DD206379A5 - Verfahren zur herstellung von ergopeptinderivaten - Google Patents

Abstract

DIE VORLIEGENDE ERFINDUNG BETRIFFT EIN VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG EINES CYCLISCHEN 9'-THIAPEPTIDERGOTALKOLOIDS IN FORM DER FREIEN BASE ODER EINES SAEUREADDITIONSSALZES. DAS ERFINDUNGSGEMAESSE VERFAHREN ZEICHNET SICH DADRUCH AUS, DASS MAN EIN ENTSPRECHENDES REAKTIVES SYSERGSAEUREDERIVAT MIT EINEM SAEUREADDITIONSSALZ EINES ENTSPRECHENDEN SCHWEFELHALTIGEN AMINOCYCLOLS KONDENSIERT UND DIE ERHALTENE VERBINDUNG GEWUENSCHTENFALLS IN EINE SAEUREADDITIONSSALZ UEBERFUEHRT. DIE DURCH DAS ERFINDUGSGEMAESSE VERFAHREN HERGESTELLTEN VERBINDUNGEN WEISEN DOPAMINREZEPTOREN-STIMULIERENDE, PROLAKTIN-SEKRETIONSHEMMENDE, GEFAESSTONISIERENDE, ANTIDEPRESSIVE UND VIGILANZERHOEHENDE EIGENSCHAFTEN AUF.

Description

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Verfahren zur Herstellung von Ergopeptinderivaten Anwendungsgebiet der Erfindung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Ergopeptinderivaten. Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von cyclischen 9'-ihia~peptidergotalkaloiden in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die erfindungsgeiaäLSen Verbindungen sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Es sind-auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von Ergopepttnderivaten bekannt .

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen phanaakologischen Eigenschaften und einem breiten Wirkungsprofil..

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Diese Verbindungen,- ia folgenden als erfindungsgemäB hergestellte Verbindungen bezeichnet, umfassen die 9'-'1hiadei:ivate der sowohl in der JTatur vorkommenden oder fermentativ . herstellbaren wie auch synthetisch zugänglichen cyclischen Peptidergotalkaloiden. Sie können gegebenenfalls die in der

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Chemie der Peptidergotalkaloiden üblichen Substituenten tragen.. Ferner können sie als Isomere vorliegen, z· B. als 8E- und 8S-Isomere.

Insbesondere werden Verbindungen der Formel I hergestellt.

^0E

vU—iMÜ ·— — —

Ή-s^

-U-

worin .

E*. eine Älkylgruppe- mit 1 bis A- Kohlenstoffatomen bedeutet, eine Alkylgruppe mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen oder

eine Bensy!gruppe bedeutet,

und S^ unabhängig voneinander je für Wasserstoff oder

eine Alkylgruppe üiit T bis Λ Kohlenstoffatomen stehen,

E_c Wasserstoff bedeutet oder, falls R_n tür Wasserstof

ff

steht, auch Brom bedeuten kann, und R_n je für Wasserstoff stehen odej und R_n zusammeneine

einfache Bindung bilden oder

E,- für Methozsy und S_n für Wasserstoff stehen und

Wasserstoff, eine Methylgruppe oder einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet

ein Halogenatom mit

in Form der frei;

en oder ihrer Säureadditionssalze.

L HT L υ L *# I

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In der Formel I steht IL beispielsweise für Methyl oder Isopropyl. E₂ bedeutet ζ.· Β. η- oder iso-Propyl, n—, iso- oder sec.-Butyl oder Benzyl. E~ bedeutet beispielsweise eine n- oder iso—Propyl, vorzugsweise eine Aethyl- oder Methy!gruppe, E₁, steht bevorzugt für ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe ♦ Ε,- bedeutet bevorzugt Wasserstoff. Eg und E„ bilden zweckmäßigerweise eine Bindung oder stehen für Wasserstoff. Eq bedeutet zweckmäßigerweise Wasserstoff, Brom oder Methyl.

Die Verbindungen der formel I können in Form von zwei Isomerengruppen vorliegen, nämlich die Verbindungen mit der Konfiguration 8E und diejenigen mit der Konfiguration 8S. Die Verbindungen der Formel I mit der Konfiguration 8E sind bevorzugt.

Man gelangt zu den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen indem man ein entsprechendes reaktives Lysergsäurederivat mit einem Säureadditionssalz eines entsprechenden schwefelhaltigen Aminocyclols kondensiert und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt ♦

Unter "Aminocyclol" ist hier ein cyclisch gebautes Iripeptid vom Typ der am Aufbau der Peptidergotalkaloide beteiligten Polypeptidreste gemeint.

Insbesondere gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man ein Säureadditions— salz einer Verbindung der Formel II oder eines Prekursors davon,

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II

worin E* und H₂- obige Bedeutung besitzen, mit einem reaktiven Säurederivat einer "Verbindung der formel III oder eines Precursors davon,

E.

COOH

B.

Eo₃ H₂/, Hr, E_r, IL· und Eq obige Bedeutung besitzen, kondensiert und die erhaltenen "Verbindungen ge^ünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Das. erfindungsgemäße "Verfahren kann analog zu bekannten Methoden für die Kondensation zur Herstellung von analogen cyclischen Peptidergotalkaloiden erfolgen*

Sin geeignetes Säureadditionssalz der Verbindung der Formel II ist^; das Hydrochloride

Als reaktionsfähige j funktionelle Derivate einer Verbindung der Formel III können beispielsweise das Säurechlorid, das Säureaaid oder das gemischte Anhydrid mit Schwefelsäure odes Trifluoressigsäure eingesetzt werden«

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Vorzugsweise verwendet man das Additionsprodukt einer Verbindung der Formel III mit Dimethylformamid oder Acetamid und Thionylchlorid, Phosgen: oder Qxalylchlorid· Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart von Triethylamin oder Pyridin durchgeführt.. Geeignete Lösungsmittel sind ζ. Β, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril·

Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen - 30° bis +20 ⁰C durchgeführt werden..

Die Ausgangsverbindung der Formel II und/oder III kann auch in Form eines Prekursors verwendet werden, d» h. in Form einer Verbindung, die auf an sich bekannte Weise in die Ausgangsverbindung übergeführt werden kann. Hach.der Kondensation kann das erhaltene Produkt nach an sich bekannten Methoden in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden...

Falls die erhaltenen Verbindungen in 9,10-Stellung ungesättigt sind, werden sie in Form von Gemischen der Isomeren SE und 8S erhalten, die auf an sich bekannte Weise aufgetrennt werden können, beispielsweise chromatographisch*. Gewünschtenfalls können die 8S- und 8S-Isomeren auf an sich bekannte Weise epimerisiert werden, beispielsweise- durch Behandlung mit Säuren,

Die freien Basen können in Säureadditionssalze umgewandelt werden und umgekehrt. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Weinsäure,

L TT L U 4

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Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind neu und können nach an sich, bekannten Methoden, z. B· wie folgt hergestellt werden:

Eiach intramolekularer Kondensation eines geeigneten Derivats der L-Thiazolidin-4-carbonsäure mit einem geeigneten Derivat einer Verbindung der Formel IY,

COOH

worin R₂ obige Bedeutung besitzt, werden die erhaltenen Ver b indungen der Formel Y _?

H^· obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der .For

COCl

worin E. obige Bedeutung besitzt und Eq für eine Schutzgruppe steht, umgesetzt. Durch anschließende Hydrierung oder vorzugsweise saure Behandlung des Seaktionsproduktes, ztweokmä— ßiger^eise mit Trifluoressigsäure, werden Yerbindungen der Formel YII erhalten,

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Eq-OOC

YII

worin E^, Ep und Eq obige Bedeutung besitzen. Aus einer Verbindung der Formel VH wird die entsprechende Säure der Formel YIII freigesetzt,

YIII

und

obige Bedeutung besitzen, und über das ent-

sprechende Säureazid der Formel ΙΣ,

worin E,, und E_p obige Bedeutung besitzen, in das Aminocyclol der Formel II überführt. Bevorzugt wird das Säureasid der Formel Π direkt in das Aminocyclol der Formel II überführt5 die Seaktion kann aber auch über eine Verbindung der Formel.

L%3 1

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E,

Z-EH-

•s

ΈΤ ^Eo

worin E^ und Hp obige Bedeutung besitzen und Z eine abspaltbare Gruppe, z, B«. eine Benzylosycarbonylgruppe bedeutet, erfolgen.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht be-SGhrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen Verfahren herstellbar..

ErfindungsgemäB erhaltene Verbindungen können, falls erwünscht, nach an sich bekannten Methoden in weitere Verbindungen der "Formel I überführt werden. 3o können die Verbindungen der formel I, worin H^ und/oder H^ und/oder Sq für Wasserstoff stehen, zu weiteren Verbindungen der formel I, worin E- und/oder S. Alkyl bedeuten und/oder Hq Methyl bedeutet, alkyliert_werden·

ferner können die Verbindungen der !Formel I, worin E_c und zusammen eine; einfache Bindung bilden, zu weiteren.Ver-

bindung en der Formel I, worin H,- und 2« je Wasserstoff bedeuten, reduziert-werden.

Außerdem können-die-Verbindungen der Formel I_} worin für Wasserstoff steht, halogeniert werden»

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind in der^r Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie weisen im 2ier7ersu.ch interessante pharmakologische Eigenschaften auf und können daher als Heiinittel verwendet werden.

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Insbesondere zeigen diese.Verbindungen eine Dopaminrezepto-' ren-sitmulierende- Wirkung. Die dopaminergen Eigenschaften konnten an Satten, bei denen durch eine 6—Hydroxydopamin-Injektion in die substantia nigra eine unilaterale Verletzung der nigro-neostriatalen DopamInbahn.erzeugt wurde, mit Dosen zwischen etwa 0,5 bis 100 mg/kg festgestellt werden (Methode nach U, TJngerstedt, Acta physiol. scand. Suppl« 367', 69-93 (1971)). Hach Verabreichung des Wirkstoffes «ar eine deutliche Aktivierung dadurch erkennbar, daß die Hat-, ten in Richtung der nicht denervierten Seite rotierten.

Die neuen Substanzen können aufgrund ihrer dopaminergen Eigenschaften zur Behandlung von Parkinsonismus Anwendung finden. -

ferner besitzen die neuen Verbindungen eine Prolaktinsekretions-heminende Wirkung. So hemmen sie bei der Hatte die Implantationen nach subkutaner Applikation von Dosen zwischen 0,01 und 1 mg/kg und die Laktation mit Dosen von 1 bis 10 mg/kg p.o. (Lit.: Ssrperientia ^4, I33O (1978)).

Die neuen Substanzen können aufgrund ihrer Prolaktinsekretions-hesnnenden Eigenschaften z, 3. zur Laktationshemmung, Galaktorrhoehemmung j zur Behandlung des hyperprolaktinaemi-schen Hypogonadismus und der Akromegalie oder zur Behandlung von Prolaktinomen Anwendung finden.

Ferner bewirken die neuen Substanzen am Schlaf/Wachs-Zyklus bei der chronisch iiaplantierten Hatte ab ca,, 3 sig/kg i, p, oder 10 mg/kg p« o. eine Reduktion der Dauer des paradosalen Schlafes -und eine Verlängerung des Wachzustandes (siehe J. M. Vigouret et al., Pharmacology IS₃ 1> I56 - 173 (1978)),

im T L· W L· W %

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'Überdies bewirken sie bei 0,3 nig/kg i. p. eine Erhöhung des Glukosestoffwechsels in Hirnnervenkernen sensorischer Informationsverarbeitung (Methode nach L, Solokoff, Journal of Cerebral Blood IFloii. and Metabolism'1981, I₁, 7 - 3S₅ Bu 1. Savaki et'al., Brain Research 1982, 222, 3^7 und. Jo McGulloch et al.,.Journal of Cerebral Blood Slow and Metabolism 1981, 1., 133 - 136).

Aufgrund dieser Resultate sind die neuen Substanzen für die Behandlung der senilen Demenz, insbesondere im ITrühstadium und zur Vigilanzerhöhung geeignet.

Außerdem besitzen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen -vasokonstriktorische Aktivität, welche in vitro an Spiralstreifen der Arteria carotis ext-erna des Hundes (S. Müller-Sch^einitzerj Ilaunyn-Schmiedeberg's Ar©h» Pharmacol*, 2^2., 113 - 118 (1976)), mit Dosen ab 10 nM/Liter gezeigt werden kann.

Aufgrund ihrer vasokonstriktorischen Wirkung werden die neuen Substanzen zur Behandlung der Migräne verwendet.

Ferner bewirken sie an der Hatte mit zerstörtem Gehirn und Rückenmark (Brit, J, Paarmao· Chemother» ^Q (1967), 73 - 87) mit einer Dosis von et^a 5 bis etwa 50 /Ug/kg i. v. einen langanhaltenden pressorischen Effekt verbunden mit einer Blutdrucksteigerung. An der Mellander-Katze (Angiologica 3 (1966), 77 - 99) bewirken sie eine starke, dosisabhängige und langanhältende Konstriktion der Kapazitätsgefäße in Dosen von et?ja 0,5-bis·. et\sa 50 /Ug/kg i. a*

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Aufgrund dieser Aktivität können die Substanzen als venentonisierende Mittel Anwendung finden.

Schließlich bewirken die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen aufgrund der Ergebnisse am Schlaf/Wach-Zyklus eine serotoninerge Wirkung.. Im Hinblick auf diese Wirkung und die Ergebnisse am IJngerstedt-Modell können sie als Antidepressiva vor allem bei älteren Leuten Anwendung finden.

Ausführungsbeispiel

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Gelsiusgraden und sind unkorrigiert.

Beispiel Λ

9,10-Dihydro~9^l-thia-<^-ergokryptin oder H-(^2"^r E, 5¹SjIO¹SS,10' b§7-He2aiiydro-1Ob-hydro:sy-5-isobutyl-2-isopropyl-3 _? 6-dio3:o-8H,löE-osazolo/Jj 2-a7thiazclo/4,3-27"" pyrazin-2-yl)-6-methyl~53-ergolin-SS~carboS3£iid oder 15^X «f,10=£7-9,10-Dihydro-12^-aydrosy-2»-(1-methyläthyl)-5^!- (2-methylpropyl)-9'-thiaergotaman-3',6^},18-trion

30 ml absolutes Dimethylfonnamid werden unter Hühren auf - 15 ° abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 1 ml Qrxalylchlorid in 5 ^l absolutem Acetonitril versetzt. Anschließend trägt man 2,95 g trockene 9jiQ-Dihydro-lysergsäure ein, wobei unter vorübergehender Lösung ein grauweißer Niederschlag ausfällt» Nach 30 Minuten Hühren bei 0 ° verdünnt man unter starkem Kühlen mit 6 ml absolutem Pyridin und trägt 1j40 g (22,5S,10aS,10bS)-2-Amino-dihydro-10b-iiydrory-5-isobutyl-2-isopr opyl-81-i ₃1 CE-osazolo-^/J, 2-a7thia2olo/4,3-

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3(2H),6(5H)-dion-hydrochlorid ein, rührt kräftig während 2 Stunden ι

steigen»

Stunden und läßt die ^Temperatur langsam von -10 ° bis O °

Zur Aufarbeitung wird unter starker Kühlung mit 6,5 nil Citrat-Puff er pH =. 4 verdünnt und mit 2H-Soda-Lösung alkalisch gestellt» Each dreimaliger Extraktion mit Hethylenchlo rid, Trocknen über Natriums ulfat, filtrieren und Eindampfen der Extrakte wird das Rohprodukt an 100- g Eieselgel chromatographiert, wobei die Titelverbindung mit' 3 % Methanol in Methylenchlorid eluiertund aus Methylenchlorid/Aether kristallisiert wird, · .. .

Smp.i 182 - 184 ° (ZersOj Ο^ΐψ = + 9,6 ° (c = 0,5 in Dimethylformamid),. . .

Das Aüsgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden; a)

5(6H),8(7H)-dion

Zu einer Lösung von 95*8.g H-tert,3utyloxycarbonyl-L-leucin in 450 ml absolutem Aether werden 61,0 g L—Thiazoli.din-4— Garbonsäure-niethylester in 4-50 ml absolutem' Aether zugegeben, Each 15 Minuten Rühren bei Haumtemperatur yjird.eine Lösung von 94,4 g Dicyclohesylcarbodiimid in 200 ml absolutem Aether zugetropft, Nach 90 Minuten-Rühren bei Haumtemperatur mrd vom Harnstoff abfiltriert. Das IPiltrat ssird der Reihe nach mit IH-Salzsäure-Lösung, Eiswasser, 2IT-Natriumbicarbonat-Lösung und 3 i sw as s er- extrahiert.

Fach dreimaliger Hachestraktion mit Aether werden die organischen Phasen vereinigt _y mit Natriumsulfat getrocknet_? filtriert und eingedampft, Das resultierende gelbe Harz vqird

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direkt weiter umgesetzt.. Man. löst das so erhaltene, geschützte Dipeptid in 350 ml absolutem Methylenchlorid und versetzt die klare Lösung unter Eiskühlung mit 1A-0 ml Trifluoressigsäure« !fach 16 Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wird die rotbraune Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt, in Methylenchlorid aufgenommen und mit 2N-Soda-Lösung alkalisch gestellt. Nach zweimaliger Hachestraktion mit Methylenchlorid werden die organischen Phasen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Sütelverbindung kristallisiert nach Aufnahme in Aether und Zugabe von Hesan in weißen Kristallen vom Smp. 142 - 143 °; C^J^ = ~¹¹3 ° (c = 0,8 in Chloroform),

b) (2H,5S,10a3,10bS)-He2;ahydro-10b-hydro2y-5-isobutyl-2-isopr opyl-3,6-dioxo-8H, 1OE-osazolo/J, 2-a7thiazolo/4,3-cJ-pyr az in-2-carbonsäure-ät hy !ester

72,7 g (6S,8aS)-Dihydro-6-isobutyl-3E-thiazolo/_-3',4-a7pyrazin-· 5(6E),8(7H)-dion in 175 ml absolutem Diosan werden mit 4-j 5 g S(+)-Isopropyl-benzylo2ymalonsäure-äthyl-esterchlo-

rid und 50,9 g 2,6-Lutidin vermengt und A- Stunden bei +70 ° gerührt. Nach Verdünnen mit 1 Liter Aether wird der Seihe nach je zweimal mit 2H-3alzsäure-Lösung und gesättigter Natriumcarbonat—Lösung geschüttelt. Die wäßrigen Phasen werden noch zweimal mit Aether nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Vakuum eingedampft. Das bräunliche Eohrprodukt wird an 2,A- kg Kieselgel chromatographiert, ?jobei das Acrylierungsprodukt mit 2 % Methanol in Methylenchlorid als gelbes öl eluiert wird, welches direkt weiter umgesetzt wird-,

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Man löst das gelbe Öl in 600 ml Trifluoressigsäure und läßt die Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach Einengen der rothraunen Lösung wird der Rückstand in- 1 Liter Methylenchlorid aufgenommen und mit 2N-Soda-Lösung alkalisch gestellt* Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit 300 ml Methylenchlorid nachextrahiert* Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.. Das rotbraune Rohprodukt wird an 2j4 kg Kieselgel chromatographiert,- to bei die Q]ite!verbindung mit 2 % Methanol in Methylenchlorid eluiert ?Jird,

Kristallisation aus Aether/Petroiäther ergibt ueiße Kristalle: vom Smp. 106 - 108 °\ CoCj ^⁰ = -7,5 ° Co = 1,0 in Chloroform).

c) (2E,5S,10aS,1öbS)-He3:ahydro-10b-hydroxy-5-isobutyl-2-isopropyl-3 _s 6-dio:xo-8E,10H-oxazolo/3 ,2-^thia2olo/4,3-<i7--pjrazin-2-carbonsäure ; '

2?,6 g (2R,5S,1 OaS, 1ObS)-Hesahydro-iJDb-hydrosy-S-isobuty 1-2-isopropyl-3,6—dioso-SE ,lOS-osaaolo/Jj 2-a/thiazolo/4,3-cJ-pyrazin-2-carbonsäure-äthylester werden in 600 ml 111-Natronlauge gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung rJird bei 0 ° mit ^-Salzsäure-Lösung auf pH = 4,5 gestellt und wiederholt mit Sssigester extrahiert-. Hach 'Trocknen der organischen Extrakte und Eindampfen des Lösungsmittels unterhalb +30 ° und anschließendem Verdünnen mit Aether erhält man die- 'litelverbindung als TJiße Kristall Smp, 149 .-151 ° (Sers..).

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isopropyl-3,6-äi ΟΧΟ-8Ξ, 10H-osazolo^i, 2-a7thi az olo£4,3-c7-pyrazin-2-carbonyl-azid ; ] '

In ein auf -15 ° gekühltes, gerührtes Gemisch von 7,0 ml absolutem Dimethylformamid und 100 ml absolutem Methylenchlo— rid tropft man inert 10 Minuten eine Lösung von 6,0 ml Qsalylchlorid in 50 ml absolutem Methylenohlorid zu und rührt noch weitere 10 Minuten. Nach Verdünnen mit 100 ml absolutem Aether werden 17,3 g C2S,5S,10aS,10bS)-Hesahydro-10b-hydrosy-5—isobutyl ^-isopropyl^, 6-dio2:o—8Ξ, IQH-osazolo/J, 2-a/thiazolo^/4,3-£7pyrazin-2-carbonsäure rasch eingetragen, vuobei eine klare Lösung entsteht, die noch 10 Minuten bei -10 ° ggrührt wird. Dann überschichtet man mit einer Lösung von 30 g Hatriumazid in 120 ml Wasser, verdünnt mit 800 ml Methylenchlorid und schüttelt das 2-P has engemisch. 4 Minuten kräftig» Dann fügt man 1 Liter eiskalte, ge satt igte Hatri umbicarbonat-Lösung hinzu, trennt die organische phase ab und trocknet gut über natriumsulfat, 17ach Einengen des Lösungsmittels und Verdünnen mit abs. Aether erhält man die Titelverbindung als ^eiJBe Kristalle. Smp. 100 ° (Verpuffung) .

e) (2E,5S,1 OaS, 1ObS)^-Amino-dihydro-IOb-hydrosy-S-isobutyl-2-LSopropyl-8E ,lOE-osaaoio^/J? 2-a7thiazolo^4,3-o7pyrazin-3(2H),6(5H)-dion-hydrochlorid

Eine Lösung you 12,7 g (2H,53,1OaS,10bS)-Hesahydro-10b- hydro2y-5—¹-sobutyl-2-isopropyl-3 _} 6-dioso-SE,10E-o2azolo- ^jS-a/thia^olo/^^-^Zpy^s^ziii^-carbonylazid in 180 al absolutem Methyl-äthylketon ^ird mit 3,18 al lOII-Salzsäur.e-Lösung v-.srs.etzt und während 15 Minuten unter SückfluB gekochte Nach SindaniOfen des Heaktionssemisches und Verdünnen mit absolu-

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tem Aether erhält man die Titelverbindung als gelbliche Kristalle.: Snrp. 123 - 126 ° (Zers.)·

Beispiel 2

9' -Thia- «^-ergokryptinin and 9^f -Thia- ^-ergokryptin oder

2-isopropyl~3,6-dio:£o-8H,1QH,

pyrazija-2-yl)9,10-didehydro^6-methyl-5B-ergolin-8 -carboramid und

Bf-(^¹E, 5' S, 10^l aS, 10^f bSZ-^iexahydro-i Ob-hydroxy-5-isobutyl 2-isopropyl-3»5-dioso-8H_}10H-osazolo_l/3'i 2-a7thi pyra3in-2-yl) 9, lO-didehydroiaid oder

β* oC ,Sc^7-12^}-Hydroxy-2'-(i-methyläthyl)^'-(2-methylpropyl)-9'-thiaergotanian-3¹ ,6^} ,18-trion und ß^oCj-ΛΖ' -Hydrosy-2' -(i-sietkyläthyl) -5' -(2-niethylpropyl) 9 ' -thiaergotaman-3 *, 6^r ,18-trion

2,50 g wasserfreie Lysergsäure werden in 25 ml absolutem Dimethylf.ormamid durch Zugabe von 2₉11 g Irifluoressigsäure gelöst und unter Rühren auf -10 ° gebracht. Bei dieser Temperatur tropft man inert 5 Minuten eine Mischung von 2,52 g Trifluoressigsäureanhydrid in 15 al absolutem Acetonitril zu und rührt die klare Lösung noch 10 Minuten. Anschließend trägt man unter starker Kühlung 15 ml Pyridin und 2,71 S (2E,5S,1.OaS,1Ob3)-2-Amino-dihydro-10b-hydrosy-5-isobutyl-2-is opropy 1-8Kj1 OH-osaaolo^/3,2-_a7t hi a2olo/_?, 3-c/pyr aain-3-(2H),6(5H)-dion-hydrochlorid ein und rührt das Heaktionsgemisch 1 Stunde zwischen -10 ° bis 0 ° reiter.

Sm * L. W im %» I

- 17 - 61 259 18

30.6,83

Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 200 al Methylenchlorid und schüttelt mit 100 ml 2N-Soda-Lösung gut durch. Die wäßrige Phase wird noch dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid nachextrahiert·. Die vereinigten organischen Phasen werden über Uatriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 250 g Kieselgel chromatographiert, wobei mit 2 % Methanol in Methylenchlorid reines 9'-Thia-<^-ergokryptinin eluiert wird., das aus Methanol kristallisiert. Smp, 228 230 ° (Zers.)i f<7"ß° - -281 ° (c = 0,8 in Dimethylformamid),

Mit 3 % Methanol in Methylenchlorid werden zuerst Mischfraktionen, dann das reine 9¹-Thia-<^-ergokryptin eluiert, das aus Aether kristallisiert. 3mp. 203 - 205 ° (Zers.); ° ° (c = O₅? Dimethylformamid).

BeisOiel 3

Analog zu Beispiel 1 können auch folgende Verbindungen hergestellt werden:

a) das 9,iQ-Dihydro-2-methyl-9'-thia- oT-ergokryptin,

Smp.: 176 - 180 ° (Zers.)_; Z."X/|⁰ = -1,25 ° (o = 0,6 in Dimethylformamid)

b) das 9,iO-Dihydro-6-nor-6-äthyl-9'-thia-c<;-ergokryptin₁ Smp.: 212 - 214 ° (Zers_e); Γ^ψ = +7,9 ° (ο = 0,5 in ' Dimethylformamid)

c) das 9,10-Dihyäro-9^f-thia-ersotamin. Smp,: 235 - 237 °5 C⁰Or? = -23,6 ° (c = 0j5 in Dimethylformamid)

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30.6.83

Analog au. Beispiel 2 können, auch das 9ⁱ-^J£hia-ergotaminj das 9^f-Thia-ergotaminin, das 9^!-iI?hia-ergocristin, das 9'-QJhIaergooristinin sowie folgende Verbindung hergestellt werden:

d) das 2-3rom-9^l-tiiia-_c<;-ergo3£i7ptiii, Snrp»: 170 - 173 ° (Zers·.); ijfCJv* = +1δ_}4 ° (c = 0,7in Dimethylformamid) und das'2-BrOm^¹-thia-^-ergokryptinin, Smp,: 198 200 ° (Zers.)'i C^J^ - +355 ° (c = O in Dimethylformamid)

Claims (1)

1. 3Srf indungsanspruch

   1. Verfahren zur Herstellung eines cyclischen 9'-Thia-peptidergotalkaloids in ITorm der freien Base oder eines Säureadditionssalzes, gekennzeichnet dadurch, daß man ein entsprechendes reaktives Lysergsäurederivat mit einem Säureadditionssalz eines entsprechenden schwefelhaltigen Azninocyclols kondensiert und die erhaltene Verbindung ge^ünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

   2· Verfahren naGh Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der formel II oder eines Prekursors davon,

   Uli

   worin E^ und H₉ die nachfolgende Bedeutung besitzen, mit einem reaktiven Säurederivat einer Verbindung der Formel ill oder eines Prekursors davon,.COOK

   III

   - 20 - . · 61 259 18

   worin-Eo, E^, Bc, Eg, Hr₇ und Eg die nachfolgende. Bedeutung besitzen,- kondensiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel

   E- eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Bp eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder

   eine Benzylgruppe bedeutet,
   Bo und E^, unabhängig voneinander je für Wasserstoff oder

   eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, Ec Wasserstoff bedeutet oder, falls En für Wasserstoff

   steht, auch Brom bedeuten kann, E,- und Ε«- je für Wasserstoff stehen oder Eg und Er₇ zusammen eine einfache Bindung bilden, oder B,- für Methoxy und' E₇ für Wasserstoff stehen und Bg Wasserstoff, eine Methylgruppe oder ein Halogenatom mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet,

   gewünsch-tenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.