g eines· gelben, harzartigen Stoffes erhalten, der mit 50 ml Diäthyläther verrieben wird, das sich dabei auskristallisierende Produkt wird abfiltriert, mit Diäthvläther gewaschen und getrocknet, Dieser Niederschlag (Gewicht: -23,05 g; Schmelzpunkt: 155—1cO 0G) wird zur weiteren Reinigung mit 50 ml Diäthyläther bei Raumtemperatur eine halbe Stunde lang gerührt, dann wird der kristalline Stoff abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. 3s werden 16,75 g (Ausbeute: 26,4 %) der im Titel genannten Verbindung.erhalten; Schmelzpunkt: 168-190 0CV
Aus den ätherischen Mutterlaugen können durch partielles Einengen und Filtrieren 10,6 g (Ausbeute: 2? ?j) 2-v/Ü-(2,6-
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-Dimsthyl-phenyl)-methansulfonamidoj-i-propen gewonnen werden; Schmelzpunkt: 80-81 0C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-Chlor-2-/Ü-(2,6- -dijnethyl-phenyl)-2Jiethansulfonann.dio7-propan wird wie folgt hergestellt:
Zu einer mit 400 ml wasserfreiein Toluol hergestellten Suspension von 31,5 g (0,158 Mol) ¥-(2,o-Dimethyl-phenyl)- -methansulfonamid werden bei Raumtempera.tür in kleinen Teilen 5,2 g einer 80 folgen, mit Mineralöl hergestellte Natriumhydriddispersion gegeben. Das Gemisch wird in einer Stunde langsam auf 100 0C erwärmt, und bei dieser Temperatur innerhalb einer halben Stunde 27,3 g (0,158 Mol) 1-Chior- -2-methansulfonylc;zy-propan zugetropft, Das Gemisch wird 12 Stunden lang bei einer Temperatur von 100-110 0C gerührt, nach dem Abkühlen wird es im Sisbad gerührt, und dabei werden 100 ml Wasser zugeträufelt. Danach wird die wäßrige Phase abgetrennt, die toluolhaltige Phase wird mit 100 ml Wasser, danach zweimal mit 100 ml einer 1 normalen wäßrigen· ITatriumhydrozidlösung und anschließend 100 ml Wasser.gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert» Ais Rückstand erhält man 33,9 g eines gelben, zähflüssigen Öls, das unter vermindertem Druck destilliert wird. 3s werden 26,15 g des gewünschten Produkts in Form eines leicht opalizierenden CIs erhalten. Siedepunkt: 150-154 °C/2c,6 Pa*
ZTach Vereinigung der wäßrigen und alkalischen 'Jaschflüssigkeiten und Ansäuern mit 20 %iger Salzsäure (pPI-w'ert = 2) werden 11,4 g unverändertes ZT-(2 , S-Diiu3thyl-phenyl)-methansulfonamid zurückgewonnen. Schmelzpunkt: 126-123 0C.
Die Ausbeute beträgt auf das umgesetzte Ή-(2,c-Dimethyi- -phenyl)-methansulfonamid bezogen 34 %-
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Methode 3)
Zu einer mit 20 ml wasserfreiem Toluol hergestellten Lösung von 1,.O g-(5 Millimol) lT-(2,6-Dimeth37l-phen:/l)-methansulfonamid werden protionsweise 0,15 g 80 /Siges Fatriumhvdrid gegeben, und das Gemisch wird eine Stunde bei einer Temperatur von 100-105 0C erwärmt. Danach wird bei derselben Temperatur innerhalb einer halben Stunde eine mit 15 ml Toluol hergestellte Lösung von 1,4g (5 Millimol) ü-(-ß-Methansulfon^loxy-propyl)-phthalimid gegeben und das Gemisch 10 Stunden lang bei einer Temperatur von 100-105 0C gerührt, lach dem Abkühlen ?;erden 20 ml Wasser in das Gemisch getropft, die toluolische Phase wird abgetrennt, zweimal mit 10 ml 1 normaler wäßriger rJatriumhydroxidlösung und dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Fach Verreiben des festen Rückstandes mit wasserfreiem Diäth:/lather werden 0,4b g des im Titel genannten Rohprodukts erhalten:(Ausbeute: 23,8 %), das mit 100 ml Diäthyläther bei Raumtemperatur eine Stunde lang unter- Rühren gereinigt wird. Der Schmelzpunkt des gereinigten Produkts beträgt 196-198 0G
Das als· Ausgangsverbindung verwendete 3-(3-methansulfon:/lo:-c7- -propyD-phthalimid wird wie folgt hergestellt;
Zu einer mit 70 ml wasserfreiem Dimethylformamid hergestellten Lösung von 7,0 g (30 Millimol) 1,2-cis-Methan-'aülfonylosy-propan werden bei einer Temperatur von -100-105 °( innerhalb einer Stunde 5,55 g (30 Millimoi) Phtahlimid-kaliuiü in kleinen Portionen gegeben,- Danach wird das Gemisch eine weitere halbe Stunde lang bei derselben Temperatur gerührt. Dann wird sie abgekühlt, auf 350 ml Siswasser gegossen, und das auskristallisierte Produkt abfiltriert, mit
Wats a
asser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Rohioro-
dukt mit einem Gewicht von 4,3b g (Schmelzpunkt:111-121- °C)
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wird aus 25 ml Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,53 g (41,5%); Schmelzpunkt: 129-132 0C,
Gemisch von 1-/If-(2, a-Dimethyl-phenyp-methansulf onamidoZ-— 3-phthalimido-butan und 1-Phthalimido-3-/^-(2,6-dimethyl- -phen:/l)-methan sulfonamido7-butan
18 g (90 Millimol) ϊΓ-(2,6-Dimeth^l-phen:/l)-methansulfonainid werden in 200 ml 0,5 normaler wäßriger !Üatrium-hydrozidlö-' sung gelöst. 14,4 ml (26 g; 0,12 Mol) 1,3-Dibrom-propan werden unter Rühren innerhalb von 4 Stunden bei einer Temperatur von 90-95 C in die Lösung getropft. Dann wird das Gemisch noch 1 Stunde lang bei derselben Temperatur und nach dem Abkühlen dreimal mit 80. ml Benzol ausgeschüttelt. Die benaolischen Bistrakte werden zweimal mit 100 ml 1 normaler wäßriger JTatriumhydroxidlösung und dreimal mit 100 ml F/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das als Rückstand gewonnene ölige Zwischenprodukt ' (Gewicht:. 14,6 g) wird ohne Reinigen wie folgt weiter umgesetzt:
Der o«g· ölige Rückstand wird in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid mit 16,3 g (88 Millimol) Phthalimid-kalium eine Stunde lang bei einer Temperatur von 6Ο-65 G verrührt. Dann wird' das Gemisch abgekühlt und auf 1 Liter Eiswasser gegossen. Nach-etwa 15 Stunden wird der ausgeschiedene kristalline Stoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen, nach dem Trocknen (Gewicht: 1-2 g) mit 30 ml Isopropanol eine halbe Stunde lang bei Raumtemperatur verrührt. Dann wird das kristalline Produkt abfiltriert, mit eiskaltem Isoprcpanol gewaschen und getrocknet. Es ',ve r de η 7, ^o g uiusoeute :. 4?, 5 ίο) des o*g. Produktes erhalten; Schmelzpunkt: 145-150 ^C, das ein Gemisch von 1-/ϊ!-(2, o-Dineth:/l-phen;/l)-methansulf onanido7-3-phthaiimido-butan und 1-Phthalimide-3-/IT-(2,c-di-
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methyl-phen:j/l)-methansulfonainid£7-butan im Verhältnis von etwa 90:10 -ist.
1-(2, 6-Dimeth:yl-phen:yl-aniino)-2-amino-propan und T-Amino- -2-(2,6-dimeth?l-phen.7l-ainino)-proi3an
Methode A)
Zu einem Gemisch der beiden im Titel genannten Verbindungen im Verhältnis von etwa 2:5 (0,5 g; 28 Millimol), das nach Beispiel 11 hergestellt wurde, werden bei einer Temperatur von -f5 0C 0,42 g (30 Millimol) o-Ghlor-benzaldeh:/d gegeben, und das Gemisch, wird dann 24 Stunden lang bei einer Temperatur von +5 0G stehengelassen. Danach ?;ird es in 20 ml Diäthyläther gelöst, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, ' und das Lösungsmittel wird abdestilliert» Das Gemisch der so erhaltenen Schiffschen Base wird durch präparative Dünnschichtchromatographie auf einer mit 2 %±ger wäßriger ITatriumhvdrogencarbonatlösung hergestellten SiIicagelplatte in seine Bestandteile zerlegt, wobei als SIuierungsmittel ein Gemisch von Petroläther (Siedepunkt: 40-100 0G) und Diäthyläther im Verhältnis von 2:1 ver^en-· det wird,- . "
1-(2,6-Dimeth:/l-phenyl-amino)-2-(c-chlor-benziliden-amino)-
-propan: Rf = 0,4; .
1 _ (ο-Chlor-benziliden-amino) -2-(2 , c-dime'tixyl-phenzy'l-anino) -
DuT1Ch die sesonde^te Behandlung; de" getrennten Schiffschen
"ί w . η -^Vi A η λ 1 η π Λ Vi Λ TJ T Λ^Π VTT ^T H-^" C^ '^ &"\ "T ™ ϋ "^ -'; ^ :^ -rl -ΐ "τ· £1 "1 Q <-> "ΐ r?
die im Tite^ genannten reinen "Is
erhalten.
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Methode B)
Ein Gemisch der im Titel genannten Verbindungen im Verhältnis von etwa 2:5 (2,0 g; 11,2 Millimol), das wie in Beispiel 11 angeführt hergestellt wurde, wird in 40 ml 1,2- -Dichloräthan gelöst und mit 1,6 ml (1,17 g; 11,6 Millimil) Triethylamin versetzt, dann werden bei einer Temperatur von +5 0C innerhalb von etwa 20 Minuten in kleinen Portionen 2,1 g (11,1 Miliimol) p-Toluol-sulfonsäure-chlorid zugegeben. Da3 Gemisch wird weitere 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 4-5 0C bis 10 0C gerührt, danach dreimal mit 30 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand, einem farblosen, harzartigen Stoff mit einem Gewicht von" 3,32 g werden 5 ml Diäthylätber gegeben und das Ganze wird über lacht stehengelassen. Der ausgeschiedene farblose kristalline Stoff wird abfiltriert, mit Diäthylather gewaschen und getrocknet. Ss werden 2,0 g 1-(p-Toluol-sulfonamido)-2-(2,S- -dimethyl-phenyl-amino)-propan gewonnen; Schmelzpunkt: 83-34 C; die Ausbeute beträgt, auf die im Ausgangsgemisch vorhandene entsprechende Aminkomponente bezogen, 76,2 %, Durch Umkristallisierung aus Isopropylather erhöht sich der Schmelzpunkt des Produktes auf 85 0C*
Von der o.g. ätherischen Mutterlauge wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wird durch Chromatographie auf 70 g Silicagel gereinigt. Als Eluierungsmittel wird ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 3:1 verwendet. Die das Produkt mit einem Rf-tfert von' 0,37 enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der ölige Rückstand mit einem Gewicht von 0,3 g wird durch Verreiben mit 3 ml Diisopropylather kristallisiert. Es werden 0,28 g (Ausbeute auf die im Ausgangsgemisch vorhandene entsprechende Aminkomponente berechnet: 26,7 %) 1-(2,c-Dimethyl-ühenyi-amino)-2-(O-toiuol-sul-
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fonamido)-propan erhalten; Schmelzpunkt: 80-81 0C,
Aus der diisopropy!ätherischen Mutterlauge des obigen Produktes können durch weitere partielle Einengungen und einige Tage Stehen, weitere 0,15 g (Ausbeute: 14,3 %) des o.g, Produktes abgetrennt werden, das ein Gemisch von 1 — (2,6— -Dimeth^l-phenyl-amino)-2-(p-toluol-sulfonamido)-propan und 1-(p-Toluol-sulfonamido)-2-(2,6-dimeth7l-phenyl-amino)- -propan im Verhältnis von etwa 5:2 ist.
Durch Abspalten der p-Toluol-sulfony!-gruppe von den getrennten -p-Toluol-sulfon^!-derivaten, das wie in Beispiel 1 beschrieben erfolgt,' werden- die im Titel genannten reinen Diamine erhalten.
1-Phthalimido-2->(2, 6-dimeth,7l-Ohen-7l-amino)-propan
Sin Gemisch von 1,24 ml (1,21 g; 10 Millisol) 2,6-Diriethyl-
-anilin und 1,4 g (5 Millimoi) l-(-ß-Methansulfonyloxv- -propvD-phthalimid wird in einer Stickstoff atmosphäre 2 Stunden lang bei einer Temperatur von I6O-I65 0O gehaltenEach dem Abkühlen wird das Gemisch in 20 ml Chloroform gelöst; die Lösung wird dreimal mit 10 ml 1 normaler wäßriger Salzsäure, anschließend dreimal mit 10 ml 'wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, Durch das Verreiben des zurückbleibenden dunkelgelben öls (Gewicht: 1,5 g) mit 1,5 ml Isopropanol kristallisieren 0,53 g der unveränderten Ausgangsverbindung 3T-(ß-Methansulfonyloxy-prop7l)-phthalimid aus (Ausbeute der Rückgewinnung: 38 %), das abfiitriert wird; aus dam Filtrat kristallisieren nach einigen Tagen'Stehen in Form von farblosen !Tadeln 0,34 g der im Titel genannten Verbindung;Schmelzpunkt: 102-103 0C Ausbeute auf das umgesetzte Phthalimidderivat berechnet: 35,4
35,4 fo
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Ausgehend von dem oben erhaltenen Produkt wird mit dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren 1-Amino-2-(2,6-dimeth3/l- -phen:/l-amino)-propan erhalten; .
Siedepunkt: 108-110 °C/53,3 Pa.
Beispiel 29 1-(2,6-Dimethffl-Ώben.7l·-amino)-2-aInino-·butan
Zu einer mit 40 ml wasserfreiem Diäthyläther hergestellten Lösung von 3,6 g (17,4 Millimol) H-(2-Ainino-butyril)- -2,6-dimeth^l-anilin werden bei Raumtemperatur in kleinen Portionen 2,5 g (66 Millimol) Lithium-aluminium-h:/drid gegeben, danach wird das Gemisch 3 Stunden lang gekocht. Es werden unter Eiskühlung 10 ml Äth^lacetat, 10 ml Wasser und schließlich/ 12 ml 5 normale wäßrige iTatriumh:/dro:cidlösung zugetropft. Die diäthylätherhaltige Phase wird abgegossen, der dickflüssige gelartige wäßrige Teil wird dreimal mit 25 ml Diäthyläther gewaschen, die vereinigten ätherischen Teile werden dreimal mit 2 5 ml "Wasser gewaschen, danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Das zurückbleibende gelbe Gl wird unter vermindertem Druck destilliert» Es werden 1,37 g der im Titel genannten Verbindung (Siedepunkt: 122-124 °C/66,7 Pa) und 0,c2 g des unveränderten Ausgangsstoffes (Siedepunkt: 158-172 °C/6S,7 Pa) rückgewonnen. Die Ausbeute beträgt auf den umgesetzten Ausgangsstoff berechnet: 49 %.
Salz hergestellt; Schmelzpunkt: 240-241 CG (nach'Umkristallisation aus Isoprcpanol).
-anilin kann nach dar Uethode vor: E. "i, Byrnes et al. fo'« "<*sd, C^err» 22 117-1 (1379^Yo^er "?ie fb~~~ hergestellt
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Schritt a) I-(2-Brom-butyril)-2,6-diineth;/l-anilin
Zu einer mit 500 ml wasserfreiem Benzol hergestellten Lo
oy
sung von 100 ml (102,3 g; 0,845 Mol) 2,β-Dimethy!anilin wird im Wasserbad bei einer Temperatur von 25 0C innerhalb einer halben Stunde die mit 100 ml Benzol hergestellte Lösung von 35 g (0,37 Mol) et- -Brom-buttersäure-bromid getropft, dann wird das Gemisch weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt» Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet« Das benzolische Filtrat wird dreimal mit 100 ml Wasser, dreimal mit 200 ml 1 normaler Salzsäure und schließlich wieder dreimal mit 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch das Verreiben des zurückbleibenden festen Stoffes mit Diäthiyläther werden 1.2,8 g Rohprodukt erhalten♦
Der aus dem Reaktionsgemisch abfiltrierte niederschlag wird 1 Stunde lang·bei Raumtemperatur mit 500 ml 1,2-Dichloräthan verrührt, danach wird das ungelöste 2,6-Dimeth;yl- -anilin-hydrobromid abfiltriert. Die dichloräthanhaltige Lösung wird wie oben mit Wasser, Salzsäure und wieder mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und die Lösung wird auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt, Aus der eingeengten lösung kristallisieren sich 27,2 g der reinen, im Titel genannten Verbindung heraus; Schmelzpunkt: 130-190 0C (A-Generation). Aus dem dichloräthanischen Piltrat können durch weiteres Einengen weitere 5,35 g des nicht ganz reinen Produkts abgetrennt werden, und durch die Vereinigung mit dem- aus der Benzollösung gewonnenen Rohprodukt kann" es aus 12 ml 1,2-Dichloräthan umkristalllsiert werden. 3s werden 6,41 g der reinen, im Titel genannten Verbindung erhalten (B-Generation); Schmelzpunkt: 175-190 0G. Ausbeute (A + 3): 33,3 %. '
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Schritt b) N-(2-Phthaliraido-but7ril)-2,6-diineth:/l-anilia
Bin mit 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid hergestelltes Gemisch von 20,Og (74 Millimol) E-(2-Brom-but:^ril)-2,6- · -dimethyl-anilin und 27,8 g (0,15 Sol) Phthalimid-kalium wird 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 60 G gerührt» !Jach dem Abkühlen wird das Gemisch auf 750 ml Siswasser gegossen, der abgeschiedene kristalline Stoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses Rohprodukt (Gewicht:35j7 g) wird in 200 ml Chloroform gelöst, die Lösung wird dreimal mit 50 ml 1 normaler wäßriger ITatriumh^drosidlösung, danach dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert» Es werden
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17,7 S (Ausbeutet 71,1 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten ι Schmelzpunkti 195 - 196 0C.
Schritt c) ' N-(2-Amino-but7ril)-2,6-dimeth3'l-anilin
Das mit 250. aal Äthanol hergestellte Gemisch von 17,7 g (52,6 Millimol) N-(2-Phthalimido-but;yril)-2,6--dimeth;7l-anilin und 14,2 ml 85 %iger wäßriger Hvdrazinhjdratlösung wird eine Stunde lang gekocht, dann wird das fertige Gemisch wie in Beispiel 11 verarbeitet. So werden 9,4-5 g cLer im Titel genannten Verbindung erhalten;
Schmelzpunkt: 46 - 49 0G (mit Petroläther verrieben)} Ausbeutet 87,1' j£. Hvdrochlorid-Schmelzpunkt% 213 - 214 °n in der Fachliteratur (S.W, Byrnes et al., siehe oben) angegebener Schmelzpunkt: 213 - 214,5 0C
Beispiel 30 1-(2,6-Bimethi)l-phen^l-amino)-2-dimeth^l-amino-butan
Man geht wie in Beispiel,29 vor und erhält - ausgehend voi N-(2-Qiffleth-7l-aminQ-but7ril)-2,6-dimeth;7l-anilin - die im Titel genannte Verbindung mit einer Ausbeute von 61 %,-Siedepunkt: 125 - .127 °C/113 Pa j Schmelzpunkt von Dihydrochloride 158 - 160 0C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete N-(2-Dimeth7l-aminobut7ril)-2,6-dimeth7l-anilin kann.ζ. 3. wie folgt hergestellt werden:
7,7 g (28,5 Millimol) H-(2-Brom-butyril)-2J6-dimethjianilin werden in 70 ml Äthanol 6 Stunden lang mit 20 ml
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33 %iger wäßriger Dimeth.7l-ann.n-losung bei eines Temperatur von 100 - 1Ί0 0C in einem Bombenrohr umgesetzt. Nach des Abkühlen wird das Gemisch in dem zweiphasigen Gemisch von 150 ml Diäthjläther und 40 ml Wasser gelöst, die Phasen weiden getrennt, und der wäßrige Teil wird zweimal mit 25 bü. · Diäthjl-äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Diäth^l-ätherteile werden dreimal mit 35 &1 1 normaler wäßriger Salzsäur elösung ausgeschüttelt, die wäßrig-sauren Teile werden mit konzentrierter wäßriger Ammoniumirpdr oxidic sung auf einen pH-Wert von 9 alkalisiert und dreimal mit 40 ml 1,2-Dichloräthan ausgeschüttelt. Die dichioräthanischeu Teile werden dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei Vermindertem Druck abdestilliert* Durch das Verreiben des öligen Bückstands (Gewicht: 7,1g) mit Diisoprop^l-äther werden 4,2 g Bohprodukt erhalten, durch dessen ümkristallisierung aus Äth^l-acetat 3>2 g reines, im Titel genanntes Produkt erhalten werden 5 Ausbeute j 47,9 %\ Schmelzpunkt: 155 - 157 0G,
BeisOJel 31
1-/5i-(2,6-Dimeth:7l -phenol) -benzamido7-2-diäth?l-aminoproOan
Das Gemisch von 6,0 g (20 Millimol) 1-/1S-(2,6-Diaieth;7lphen7l)-benzamido^-2-chlor-propan und 10,3 ml (7,3 g; 0,1 Mol) Diäthyl-amin wird in einem Bombenrohr 12 Stunden lang bei einer Temperatur von 160 0C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das fertige Reaktionsgemisch wie in Beispiel 16 verarbeitet, die erhaltene ölige rohe Base
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(5jO g) wird in 30 -ml Diisopropyl-äther gelöst, und die un gelösten Teile werden nach einem Tag Stehen abfiltriert. Aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; es werden 4,35 g (Ausbeute:o4 %) der im Titel genannten Verbindung in Form eines gelben Öls erhalten.
Ähnlich, wird das 1-_/Ü-(2,6-Dimethyl-phen^l)-toluolsulfonamidol-2-dimethyl-amino-propan hergestellt.
Zu einer mit 2 ml Isopropanol hergestellten Lösung von 0,5 g des o»g· Produkts wrid 1 ml einer isopropanolhaltigen' Salzsäurelösung mit einer Konzentration von 10 g/100 ml gegeben, und das Lösungsmittel-wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Durch Verreiben des Rückstands mit 5 ml Äthyl-acetat erfolgt die Kristallisation, und es wird das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung erhalten; . Schmelzpunkt: 173-174 0C*
Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-_/ΐΓ-(2, S-Dimeth:/!- -phen7l)-benzamid_o7-2~chlor-propan wird wie folgt hergestellt: '
Schritt a)
1-Jß- (2,6-Dimeth^l-phen7l)-benzainido7-2-propanol
Zu einer mit' 100 ml Benzol hergestellten Suspension von 21,.6· g (0,1 Mol) 1-(256-Dimeth7l-phen7l-ainino)-2-propanol- -h^drochlorid werden unter Kühlen mit Sis und starkem Rühren 100 ml 2 normale wäßrige Sfatriumh^dro^idlosung getropft, danach werden bei Raumtemperatur 12,2 ml (14,S g; 0,1 Mol) Benzotrichlorid zugesetzt. Dann wird das Gemisch 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und über ITacht stehengelassen, Am folgenden Tag wird die wäßrige Phase abgetrennt, die benzolische Phase- wird zweimal mit 50 ml ".Tasser, swei-
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mal mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiein Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Ss werden 26,5 g (Ausbeute: 94 %) der im Titel genannten Verbindung in Form eines weißen kristallinen Stoffes erhalten; Schmelzpunkt: 121-122 ,C,
Schritt b)
1-r/ß- (2, 6-Dimeth7l-phen7l)-benzainidio7-2-chlor-propan
Zu einer mit 100 ml wasserfreiem Benzol hergestellten Lösung von 14,2 g (50 Eillimol) des im o.g. Schritt a) gewonnenen 1 -Jß- (2, 6-Dimethyl-phenyl) -benzamid_o7-2-propancls werden bei Raumtemperatur 4,65 ml (7,7 g; 65 Millimol) Thionylchlorid getropft, danach' wird das Gemisch 45 Minuten lang erhitzt.. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, zur Entfernung des Thionylchlorid-Rückstands werden vom Rückstand zweimal 30 211 Benzol abdestilliert, und der feste Rückstand wird mit n-Hexan' verrieben. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit n-Hezan gewaschen und getrocknet* 3s werden, in Form, eines.'weißen· Kristallinen Stoffes 14,3 g (Ausbeute: 95 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. . . Schmelzpunkt: 106-109 0C.
1-Äth7l-anino-2~(2,c-dimethyl-ohenyl-amino)-propan
0,3 g (1,2 Miliimol) i-dl-Äthyi-acetamido)-2-(2,ö-dimethyl- -phenyl-amino)-propan werden mit 5 ml 20 fdiger Salzsäure 3 Stunden lang erhitzt, dann wird das Lösungsmittel abdestiiliert. Der Rückstand wird in 30 ml Wasser gelöst, die wäßrige Lösung wird mit 5 nl Chloroform gewaschen, danach wird
1 "1 ρ 3 "^ "
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stands aus dem Gemisch von Chloroform und Diäthylather wird, in Form eines weißen kristallinen Stoffes, das Dihydrochlorid der im Titel genannten Verbindung erhalten (0,14 g, Ausbeute: 5β 56); Schmelzpunkt: 155-157 0C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(lT-Ithyl-acetamido)-2-(2,6-dimethy1-phenyl-amino)-propan wird wie folgt hergestellt:
1-Äthyl-amino--2-propan öl wird nach der Methode von H, J. Beilen/ und C IT* Bird /J. Org» Chem., 23, -996 (195827 diacetyliert, danach wird die Estergruppe des' Produkts mit 10 %iger äthanolhaltiger Kaliumhydrozidlösung bei Raumtemperatur zu einer freien Hydroxylgruppe hydrolysiert*. Das so erhaltene 1-(H-Äthyl-acetamido)-2-propanol (Siedepunkt: 100-110 °C/53,3 Pa) wird wie im Schritt b) des Beispiels 31 (durch 3-stündiges Erhitzen) chloriert, und das so erhaltene 1-(lT-Äthyl-acetamido)-2-chlor-propan (Siedepunkt; 102-110 0C/ 53,3>a; 6,0. g; 3β,7 Millimol) wird mit 9,3 ml (9,1 g; 75 2/üllimol) 2,6-DimethyI-anilin 3 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre bei einer 'Temperatur von 140-145 0O gerührt. Das fertige Gemisch wird nach, dem Abkühlen in 40 ml 10 jSiger 5alz-säurelösung gelöst, mit konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxid-Lösung· auf einen ρΞ-7/ert von 9 alk'alisiert und dreimal mit 30 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die chloroformischen Extrakte werden dreimal mit 30 ml ',Yasser gewaschen, über Biagnesium.su If at getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert» Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert; zuerst wird der Überschuß von 2,6-Dimethyl-anilin rückgewonnen (4>c g, SS % des Überschusses; Siedepunkt: 52-62 °C/53,3 Pa), dann wird das rohe 1-(H-Ath.7l-acetamido)-2-(2, 6-dimethyl-phen:/l-amino)-propan η'ιΛοοτϊΙΉί«+. <?-? ^n ϋ·~π r ;<--^ · 1 1^ O — 1 Λ <Λ ^f /C^ "? Ό, ρ α ,_ -" „ U 4- . clique a I/J. X. X J-t2 ι. b ) OicUcyuliiiK ι i_vj— I -τν-ί *J / Ό S> ι 3 —ei, υσΊϋυϋυ · 1,9 gj Ausbeute: 21 %-, Das Rohprodukt wird durch Chromatographie mit SO g Silicagel gereinigt; als Eluierungsmittel wird ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat im Verhältnis-
-6A -
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von 1:2 verwendet*. Der geflanschte Ausgangsstoff wird im reinen Zustand erhalten; Schmelzpunkt: 53-βΟ 0G.
1-Diäth.7l-ainino--2-(2,6-diniethyl-phen7l-ainino")-propan
Eine mit 5 ml wasserfreiem Diätfavl-äther hergestellte Lösung von 0,2 g (0,8 Millimol), nach Beispiel 31 gewonnenem, t-(l-Äth^l-acetamido)s-2-(2, 6-dimetbq/l-phecq/l-amino}-propan wird bei Raumtemperatur innerhalb von 10 Minuten zu einer mit 10 ml wasserfreiem Diäthvläther hergestellten Suspension von 0,2 g Lithium-aluminium-h^drid unter Rühren tropfenweise gegeben, dann wird das Gemisch noch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt* Das fertige Gemisch wird wie in Beispiel 29 angegeben verarbeitet; es werden 0,14 g (Ausbeute: 74 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten.
1 - (iT-Methvlf ormamido) -2- (2, 6-dimethj/l-ohen^l-amino)-propan
Man arbeitet nach der im Beispiel 14 angegebenen Methode B), .jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe 2,6-Dimeth~l-aniiin und 1-(Ii-Me th:/lf ormamido )-2-chlor-propan verwendet werden. Der Siedepunkt der im Titel genannten Verbindung beträgt 155-165 °C/80 ?a, der Schmelzpunkt 69,5-72 0C, die Ausbeute 22 %. .
und 1 -Dimeth7l-amino-2-(2-chlor-c-me th-vl-pfaenj/l-amino) -propan I2an arbeitst nach LIethode A) von- Beispiel 14« 3s «erden
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-2-chlor-propan in 100 ml Äthanol gelöst, 6 Stunden lang mit 32 ml 33 folge? wäßriger Dimethy1-amin-Lösung in einem Bombenrohr erhitzt. Man erhält 7,6 g eines Gemischs der beiden im Titel genannten Verbindung im Verhältnis von et-?' wa 1:4. Ausbeute: 72 %, Siedepunkt: 103-110 °C/53,3 Pa*
7,4 g des oben angeführten Isomereng.emisches werden in 100 ml Äthylacetat gelöst, und zur Lösung vjerden 12 ml isopropanolische Salzsäurelösung mit einer Konzentration von 11 g/100 ml gegeben. Aus der Lösung kristallisieren innerhalb von zwei Tagen 3,9 g reines 1-Dimethyl-ainino-2-(2- -chlor-6-methyl-phenyl-amino)-propan aus^ Schmelzpunkt: 143-150 0C.
Aus dem FiItrat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand nach Methode A) von· Beispiel 14 einer Chromatographie unterworfen. Auf diese Weise erhält man die im Titel genannten Verbindungen rein«
1 -(2,ö-Dichlor-phenyl-amino)-2-d.imeth;7l-amino-]3roOan und 1-Dimeth.7l-amino-2-(2.t 6-dichlor-ohenyl-amino)-OroOan
Methode A)
Es wird nach Beispiel 14 Methode A) gearbeitet. Durch Umsetzen einer. Lösung von 3,5 g (14,7 Millinol) 1-(2,6-Dichlor-phenyl-amino)-2-chlor-propan in 35 ml Äthanol mit '10 ml 33 %iger Dime thy lainin-Löaung innerhalb von 6 Stunden bei einer Temperatur von 180 0C werden 1,9 g des o.g. Produlc erhalten; Siedepunkt: 117-113 °G/S3,3 ?a; Ausbeute: 52,3 %. Dieses- Produkt ist das Gemisch der beiden im Titel genannten Verbindungen im Verhältnis von et~;a 15:35.
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1,S des obigen Isomerengemisches werden in 20 ml Äthylacetat gelöst, und zur Lösung werden 2,7 ml einer isopropanoliachen Salzsäurelösung mit einer Konzentration von 11 g/100 ml gegeben.· Aus dem Gemisch kristallisieren nach einigen Stunden Stehen in Porm von farblosen Kristallen 1,4 g 1-Dimethyl-amino-2-(2, β-diinethy 1-phenyl-amino)-propan-hydrochlorid aus; Schmelzpunkt: 173-174 0C
Die im FiItrat verbliebenen zwei Isomeren werden durch Chromatographie nach Methode A) von Beispiel 14 getrennt.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(2,6-Dichlor-phenyl-amino) -2-chlor-propan wird folgendermaßen hergestellt:
Schritt a)
1-(2,6-DichIor-phenyl-amino)-2-propanol-hydrochlorid
Zu einer mit oOO ml wasserfreiem Dimethylformamid hergestellten Lösung von SO g (0,32 Mol) 2,6-Dichlor-formanilid werden bei Raumtemperatur in kleinen Portionen 10 g (.0,33 Mol) 35 ySiges ITatriumhydrid gegeben, danach wird das Gemisch auf eine Temperatur von 90-95 C erwärmt, und innerhalb von 2 Stunden werden 45 nil (37,3 g; 0,o4 Mol) 1,2-Propylen-o:cyd tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird eine weitere Stunde lang bei derselben Temperatur "gerührt, Each dem Abkühlen wird es auf 2 Liter Siswasser gegossen, dreimal mit 300 ml Chloroform ausgeschüttelt, die chloroformischen Elttrakte werden dreimal mit 300 ml "/asser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige !Rückstand mit einem Gewicht von 63,9'g wird in 100 ml Isopropanol gelöst und mit 100 ml einer isopropanolischen Salzsäurelösung mit einer Konzentration von 11 g/100 ml versetzt. Am folgenden Tag wird das aus-· .kristaliisier-te Produkt abfiltrisrt, mit Isonropanol ge-
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waschen und getrocknet, Ss werden 43,7 g, dann werden durch partielles Einengen der Mutterlauge und erneutes Filtrieren weitere 13>35 g des Produktes erhalten* Die beiden Fraktionen werden vereinigt und aus 140 nil lsopropanol umkristallisiert. Ausbeute; 53,3 g; 64,9 %. Schmelzpunkt: 135-137 0C
Schritt b) ' ...
1-(2,S-Bichlor-pheny1-amino)-2-chlor-propan
10 g (39 -Millimol) des nach Schritt a) erhaltenen Salzes werden in 100 ml wasserfreiem Benzol suspendiert, und unter Rühren bei Raumtemperatur, werden in einer halben Stunde 3,4 ml (5j6 g; 47 Millimol) Thionylchlorid dazugetropft. Das Gemisch, wird 2 Stunden lang gekocht, dann wird es auf eine Temperatur von. 50 G abgekühlt und es werden weitere 3,4 ml Thionylchlorid zugegeben« !lach einer weiteren Stunde Erhitzen werden wieder 3»4 ml Thionylchlorid zugegeben, und das Gemisch wird schließlich noch eine Stunde lang erhitzt,. Uach dem Abkühlen werden 25 ml Wasser in·das Gemisch getropft, und es wird weiter nach Schritt a) von' Beispiel
11 zur Herstellung des Ausgangsstoffes verfahren, Ss werden 7,3 g des im Titel genannten Produktes erhalten; Siedepunkt: 118-120 °C/30 Pa. . __„ _.
Methode B)
5,0 g (Io,3 Millimol) 1-(2,c-Dichior-phenr/l-amino)-2- .
_7*^a -fr V» ο π qr 1 "f" η'Ή ~7 ~! η~τ~*7 — η·τιηηα η -r? ο-yi r] ο ίη ϊ η ™P "rr-1 - + 'ι α 'Λ η 1 "H""1' τ~ Ii^1W ί/ -J1 t^jj--fc £ϊ Li. J-. _ Ο i--^y ^-W -1·-/ y^ V^C:. /f c_, 1J1-VU _i.i_ ^ ^ -— — -- ^ '--C«-- >-J J^. lii-t- ^.
23 ml 33 /öiger wäßriger Dimethi/lamin— Lösung in einem Bombenrohr 5 Stunden lans bei einer Temperatur von 100 ' G erwärmt. Das umgesetzte Reaktionsgemisch wird nach Methode A) von Beispiel 14 aufgearbeitet, Ss werden ein Gemisch ( Π ' — " S? ill QP o!"! + ο · 1 ~ T ίί ^ r? '= ^1 "' Ti iT!""' "T = ~ G" ^ H c; -: ;-i -f- ρ :·^ ?-. -·= -! H ο Η ΤΓ= -"'.
chior-phenyi)-2-meth7l-aziridin (Siedepunkt: 92 °C/33,3 Pa, Ausbeute: 53,3 ;5) erhalten.
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Wird 1-(2, c-Dichlor-phen:/l)-2-meth,7l-aziridin nach-der Methode A) dieses Beispiels mit Dimethylamiη umgesetzt, so wird ebenfalls das Gemisch der beiden im Titel genannten Verbindungen im Verhältnis von etwa 15:85 erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(2,ö-Dichlor-phenj/l-amino) -2-methansulfonylosy-propan wird wie folgt hergestellt:
Zu 50 ml wasserfreiem ?:;ridin v/erden in kleinen Protionen
5.0 g (19,5 Millimol) 1-(2,6-Dichlor-phenyl-aminO)-2-propanol-h:/drochlorid gegeben, dann werden zu dem Gemisch bei einer Temperatur von 15°0 innerhalb einer·halben Stunde
3.1 ml (4,6 g; 40 Millimcl) Methansuifonaäurechlorid geträufelt« Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, dann werden weitere 0,3 ml (1,2 g; 10 Millimol) Methansulfonsäurechlorid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang gerührt« Danach wird es auf 100 ml Eiswasser gegossen, dreimal mit 70 ml 1,2- -Dichloräthan ausgeschüttelt, die Extrakte werden dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert· Es werden in Form eines dunkelgelben Öls 5,52 g der im Titel genannten Verbindung erhalten (Ausbeute: 79,5 %), die ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
1 -(2 , 6-Dimeth:/l-gh8n7l-amino) -2-(IT-meth:/l-'7-methoz?- -c ar b ο n? I)- ami η ο-ό r ο ό an
Zu einer mit 20 ml 1,2-Dichlor-athan hergestellten Lösung von 1,05 g (5,2 Millimoi) 1-(2,c-Dimethiyl-phenvl-amino)-
·Ληηο^ ^ η Λ Λ P Λ ^l (^ - ^ < η 7 ~"--ΓΊ 1 1 Ί τ* η ^
halb einer halben Stunde eine mit 10 ml 1,2-Dichloräthan
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hergestellte Lösung von 0,4δ ml (0,57 g; S Millimol) Chlorameisensäure-methyl-ester zugetropft, dann wird das Gemisch 2 Stunden lang bei derselben Temperatur gerührt. Danach ?iird es zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird durch Chromatographie auf 40 g Silicagel gereinigt, als Slutionsmittel wird ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat im Verhältnis von 3:1 verwendet, Ss werden in Form von Öl 0,95 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 73,1 %· Der Schmelzpunkt des Hydrochloride der o.g. Verbindung (nach Beispiel 1 hergestellt) beträgt 168-170 0C.
1-(2,6-Dimethyl-Ohenvl-amino)-3-dimeth~l-amino-butan
Bs wird wie in Beispiel 1 angeführt vorgegangen. Ausgehend von 1-/ß- (2, b-Dimethyl-phen:/l) -methansulf onamid_o7-3-dimethyl-amino-butan erhält man mit einer Ausbeute von 55,5 % die im Titel genannte Verbindung; Siedepunkt: 122-124 0C/ 53,3 ?a; Schmelzpunkt des Dihvdrochloridmonohydrats: · 115-117 0C .
Das als Ausgangsstoff verwendete *\-Jß- (2,6-DimetfcLyl-phenyi)-methansulfonamido7r-3-dimettLyl-amino-propan wird aus dem, aus U-(2,c-Dimeth7l-phenyl)-methansulfonamid und 1,3-Dibroin—propan j wie im Beispiel 2c, gewonnenen Zwischenoro- dukt (rohes i-j/ΪΤ-(2, c-Dimethyl-phen^D-methansulf onanid_o7-
stoff von Beispiel 30 hergestellt; Schmelzpunkt: 135-135 "C
-6Ϊ- 238 1 85 7
1-DiisQT)rop:7l-amino-2- (2 , 6-dimethyl-Phen.yl-amino) -propan
Durch Umsetzen von 1-(2,6-Dimethyl-phenyl-amino)-2-chlor- -propan und Diisopropylamin (nach Beispiel 14) erhält man mit einer Ausbeute von 20,4 % das im Titel genannte rohe Produkt; Siedepunkt: 124-128 °C/53,3 Pa, dessen, nach Beispiel 1, hergestellte Hydrochlorid aus einem Gemisch von Isopropanol und Äthylacetat im Verhältnis 1:10 umkristallisiert wird* So erhält man das bei 165-167 0C schmelzende, reine Dihydrochlorid-monohydrat der im Titel genannten Verbindung.
1
-/rf- (2, 6—Dime thy 1-phe ny 1) -IT- (äthoxy-carbo ny 1) -amin
q~J-
-2-dimethyl-amino-oropan
Zu einem Gemisch von 1,0 g (4535 Millimol)-, nach Beispiel 8 hergestelltem, 1-(2,6-Dimethyl-phenyl-amino)-2-dimethyI- -amino-propan, 0,oO ml (0,51 g; 5 Millimol) Triethylamin und 20 ml 1,2-Dichloräthan werden 0,73 ml (0,88 g; 3 Millinrcrl) Chlorameisensäureäthylester gegeben, und das Reaktionsgemisch wird dann β Stunden lang erhitzt. Danach wird es dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird auf 20 g Siiicagei Säulenchromatographie gereinigt; als· Sluierungsmittel vilrd Äthylacetat verwendet. 3s werden in Form eines schnvachgelben, öligen Stoffes 0,91 g (Ausbeute: 67,4 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. Schmelzpunkt des Eydrochlorids: 1c5-1o7 0C.
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1-/f-Heth?7l-H~(2,6-dimetfa?7l-Ohenyl)-amino7-2-dimeth?/l·- -amino-O reman
Sin Gemisch von 1,5 S (7,3 Millimol), nach Beispiel 8 hergestelltem, 1-(2,.6-Diineth^l-phenyl-amino)-2-d.imethyl-amino- -propan, 1,5 ml 99 /Siger Ameisensäure und 1,5 nil 3β %iger wäßriger Formaldehiydlösung wird 6 Stunden lang gekocht. Bach dem Abkühlen wird das Gemisch auf 30 ml Wasser gegossen, die wäßrige Phase wird mit konzentrierter wäßriger ÄmmoniLunh^droxidlösung. auf einen pH-Wert von 9 alkalisiert und dreimal mit 10 ml Benzol ausgeschüttelt» Die benzolischen Extrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Ea werden in Form eines schwachgelben öls 1,58 g (Ausbeute: 98,3 %) der in Titel genannten Verbindung.erhalten; Siedepunkt: 1Ό2-1Ό4 °C/133,3 Pa. .
1-/!'!-(2, S-Dimetn?l-Ohen7l)-acetamido7-2-dimeth?7l-amino-propan
Ein Gemisch von 3,0 g (12,5 Millimol) 1-_/Έ-(2, o-Dimeth^l- : -phen,7l)-acetamid£7-2-chlor-propan und 9 »4 ml einer äthanolischen Dirneth^laminlösung mit einer Konzentration von 18 g/ 100 ml' wird in einem Bombenrohr bei einer Temperatur von 6o 0C erwärmt.' ITach dem Abkühlen werden au dem Gemisch 50 ml Benzol und 10 ml Wasser gegeben, die 7/äßrige Phase wird zweimal mit 10 ml Benzol gewaschen, die vereinigten benzolhaitigen Extrakte werden über τ/asserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel ?^ird unter vermindertem Druck abdestilliert, Es --erden in Form eines zähflüssigen, schv?achgelben öls 2,8 g (Ausbeute: 90,3 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten; Siedepunkt: 140-1 A Λ f"1 / 1 ^m -^ α · ^i r» ^ 1^ et Ί r? -η 11 "r^ L^ ·*- λΪ α .t 'ü'f' -^ "-ι η f '<">, ^ .^ ~f ^ H "Ή ο Π π ^ *7 rl ^1 Ώ f 'i ·
ι ιw—ι (c ο.
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Die obige Reaktion kann auch, so durchgeführt werden, daß das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt wird.
Durch das Abspalten der Acety!gruppe von der in diesem Beispiel erhaltenen Verbindung erhält man das gleiche Produkt wie .in Beispiel 8,
Das als Ausgangastoff verwendete 1-/N-(2,6-Diuiethyl-ph8nyl)-acetamido7-2-chlor-propan wird folgendermaßen hergestellt:
Schritt a)
1-/If-(2, 6-Dimethyl-phenyl)-acetainid-o7-2-propanol
Ein Gemisch von 20,5 g (0,114 Mol) 1-(2,6-Dimethyl-phenyl- -ainino)-2-propanol und βθ ml Essigsäureanhydrid wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das überschüssige Essigsäureanhydrid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird mit einer mit 150 ml Äthanol hergestellten Lösung von 15 g Natriumhydroxid 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, danach auf 500 ml Eiswasser gegossen. Die wäßrige Lesung wird dreimal mit 100 ml Chloroform ausgeschüttelt, die chloroformhaltige Lösung wird dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat .getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert« Es werden 24,7 g (Ausbeute: 97,β %) der im Titel genannten Verbindung erhalten; Schmels-
1-/1Ϊ-(2,c-Dine thy1-phenyl)-acetamid^7-2-chior-propaa
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dukts werden innerhalb von 20 Minuten 6,5 ml (10,76 g; 90,4 Millimol) Thionylchlorid getropft, und das Gemisch wird bis zur Beendigung der Gasentwicklung (eine Viertelstunde lang) gekocht. SFach den Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 17,75 g (Ausbeute: 81,9 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten; Siedepunkt: 138-140 °C/93,3 Pa; Schmelzpunkt: 41-42 0C.
1~/^-(2,6-DiIneth:/l-ρfaen:/l)-trlfl·uor-acetaInido7-2-'diIneth.J/l·- -amino-Oropan
Ein Gemisch von 1,0 g (4,8 Millimol) des in Beispiel 8 hergestellten 1- (2, 6-Dimethiyl-phenr/l-amino) -2-dimethyl- -amino-propans und 5 dl Trifluoressigsäureanh:/drid wird 5 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wird das überschüssige Trifluoressigsäureanhj/drid unter vermindertem Druck abdestilliert· Der ölige Rückstand wird in 30- ml Wasser gelöst, mit konzentrierter wäßriger Ammoniumhiydro^idlösung auf einen pH-Wert von 9 alkalisiert und dreimal mit 10 nil Chloroform ausgeschüttelt. Die chloroformischen Extrakte werden dreimal mit' 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand (1,25g)wird in 2 ml äthanolischer Salzsäure (10 g Salzsäure/100 ml Lösung) gelöst, und mit 40 ml wasserfreiem Diäthvläther wird die Verbindung ausgefällt-. Der abgeschiedene glänzende, kristalline Stoff wird abfiltriert, mit Diäth^.läther gewaschen und getrocknet. Es wird das H^/-drochlorid der im Titel genannten Verbindung erhalten; Ge-
'ΐί-ίηΐττ··. TO ,— ;ri,-i'rio!i+a· 7 A ?'' % ·
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Beispiele 44-4
Ss wird nach Beispiel 16 gearbeitet, jedoch anstelle von Diethylamin werden die entsprechenden Amine verwendet und folgende Verbindungen hergestellt:
1 - /Έ- (2, 6-Dime thy 1-phe n;y 1) -me thansulfο namido7-2- -(1,4-oxaziin-4-il)-Propan Schmelzpunkt: 127-128 0C, Ausbeute: 8g %, Beispiel 45
1 -/ΪΤ- (2, 6-Dimeth?/ 1-ahen:; 1) -me thansulf οnamido7-2- -(piperidin-1~il)-propan
Schmelzpunkt: 33-84 0G, Ausbeute: 54 %· Beispiel --.4S
1-/CT-(2,6-Dime th.Tl-Ohen^/D-aet hansulf ο najnido7-2- - (2-h-7drox7-äth-/l-amino) -propan
Schmelzpunkt: 82-84 0G, Ausbeute: 77 %♦
ZLT —il
Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, und von den in den Beispielen i.1— ic hergestellten Verbindungen ausgehend ^e^·
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1-(2,6-Dimeth:/l-pheai?l-ajnino)-2-(i, 4-oxazin-4-7l)-propan
Siedepunkt: 140-144 °C/26,6 Pa; Schmelzpunkt des Dihydro--Chlorids: 170-175 0C, Ausbeute: 73 %*
1-(2, 6-pimethyl-phenyl-amino)-2- (piperidin- 1-:;1) -propan
Siedepunkt: 138-140 °C/93,3 Pa; Schmelzpunkt:des Dih:;drochlorid: 170-174 0C, Ausbeute: 73 %.
1 - (2,G-Dimethyl-phenyl-amino) -2- (^-hydro'cz-a thyl-amino) --propan
Siedepunkt: 136 °G/1S6,6 Pa; Schmelzpunkt des Diirydrochlorids: 163-I68 0C, Ausbeute-: 87 %.
Beispiel 50 .
1-(2, 6-DiTneth7l-phen?l-amlno)-2-(2-chloi''-äth.7l-aEiino)- -propan
Zu einer mit 100 ml wasserfreiem Toluol hergestellten Suspension "on 10,0 g (35,1 Miliimol) des nach Beispiel 49 erhaltenen 1 -(2, c-Dimethyl-phen5fl-ajninc)-2-(2-h:/dro:r7-äth";l- -amino)-propan-dih7drochlorids werden 4 nil Thionylchlorid gegeben, und das Gemisch r;ird 3 Stunden lang bei einer Temperatur von 80 °G, danach eine Stunde lang bei einer Temperatur von 100 UC gerührt, !lach dem Abkühlen ^ird der 2!iederschlag abfiitriert,' mit Toluol gewaschen und getrocknet, Bs wird das Dih^drochlorid der im Titel genannten Terbin-
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dung erhalten; Gewicht: 10,1 g, Ausbeute: 92'%, Schmelzpunkt: 163-I68 0C.
Beispiel 51 1-(2,6-Diinethyl-phenyl-8Jiiino)-2-(aziridin-1--yl)-propan
Die im Titel genannte Verbindung wird wie in Beispiel 1 und ausgehend von 1-/f-(2,ö-Diinethyl-phenyli-inethansulfcn--
amidoJ7-2-(aziridin—1-yl)-propan hergestellt;
Siedepunkt: 94 °C/13,3 Pa; Ausbeute: 26 ^..
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-·^1-(2, 6-Dimethyi-phenyl)- -methansulfonamidc7-2-(aziridin-1-yl)-propan wird wie folgt
hergestellt:
Schritt a)
1-/1f-(2,6-Dir.eth:7l-ohenyl)-methan3ulfonamido7-2-(2-chlor- -äthyl-amino)-propan
Die im Titel genannte Verbindung ^ird v?ie in Beispiel 50 und ausgehend von in Beispiel 46 erhaltenen 1-_/ii-(2,.6-Dime thyl-phenyl)—ins thansuIf onamid_o7-2- ^-hydroicy-äthy 1-amino') propan hergestellt; Ausbeute: 37 %; das Hydrochloride.
ο
schmilzt bei IS5-190 0C.
Schritt b)
-1-yl)-Orogan Zu den C-eir-isch von 100 ~il Äthanol und 10
ΐ ~i±. i ' -±!J 1.-.^Ci-L" -
in Schritt a) erhaltenen Produkts gegeben, und das Es-
j_ 0 Π3^S^'lLSC*^ H|Ti j-"^'^ 1 3 "t/'' '1 Cl^ Ι Ρ'ίγ ϊ^ η " "3 "^ "~? 1^ic 'Ί"*"* ' ^''3 ^0 ~^^"^ ^-*"h
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mal mit 50 ml'Chloroform ausgeschüttelt, die chloroformischen· Extrakte werden dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Es werden in ^orm eines zähflüssigen, farblosen Öls 3,9 g (Ausbeute: 96" %) der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ί-(2, 6-Dimethyl-phen.7l-8Jiiino)-2r-diäth,?l-amino-acetamido)-propan
Zu dem Gemisch von 2,25 g (12,7 Millimol) des in Beispiel 1 erhaltenen 1-(2,6-Dimethyl-phen^l-amino)-2-ainino-propans, 4,2 ml (3,08 g, 30 Millimol)Triethylamin und-20 ml wasserfreiem Chloroform wird bei einer Temperatur von +'5-10 0C innerhalb von 20 Minuten eine mit 10 ml wasserfreiem Chloroform hergestellte Lösung von 2,8 g Diäth^l-amino-acetj/l- -chlörid-hydrochlorid tropfenweise gegeben, dann ?/ird das Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt.' Danach wird- eine mit. 10 ml Isopropanol hergestellte Lösung von 20 Millimol wasserfreier Salzsäure zugegeben, und aas Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 80 ml Benzol und 10 ml Wasser aufgenommen, das Gemisch wird' mit 5 normaler wäßriger ITatriumh^drosydlösung alkalisch gemacht, und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit je 10 ml Benzol, ausgeschüttelt, die vereinigten benzolischen E~ztrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, Der ölige Rückstand wird auf einer mit Siiicagel gefüllten Säule chromatographiert, als Elutionsmittel wird ein Gemisch aus Benzol und Pvridin im Verhältnis von c:1 verwendet. Yon den die Verbindung enthaltenden Fraktionen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestiliiert, und aus dem öligen- Rückstand- wird wie in BeisOiel 1 das
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Dihydrochlorid hergestellt; Schmelzpunkt: 75-80 0G5 es ist ein farbloser, wasseranziehender, kristalliner Stoff; Ausbeute: 21 %.
Beispiel 53 1-(2,6-Dimethyl-phenyl-amino)-3-amino-butan
3s wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, und ausgehend von 1-/F- (2, 6-Dimethyl-phenyl)-methansulf ο η amid o7-3-aminorbutan wird die im Titel genannte Verbindung hergestellt; Siedepunkt: 136-138 °C/133,3 Fa; Ausbeute:.84 %\ Schmelzpunkt des Dihydrochloride: 225-227 0C...
Das Produkt ist identisch mit dem Hauptbestandteil des in Beispiel 7 erhaltenen Isomerengemisches, Das als Ausgangsstoff eingesetzte 1-/Π-(2, S-Dimethyl-phenyD-methansuif onamid_o7-3-amino-butan v/ird wie folgt hergestellt:
Schritt a)
1-/E-(2, b-Dimethyl-ohecLyD-methansulf onamido/-3-brom-butan
Zu einer mit 300 ml wasserfreiem Xylol hergestellten Suspension von 100 g (0,5 Mol) ΙΊ-(2,6-Dimethyl-phenyi)-methansulfonamid ?;erden bei Raumtemperatur innerhalb einer halben Stunde in kleinen Mengen 15,5 g (0,517 Mol) 80 ^iges (20 fo Mineralöl enthaltendes) Hatriumhydrid gegeben, und die Temperatur des Gemisches wird innerhalb einer Stunde auf 130 UC erhöht. Dann werden zu dem Gemisch bei einer Temperatur von 130-135 0 innerhalb von 3 Stunden 102,5 ml
1^ |C)n-j3S> ^i0J -üCij l,;-iJi.üiOii:ijUud,:i >S 'jiiUiSi u, .-UiU _cio
Heaktionsgemisch wird weitere 4 Stunden, lang bei dersel-
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1 normaler Salzsäure und schließlich zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrockne-t, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert« Es werden in Form eines dunkelgelben Öls 109,65 g (Ausbeute: 66 %) der rohen, im Titel genannten Verbindung erhalten, die ohne Reinigung für den nächsten Reaktionsschritt verwendet werden kann.
Das Rohprodukt kristallisiert nach einigen Tagen aus und aus Isopropanol umkristallisiert schmilzt es bei 66-68 0C.
Schritt b)
1-/^-(2<6-Dimethyl-.phenyl)-niethan3Ulfonaiiiido7-3--tihthaliinido- -butan
Das im obigen Schritt a) erhaltene Zwischenprodukt τ/ird -.i?ie in Abschnitt 2 von Beispiel 26 beschrieben mit Phthalimid- -kalium umgesetzt, und es wird mit einer Ausbeute von 58 % die reine, bei 148-152 ' 0C schmelzende, im Titel genannte Verbindung, erhalten.
Das Produkt ist identisch mit dem Hauptbestandteil des in Beispiel 26 erhaltenen Isomerengemisches,
Schritt c)
1 — /IT— (2, 6-Dimethyl-ohen~7l)-methansulf onamido7-3-amino-butan
Das im obigen Schritt b) erhaltene Zwischenprodukt v;ird wie in Beispiel 2-3 mit Hydrazin behandelt, und es "ird mieiner Ausbeute von 99 % die reine, in Titel genannte Verbindung erhalten, deren Hj/.drcchlcrid bei einer Temperatur τ? η η 9 Ip,-?^Π Π \τι—α·τ> 1A α -γι q ο τ· η η η .—· — >-> 'f- ™ι -ι ~ τ -ί" Γιηο "Ο-Λ r\ -"·; ι!,- -ί- -' ο -f-
ι -* -± *— ι1-' 1- ί— *J \J wt —kV1-^^· iJ^^.^-J^^i-j^t.i- Q O '— - *---i : - ~-i -* · ^J Cw u « · J ">λ :-^ ;— j _ ^; j
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1-/Ir-Metfay 1-N- (2, c-dimetfaffl-Dhenff1) ajaino7-2-dimetfayl-amino-
Zu einer mit 2,5 ml Essigsäureanhffdrid hergestellten, lösung von 2,2 g (10 Millimol) des in Beispiel 41 erhaltenen 1- ^-Meth.7l-lT-(2,6-dimeth.7l-phenffl)-amin£7-2-dimethffl-amino- -propans werden unter Wasserkühlung 7,5 ml einer 30 %igen wäßrigen Wasserstoffperosidlösung getropft, danach wird das Gemisch 3 Stunden lang auf dem Wasserbad erwärmt· Fach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der ölige Rückstand wird in 30 ml Wasser gelöst, die Lösung wird mit 5 normaler wäßriger Fatriumhydroxidlösung alkalisiert und dreimal mit 10 ml Diäthyläther ausgeschüttelt, um den nicht umgesetzten Ausgangsstoff zu entfernen« Dann wird die wäßrige Phase fünfmal mit 30 ml Chloroform ausgeschüttelt, die chloroformischen 3ztrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. 3s werden in Form eines gelben Öls 0,45 g der im Titel genannten Verbindung erhalten; die Ausbeute betragt' auf den umgesetzten Ausgangsstoff bezogen: 40 %.
Tablettenherstellung:
Sine Tablette enthält die folgenden Komponenten:
1-(2,S-Dimethyl-phen^l-amino)-2-dimethyl-amino-propan- .
-dihiydrochlorid 1 50 mg
E'lcema ? 100" 50 mg
Slcema G 25O:r Talkum
^. I- Ci .^~j c! α CL- i υ *
| 240 | mg |
| i | -"6 |
| 3 450 | —δ -ΓιΞ, |
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Die einzelnen Komponenten werden in der obigen Reihenfolge vermischt und homogenisiert, · dann wird das Gemisch direk tablettiert. Festigkeit der Tablette: 5,5 kg.
Herstellung einer Injektionslösung:
Zusammensetzung einer Ampulle:
1- (2, β-D:Lmeth^l-phen^l-amino)-2-dimeth:yl-aJriino-propan -dih;ydroch.lorid 1 50 mg
Natriumchlorid . 20' mg
Wasser für' die Injektion ad 2 ml.
Hierzö_jL Seifen
23818 5 7
η -CM- X
in)
Cm)
Cm)
.ft
- CH -
gs
Z,
(M)
-CM:
σ-
CH' -2s
Cw;)
.-f
(IL
X*
'X*
Claims (1)
- R und R unabhängig voneinander für eine niedere Alkyl-R-^ Wasserstoff, eine niedere Alley !gruppe, eine von einer gegebenenfalls durch. 1-3 Halogenatoine substituierten niederen aliphatischen Garbonsäure oder einer aromatischen Carbonsäure ableitbare Ac:/!gruppe, eine niedere Alkozy-carbon^l-Gruppe oder eine von einer niederen aliphatischen Sulfonsäure oder einer aromatischen Sulfon-säure ableitbare SuIfony!gruppe ist,4 ο "R und R" voneinander unabhängig Wasserstoff oder eins niedere ÄlkylgruDt>e bedeuten,7
R1" und R voneinander unabhängig Wasserstoff, eine gsgebe-nenfalls durch eine Hydroxylgruppe oder Halogen sub; tuierte niedere AlIq/!gruppe, eine von einer niederen aliphatischen Carbonsäure, die gegebenenfalls durch eine Mono- oder Di-(niedere alic/D-aminogruppe substituiert ist, ableitbare Acylgruppe, sine niedere Alkoxy-caroo— nvl-GruODe oder eine von einer niederen aliphatischen Sulfonsäure oder einer aromatischen Sulfonsäure ableitbare Sulfone!gruppe bedeuten, weiterhin -ITR0R- eine heterocyclische Gruppe mit 3-7 Gliedern, die gegebenenfalls außer dem Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom, s.3. ein Sauerstoff-, Schwefel-, oder Stickstoffatom ent-sweiwertigen Carbonsäure ableitbare Gruppe sein kann, und für 0 oder 1 steht,mit der Bedingung, daß wenn R1 und ?.~ gleichermaßen für/! CZ^ δ. CIo !»!θ υ £l_y i-^2?1-lp p θ S ^Θ^ΙΘ^^ ^LijT* 3j-C 3 Cl ei? v-r-T 1JlO O ei .1 .^l ti ^u. C---so- 238 185 7ben, R' eine He thy!gruppe oder eine Äthylgruppe und η gleich 0 ist, dann· kann nur eine der Gruppen R° und R^ eine von einer Äthylgruppe abweichende Bedeutung haben, deren Gemische, ihrer razemischen und optisch aktiven Formen, ihrer U-Ozide sowie ihrer mit therapeutisch annehmbaren Säuren gebildeten Säureadditionssalze, gekennzeichnet dadurch, daß entweder— 12a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ii, worin R , R ,R-V Η, R"5 und η wie oben definiert sind, und X1 für Halogen, eine niedere aliphatische Sulfonyloxy- oder aromatische Sulfonyl oxy gruppe steht, mit einer Verbindung -der allgemeinen6 7Formel III umgesetzt wird, worin R und R' wie oben definiert sind, und M Wasserstoff oder einvAlkalimetallatom bedeutet; oderb) eine Verbindung der allgemeinen Formel ii, worin R', R~und R wie oben definiert sind, mit einer Verbindung derA ζ ' 6 allgemeinen Formel V umgesetzt wird, worin R', R^, R und R/ und ή wie oben definiert sind, und Z2 identisch mit der Bedeutung von Z„ in der allgemeinen Formel II ist; oderc) eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl, worin R1, R", 3 A 5R , R', R und η wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IH umgesetzt wird, worin R^ν
und R' und M wie oben definiert sind; oderd) die Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen /crmel VII, worin R1, R", R-", R^, R" und Rf und η wie oben de-•f-M to —; α ~-i -f* ό "^ '-^i (^ ™i ο r^ ' ι Γ7 ~? λ ""»-^- -u» *i -λ •'Ι-i- -U -- — --W J_ U ^_i J— 1^ J · VU-ui,1*-1—1W — 'J . ί - 1 U.ν<ί> -« -i. G „U. J— is_; £ί- V^ ϊ .' ί.^ ^- O —' -- -J w*.—- --^1 '•J Viii —» — Vj !..i.. ' „pC. _L. >li - .·- -- --% i-1 — L j --r y^i* *—' _ -- ^ ,; 1*£~. — .1 J V V- "i ^ 1Tallgemeinen Formel I, worin R"' und/ocer R''w und/cder R' für eine Suifonylgruppe oder eine Acy!gruppe stehen, abgespal-2381.85 7hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel I, worin3^7
R und/oder R" und/oder R für die oben angegebene Ac:/1-gruppe stehen, reduziert wird; und/oder falls gewünscht eine wie oben hergestellte Verbindung der allgemeinen For-, mel I zu einem entsprechenden F-Oxid umgesetzt wird; und/ oder eine wie oben hergestellte Verbindung der allgemeinen3 6 7' Formel I, worin wenigstens eine der Gruppen R , R und R für Wasserstoff steht, acyliert oder alley liert wird; und/ oder falls gewünscht die strukturellen und/oder optischen Isomeren wie oben hergestellten Verbindung der allgemeinen formel I voneinander getrennt werden; und/oder falls gewünscht aus der in Form einer Base gewonnenen Verbindung der allgemeinen Formel I ein Säureadditionssalz gebildet wird: und/oder falls gewünscht aus den Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I die freien Basen freigesetzt werden.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD23818582A DD206375A5 (de) | 1982-03-16 | 1982-03-16 | Verfahren zur herstellung von neuen alkylen-diamin-derivaten |
Applications Claiming Priority (1)
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| DD23818582A DD206375A5 (de) | 1982-03-16 | 1982-03-16 | Verfahren zur herstellung von neuen alkylen-diamin-derivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD206375A5 true DD206375A5 (de) | 1984-01-25 |
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ID=5537291
Family Applications (1)
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| DD23818582A DD206375A5 (de) | 1982-03-16 | 1982-03-16 | Verfahren zur herstellung von neuen alkylen-diamin-derivaten |
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| DD (1) | DD206375A5 (de) |
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1982
- 1982-03-16 DD DD23818582A patent/DD206375A5/de not_active IP Right Cessation
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