DD206986A5 - Verfahren zur herstellung von pharmakologisch wirksamen 4-/2-hydroxy-4-(subst.)phenyl/-naphthalin-2(1h)-onen und -2-olen - Google Patents

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Abstract

R unten 1 Wasserstoff, Benzyl oder Alkanoyl, X C unten 2-4-Alkylen und Z-W ALKYL, Phenylalkyl oder Pyriylalkyl, gegenbenenfalls mit einem Sauerstoffatom als Teil der Alkylkette, ist, und deren Verwendung als ZNS-Mittel gegen Diarrhoe und Antiemetika. Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenstufen dafuer werden beschrieben.

Description

P.C. (Ph) 6248
233371 2
Pharmokologisch wirksame 4-/"2-Hydroxy-4- (subst. ) phenyl^-naphthalin-2(1H)-one und -2-ole, deren Derivate und Zwischenstufen
hierfür
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf neue 4-/"2-Hydroxy-4-(subst. ) phenyl7-naphthalin-2(1H)-one und -2-ole, deren Derivate, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und Zwischenstufen hierfür, Die Naphthalin-2(1H)-on- und -2-ol-Produkte sind als ZNS-Mittel brauchbar, insbesondere als nicht-narkotische Analgetika, An-iemerika und als Mittel gegen Diarrhöe.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen und Ziel der Erfindung
Trotz der derzeitigen Verfügbarkeit einer. Reihe analgetischer Mittel geht die Suche nach neuen und verbesserten, zur Steuerung verschiedenster Schmerzen unter minimalen Nebenwirkungen brauchbarer Mittel weiter. Das am meisten verwendete Mittel, Acetylsalicylsäure (Aspirin) , ist für die Kontrolle starken Schmerzes ohne praktischen Wert und zeigt bekanntlich verschiedene unerwünschte Nebenwirkungen. Andere Analgetika, wie Meperidin, Codein und Morphin, besitzen Sucht-Tendenz. Die Notwendigkeit verbesserter und starker Analgetika ist daher offensichtlich.
Verbindungen mit Brauchbarkeit als Analgetika, Beruhigungsmittel, Sedativa, Mittel gegen Angstzustände und/oder gegen Verkrampfungen, Diuretika und gegen Diarrhöe sind in den air. 12. März 1979 erteilten belgischen Patentschriften 870 404 und
H. M. 13 6 2* 9 JU13 C
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402 beschrieben. Die BE-PS 870 404 beschreibt 3-/2-Hydrcxy-4-(subst.)phenyly cycloalkanone und -cycloalkanole; die BE-PS 87C 402 offenbart bestimmte 2-(acyclisch substituierte)Phenole, nämlich 2-(Hydroxyalkyl)-4-(subst.)phenole und 2-(0xoalkyl)-4-(subst.)phenole.
Die US-PS 3 576 887, ausgegeber, air 27. April 1971, offenbart eine Reihe von 1-(1'-Hydroxy)alkyl-2-(o-hydroxyphenyl)cyclohexanen, die das Zentralnervensystem (ZNS) dämpfende Eigenschaften entwickeln.
Die US-PS 3 974 157 beschreibt 2-Phenylcyclohexanone, die am Phenylring mit bis zu zwei Alkyl-, Hydroxyl-oder Alkoxylgruppen substituiert sein können, als Zwischenstufen zur Herstellung von 1 -(Aminoalkyl)-2-phenylcyclohexanolen, die als Analgetika, Lokalanästhetika und Antiarrhythmika brauchbar sind.
Chemical Abstracts _8_5, I76952f (1976) offenbart eine Reihe von 3-Phenyl- und 3-Phenylalkylcyclohexanonen als Zwischenstufen für 2-Aminomethyl-3-phenyl- (oder -phenylalkyl)cyclohexanone, die analgetische, sedative, antidepressive und anticonvulsive Aktivitäten entwickeln.
Die eigene, gleichzeitig eingereichte Anmeldung (DPC (Ph) 6302) mit dem Titel "Pharamkologisch wirksame2-Hydroxy-4-(subst.) phenylcycloalkane , deren Derivate und Zwischenstufen dafür" beschreibt 2-Eydroxy-4-(subst.)cycloalkanone und -cycloalkanole, in denen die 4- (oder 5-)Stellung des Cycloalkylrestes mit Hydroxy oder einer substituierten Alkyigruppe substituiert ist.
Darlegung des Wesens und Merkmale der Erfindung Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel
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OR,
Z-W
worin A einzeln genommen Wasserstoff ist, B einzeln genommen Hydroxy oder Alkanoyloxy mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen ist,
A und B zusammen genommen Oxo sind,
R Wasserstoff, Benzyl oder R1 1 ist, worin R.1 Alkanoyl mit
X Ί
ein bis fünf Kohlenstoffatomen, P(O)(OH) _ und Mono- und Dinatrium-und -Kaliumsalze hiervon, -CO(CH2)^COOH und deren Natrium- und Kaliumsalze und -CO(CH2) NR.R_ ist, worin ρ 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, jede Gruppe R. und R1-, wenn einzeln genommen, Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist, R, und Ε., wenn zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie hängen, genommen, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring (Piperidino, Pyrrolo, Pyrrolidino, Morpholino und N-Alkylpiperazino mit ein bis vier Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe) bilden, R2 einzeln Wasserstoff,
R, einzeln Wasserstoff, Methvl, Hydroxv, Hydroxymethyl, OR ' oder-CH-OR ' ist,
R2 und R- zusammengenommen Oxo, Methylen oder Alkylendioxy mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen sind, \
W Wasserstoff, Pyridyl oder ~\O/ wi ' worin wi Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist, wenn W Wasserstoff ist, Z
(a) Alkylen mit fünf bis dreizehn Kohlenstoffatomen ist oder
(b) -(alk-) -O-(alk2) - ist, worin jede der Gruppen (alk ) und (alk2) Alkylen mit eins bis dreizehn Kohlenstoffatomen ist, jedes m und η 0 oder 1 ist,mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alk ) plus (alkO nicht kleiner als fünf
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oder größer als dreizehn ist, und wenigstens einer der Werte rn und r. 1 ist,
wenn K eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, Z
(a) Alkylen mit drei bis acht Kohlenstoffatomen oder
(b) -(alk..) -O-(alk^) - ist, worin ieweils (alk.) und (alk~) Alkylen ir.it eins bis acht Kohlenstoffatomen ist, in und η jeweils 0 oder 1 sind, mir den Maßgaben, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alk.) plus (alk-) nicht kleiner als 3 oder grosser als acht ist und wenigstens einer der Werte m und η 1 ist.
Zur Erfindung gehören, wie oben bemerkt, auch die pharamzeutisch annehmbaren Säureadditionssalze solcher Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe enthalten. Typisch für solche Verbindung sind solche, bei denen W Pyridyl ist und/oder OF, einen basischen Esterrest bedeutet. Bei Verbindungen mit mehr als einer basischen Gruppe sind natürlich Additionssalze mit Polysäuren möglich. Für solche pharmazeutisch annehmbaren Säureadcitionssalze repräsentativ sind die Mineralsäuresalze, wie das Hydrochloric, Kydrobromic, Sulfat, Phosphat, Nitrat, organische Säuresalze, wie das Citrat, Acetat, SuIfosalicylat, Tartrat, Glycolat, Malat, Malonat, Maleat, Pamoat, Salicylat, Stearat, Phthalat, Succinat, Gluconat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, Lactat, Mandelat und Methansulfonat.
Verbindungen der obigen Formel und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind als ZNS-Mittel wirksam, insbesondere als Analgetika bei Säugetieren, den Menschen eingeschlossen ,und/oder als Antiemetika bei Säugetieren, einschließlich den Menschen.
Verbindungen der Formel I, bei denen A Viasserstoff und B Hydroxy ist, enthalten Asymmetriezentren in 2-, 4-, 4a-und 8asowie 6-Stellung und können natürlich weitere Asymmetriezentren im -Z-W-Substituenten des Phenylrings enthalten. Die
-Uißi982*9i*413C
233371 2
cis-Beziehung zwischen der. Substituenten der 2- und 4-Stellung des bicyclischen Restes ist begünstigt, wie die trans-Beziehung zwischen den 4a- und 8a-Wasserstoffen, und zwischen dem 4-Wasserstoff und dem 4a-Wasserstoff aufgrund ihrer quantitativ größeren biologischen Aktivität. Aus dem gleichen Grunde ist die trans-Beziehung in 4-, 4a-und der 4a-, 8a-Stellung begünstigt bzw. bevorzugt für Verbindungen, bei denen A und B zusammen Oxo bedeuten. Die 6-substituierten Verbindungen der Formel I zeigen starke biologische Aktivität unabhängig davon, ob die Stereochemie in der Stellung axial oder äquatorial ist.
Neben der Verbindungen der Formel I gehörer, auch verschiedene zur Herstellung der Verbindungen brauchbare Zwischenstufen zur Erfindung. Die Zwischenstufen haben die folgenden Formeln II bis IV:
COOK,
II
worin R, Wasserstoff oder C, ,-Alkvl,
D I — 4
\.r = 0 oder \ _„ und
χ - Un
R^, und R, wie zuvor definiert sind. Zur Erfindung gehören auch die Ketosäuren und die Ketoaldehyde, die der Formel III entsprechen und durch Spaltung des Enol-Lactons bzw. des Lactols erhalten werden.
Man findet, daß Verbindungen der Formel I, bei denen R1 Benzyl ist, für die hier offenbarten Zwecke pharmakologisch nicht ak-
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tik sind, aber als Zwischenstufen für Verbindungen der Formel I brauchbar sind, bei denen R1 Wasserstoff ist.
Der Einfachheit halber stellt die obige Formel die racemischen Verbindungen dar. Doch werden die Formeln I bis IV als Stammformeln und als die racemischen Abwandlungen der erfindungsgemäßen Verbindungen, deren Diastereomerengemische und reine Enantiomere und Diastereomere hiervon umfassend angesehen. Die Brauchbarkeit oder Nützlichkeit eines racemischen Gemischs, eines Diastereomerengemisches sowie der reinen Enantiomeren und Diastereomeren wird durch die nachfolgend beschriebenen biologischen Auswertungsarbeitsweisen bestimmt.
Aufgrund ihrer größeren biologischen Aktivität relativ zu der anderer hier beschriebener Verbindungen begünstigt sind die Verbindungen der Formel I, bei denen A und B zusammen Oxo sind, A und B einzeln genommen Wasserstoff bzw. Hydroxy sind, R2 Wasserstoff, R, Wasserstoff oder Alkanoyl, R3 Wasserstoff oder Hydroxymethyl ist und Z und W die nachfolgend angegebenen Werte haben:
Alkylen mit 7 bis 11 C- - - H Atomen
Alkylen mit 4 bis 7 C- - - ^\O/~W1 ' Pvri<5yl
-0- (alk2)n 0, 1 1 -\Q)~W1' Pyridyl ,
Atomen
jede Gruppe (alk..) und (alk~) Alkylen mit ein bis sieben Kohlenstoffatomen ist, ir.it der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alk, ) plus (alk.-,) nicht kleiner als vier oder größer als sieben ist,
) J11-O- (alk2)n 0, 1 1 H
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jede Gruppe (alk..) und (aik,,) Alkylen mit ein bis elf Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatom^ in (alk.) plus (alk-) nicht kleiner als sieben oder größer als elf ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche Verbindungen der Formel I, bei denen jede Gruppe R1 und R9 Wasserstoff ist, Z -C(CK3) 2 (CH2) 6 und Vv Wasserstoff ist, Z C^_7-Alkylen und K Phenyl ist,
Z -O-Alkylen mit sieben bis neun Kohlenstoffatomen und W Wasserstoff ist,
Z -O-Alkylen mit vier bis fünf Kohlenstoffatomen und K Phenyl ist,
A Wasserstoff und B Hydroxy (eis- und trans-Formen)ist, A und B zusammen Oxo sind, P., = Hydroxy oder Hydroxymethyl.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, bei denen R1, R-, R-,, Z und W wie für die bevorzugten Verbindungen definiert sind, A und B einzeln genommen Wasserstoff bzw. Hydroxv sind und die die Formel I' haben
Z-W
Außerdem sind die begünstigten und bevorzugten Zwischenstufen der Formeln II bis IV solche Verbindungen, die als Zwischenstufen für die begünstigten und bevorzugten Verbindungen der Formel I dienen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden durch Grignard-Reaktion des geeigneten 2~Brom-5-(Z-K-subst.)phenols, dessen Hydroxylgruppe geschützt ist, mat dem geeigneten Hexahydronaphthalin-2(1H)-on der Formel IV hergestellt. Die Reaktion ist stereoselektiv und in der folgenden Reaktionsfolge durch die Umwandlung einer Verbindung der Formel IV-A (Formel IV, worin R
= A'thyler.dioxy) in einer Verbindung der
„ R^
Formel I-A veranschaulicht. Die Herstellung vor. 2-Erom-5-(Z-W-substJphenol ist in der US-PS 4 147 872, ausgegeben am 3. April 1979, beschrieben.
Z-W
I-C
Z-W
I-A
(C_H- = benzvl) / /
OH
Z-W
0 I-B
H. ,0H
233371 2
H , /OH
Ι-Ε
Geeignete Schutzgruppen sind solche, die die nachfolgenden Reaktionen nicht stören und unter Bedingungen entfernt oder abgespalten werden können, die keine unerwünschten Reaktionen an anderen Stellen der Verbindungen oder der daraus hergestell ten Produkte verursachen. Repräsentativ für solche Schutzgruppen sind Methyl, Äthyl und vorzugsweise Benzyl oder subst. Benzyl, worin der Substituent z. B. Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Halogen (Cl, Br, F, J) und Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen sowie Dimethyl-t-butylsilyl ist. Die Ätherschutz- oder blockierenden Gruppen können mit Bromwasserstoff säure in Essigsäure oder 48-%iger wäßriger Bromwasserstoff säure entfernt oder abgespalten werden. Die Umsetzung erfolgt bei erhöhten Temperaturen und erwünschtermaßen bei Rückflußtemperatur. Doch sollten, wenn Z -(alk^^-0-(alk-0>>ist, Säuren, wie Polyphosphorsäure oder Trifluoressigsäure, verwendet werden, um eine Spaltung der Ätherbindung zu vermeiden. Andere Reagentien, wie Jodwasserstoffsäure , Pyridin-Hydrochlorid oder -Kydrobromid oder Lithium-nalkylmercaptide in Hexamethylphosphorainid, können zum Entfer-
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nen oder Abspalten der schützenden A'thergruppen, vie Methyloder Äthylgruppen, verwendet werder.. Wenn die Schutzgruppen Benzyl oder substituierte «Benzylgruppen sind, können sie durch katalytische Hydrogenolyse abgespalter, werden. Geeignete Katalysatoren sind Palladium oder Platin, insbesondere auf Kohlenstoff als Träger. Andererseits können sie durch Solvoiyse mit Trifluoressigsäure abgespalten werden. Eine weitere Arbeitsweise zurri Abspalten von Benzyl umfaßt die Behandlung ir.it n-Butyllithiur, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur. Die Dimethyl-t-butylsilyl-Gruppe wird durch rr.ilde Hydrolyse abgespalten.
Die genaue chemische Struktur der Schutzgruppe ist: für die Erfindung unkritisch, da ihre Bedeutung in dem Vermögen liegt, in der oben beschriebenen Weise zu wirken. Die Auswahl und Identifizierung geeigneter Schutzgruppen kann vom Fachmann leicht erfolgen. Die Eignung und Wirksamkeit einer Gruppe als Hydroxy.lschutzgruppe wird durch ihre Verwendung in der hier dargestellten Reaktionsfolge bestimmt. Es sollte daher eine Gruppe sein, die zur Rückbildung der Hydroxylgruppe leicht abgespalten wird. Methyl und Benzyl sind begünstigte Schutzgruppen, da sie leicht abspaltbar sind.
Das geschützte 2-Brom-5-(Z-W-subst.)phenol wird dann mit Magnesium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und im allgemeinen in Gegenwart eines Promoters, z. B. von Kupfer (I)-Salzen, wie dem Chlorid, Bromid und Jodid (zur Förderung der 1,4-Addition) mit einer geeigneten Verbindung der Formel IY umgesetzt. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel sind cyclische und acyclische Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethy1-äther von Äthylenglykol (Diglyme). Das Grignard-Reagens wird in bekannter Weise gebildet, z. B. durch Rückflußkochen eines Gemisches aus einem Mol des Bromreagens und zwei Mol Magnesium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel,ζ. B. Tetrahydrofuran.
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Das anfallende Gemisch wird dann auf etwa O bis -20 CC gekühlt und Kupfer(I)-jodid zugesetzt, dann die geeignete Verbindung der Formel IV, bei einer Temperatur von etwa 0 bis -20 CC. Die Menge an verwendetem Kupfer (I)-jodid ist unkritisch, kann aber stark variieren. Mol-Anteile im Bereich von etwa 0,2 bis etwa 0,0 2 Mol pro Mol Bromreagens liefern befriedigende Ausbeuten an Verbindungen der Formel I, bei denen die phenolische Hydroxylgruppe geschützt ist (Formel I, R1 = eine schützende Gruppe, A + B = Oxo, restliche Gruppen, wie oben definiert).
Die geschützte Verbindung der Formel I wird dann mit einem geeigneten Reagens, wenn gewünscht, behandelt, um die Schutzgruppe abzuspalten. Die Benzylgruppe wird herkömmlicherweise nach oben beschriebenen Methoden abgespalten. Ist die Schutzgruppe eine Aikylgruppe (Methyl oder Äthyl), wird sie nach den oben erwähnter. Methoden oder durch Behandeln beispielsweise mit Pyridin-Hydrochlorid abgespalten. Die Ketalgruppe von Verbindungen der Formel I-A wird, wenn gewünscht, wieder zu Oxo hergestellt, durch Behandeln mit Säure, um so eine Verbindung der Formel I-B zu bilden.
In den meisten Fällen jedoch bleiben bei den Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I die Schutzgruppen über das Gesamtverfahren hinweg erhalten und werden erst abgespalten, wenn die fast letzte oder letzte Verfahrensstufe erreicht ist.
Die Verbindungen der Formel I-C werden aus den entsprechenden geschützten Verbindungen der Formel I-A durch Reduktion hergestellt. Natriumborhydrid wird als Reduktionsmittel in dieser Stufe vorgezogen, da es nicht nur zufriedenstellende Ausbeuten an gewünschtem Produkt liefert, sondern die Schutzgruppe an der phenolischen Hydroxylgruppe erhält und langsam genug mit hydroxylischen Lösungsmitteln (Methanol, Äthanol, Wasser) reagiert, um deren Verwendung als Lösungsmittel zu ermöglichen.
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Iir. allgemeiner, werden Temperaturen von etwa -40 bis etwa 30 CC angewandt. Tiefere Temperaturen, sogar bis herab zu - 70 0C, können angewandt werden, um die Selektivität der Reduktion zu erhöhen. Höhere Temperaturen führen zur Reaktion des Natriumborhydrids mit dem hycroxylischen Lösungsmittel. Wenn höhere Temperaturen gewünscht werden, oder für eine gegebene Reduktion erforderlich sine, werden iscpropylalkohol oder der Dimethyläther des Diäthylenglykols als Lösungsmittel verwendet. Als Reduktionsmittel wird manchmal Kaliumtri-sec.-butylborhydric bevorzugt, da es die stereoselektive Bildung des 2-ß-Hydroxyderivats begünstigt. Die Reduktion erfolgt in trockenem Hydrofuran bei einer Temperatur unter etwa - 50 0C unter Anwendung äcuimolarer Mengen der Ketonverbindung und des Reduktionsmittels .
Reduktionsmittel,wie Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydric oder Lithiunaluminiumhydrid, die auch verwendet werden können, erfordern wasserfreie Bedingungen und nicht-hydroxylische Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dimethyläther des Diäthylenglykols.
Die von Schutzgruppen befreiten Verbindungen der Formel I, mit Ausnahme solcher der Formeln I-E, worin A Wasserstoff und B und OR. Hydroxy sind, können natürlich direkt durch katalytische Reduktion der entsprechenden geschützten Verbindungen (Formel I, A + B = Oxo, R. = Benzyl) über Pd/C oder durch chemische Reduktion der ungeschützten Verbindungen (Formel I, A + B = Oxo, R1 = H) unter Verwendung der oben beschriebenen Reduktionsmittel hergestellt werdep. In der Praxis werden bevorzugt die von der Schutzgruppe befreiten Verbindungen der Formel I (A = H, B = OH)- durch Reduktion der entsprechenden benzyl-geschützten Verbindungen der Formel I (A + B = Oxo, R1 = Benzyl), wie oben beschrieben,hergestellt, da dies die stereochemische Kontrolle der Reduktion und die Bildung des 2-ß-rHydroxyepimeren (vgl. Umwandlung I-A in I-C) als Haupt-
-«0 C
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produkt ermöglicht und so die Trennung und Reinigung der epimeren 2-Hydroxy-Derivate erleichtert. Die Ketalgruppe in 6-Stellung, wenn vorhanden, wird durch Behandlung mit wäßriger Säure in Oxo umgewandelt. Die Debenzylierung der Verbindungen der Formeln I-E erfolgt durch Umsetzen mit n-Butyllithium in Hexan, um die Reduktion der 6-Methylengruppe zu vermeiden.
Verbindungen der Formel I-C dienen als Zwischenstufen für Verbindungen der Formeln I-D bis I-G. Die Reduktion der Oxogruppe nach Methoden, wie oben beschrieben, liefert die entsprechende Dihydroxyverbindung I-D.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R-, und R- zusammen Methylen sind (I-E),werden leicht aus den entsprechenden Oxoverbindungen (I-C) nach der Wittig-Reaktion mit Methylentriphenylphosphoran oder einem anderen geeigneten Methyl ic hergestellt. Die übliche Arbeitsweise umfaßt die Bildung des Wittig-Reagens, d.h. des Methylids, in situ und unmittelbar nach der Bildung des Methylids die Umsetzung mit der geeigneten Oxoverbindung. Eine bequeme Arbeitsweise zur Bildung des Methylids umfaßt die Umsetzung von Natriumhydrid mit Dimethylsulfoxid (Natriumdimsyl) bei einer Temperatur von etwa 50 bis 80 0C, gewöhnlich bis die Entwicklung von Wasserstoff aufhört, und die anschließende Umsetzung der erhaltenen Lösung mit Methyltriphenylphosphoniumbromid bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 80 0C. Die so gebildete Lösung des Ylids wird dann zu der geeigneten Oxovepbindung gegeben und das Gemisch bei Temperaturen im Bereich von etwa Raumtemperatur bis 80 0C gerührt. Die so gebildete Methylenverbindung wird nach bekannten Arbeitsweisen isoliert.
Weitere Methoden zur Bildung des Methylids sind natürlich bekannt und können anstelle der oben beschriebenen Arbeitsweise angewandt werden. Typische Arbeitsweisen werden von Maercker, Organic Reactions, 14, 270 (1965) beschrieben. Bei den Oxo-
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verbindungen der Formel I-C kann die phenolische Hydroxylgruppe durch andere Gruppen als Benzyl, wenn gewünscht, geschützt werden, z. B. durch Umwandlung in ein Alkanoyloxiderivat oder in einen Äther, wie einen «Tetrahydropyranylether. Doch ist der Schutz der phenolischen Hydroxylgruppe nicht absolut notwendig, wenn genügend Base vorhanden ist, um die phenolische Hydroxylgruppe in ein Alkoxid umzuwandeln.
Die Methylenderivate der Formel I-E werden zu entsprechenden Mechylderivaten (I-F) durch katalycische Hydrierung umgewandelt. Gleichzeitig kann auch die Benzylschutzgruppe abgespalten werden.
Die umwandlung der Methylenderivate (I-E) in Hydroxymethylderivate (I-G) erfolgt durch Hydroborierung-Oxidation. Für die Hydroborierung wird Boran in Tetrahydrofuran vorgezogen, da es im Handel erhältlich ist und zu befriedigenden Ausbeuten an der gewünschten Hydroxymethylverbindung führt. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldiinethyläther (Diglyme) . Eias Boranprodukt wird nicht isoliert, sondern direkt mit alkalischem Wasserstoffperoxid zur Hydroxymethylverbindung oxidiert.
Die Verbindungen der Formeln I-D, I-F und I-G, bei denen die 2-Hydroxygruppe und der R3~Substituent (OH, CH3, CH7OH) die ß-Konfiguration haben, werden durch Bildung der entsprechenden d-Mandelate durch Umsetzen mit d-Mandelsäure in ihre Diastereomeren aufgespalten. Wenn R^ OH oder CH7OH ist, entsteht das bis-d-Mandelat-Derivat. Eine bequeme Methode zur Herstellung der d-Mandeiate umfaßt die Umsetzung der Verbindungen der Formeln I-D, I-F und I-G mit einem Überschuß an d-Mandelsäure in Benzol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat bei Rückfluß unter kontinuierlicher Wasserentfernung. Die so hergestellten diastereomeren Mandelate werden säulenchromatographisch an Kieselgel getrennt. Die Hydrolyse der Ester mit Ka-
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liumcarbonat in Methanol/Tetrahydrofuran/Wasser liefert die enantiomeren Verbindungen I-D, I-F und I-G.
Ester der Verbindungen der· Formel I, bei denen nur die Gruppe OR. acyliert ist, werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel I-, worin A zusammen mit B Oxo bedeutet und R3 eine andere Bedeutung als Hydroxy oder Kydroxymethyl hat, mit der geeianeten Alkansäure oder Säure der Formel HOOC-(CHn) -NR-R-,
ζ ρ Z i
in Gegenwart eines Kondensationsinittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, und anschließende Reduktion der Oxogruppe zu OH herstellt. Andererseits können sie durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I mit dem geeigneren Alkansäurechloric oder -anhydrid, z. E. Acetylchlcrid oder Essigsäureanhydrid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, hergestellt werden. Das monoacylierte Produkt wird dann weiteren Umsetzungen, wenn erwünscht, z. B. der Reduktion vor. A + B = Oxo zum entsprechenden Alkohol, unterworfen.
Diester von Verbindungen der Formel I, bei- denen jede der Gruppen B und OR- Hydroxy ist, und R-, eine andere Bedeutung als Hydroxy oder Hydroxymethyl hat, werden durch Acylieren nach den oben beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt. Verbindungen, bei denen nur die B-Hydroxygruppe acyliert ist, werden durch milde Hydrolyse des entsprechenden Diacylderivats erhalten, wobei Nutzen aus der größeren Leichtigkeit der Hydrolyse der phenolischen Acy!gruppe gezogen wird. Verbindungen der Formel I, bei denen nur die phenolische Hydroxygruppe verestert ist, werden durch Borhydrid-Reduktion des entsprechenden Ketons der Formel I (A + B = Oxo), das an der phenolischen Hydroxygruppe verestert ist, erhalten. Die so gebildeten Verbindungen der Formel I, bei denen nur eine OH-Gruppe acyliert ist, können dann mit einem anderen Acylierungsmittel zu einer zweifach veresterten Verbindung der Formel I acyliert werden, bei der die durch B und OR- dargestellten Estergruppen verschieden sind.
-/ >*D7 4 0 PO* (V-U λ V.'-
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Diester vor. Verbindunger., bei denen jede der Gruppen O?.. und B Hydroxy und R, Hydroxy oder Hydrcxyinethyl ist, werden auch durch Acylieren des geeigneten trinydroxyhaltigen Derivats rrit wenigstens drei Äquivalenten eines geeigneten Acylierungsmittels, ζ. B. eines Säurechlorics, Säureanhydrids oder einer Säure plus Kondensationsmittel, wie oben beschrieben, hergestellt. Die Reihenfolge der Acylierung der Hydroxygruppen scheint R,(=CE_0K) > OR, > E zu sein. Diese Beobachtung ermöglicht die Acylierung von R0 in Geaenwart von OR1 und B als OK. Diester von Verbindungen der Formel I, bei denen jede der Gruppen OR. und R, Alkanoyloxy ist, werden durch Acylieren der geeigneten Verbindung der Formel I, worin A + B Oxo ist, und jede der Gruppen OR und R_, Hydroxy ist, hergestellt. Die (A + B)-Oxogruppe wird dann, wenn gewünscht, mit Natriumbcrhydrid reduziert. Die so gebildete Hydroxygruppe kann rr.iü einem anderen Acylierungsnittel acyliert werden, um so ein Mischester enthaltendes Produkt zu bilden. Ähnlich werden Diester von Verbindungen der Formel I, bei denen jede der Gruppen OR., B Aikanoyloxy ist und R, Hydroxy ist, durch Acylieren von Verbindungen der Formel I erhalten, worin R_ + R_ HO und jede der Gruppen OR, und B Hydroxy ist. Borhydrid-Reduktion von R? + R- als Oxo liefert die gewünschten Diester.
Die Acylierung einer Verbindung der Formel I, worin OR. und 3 Hydroxy und R^ OH oder -CH7OH ist, mit einem Äquivalent eines Acylierungsmittels liefert ein Gemisch von Estern, bei denen OR. und/oder R-, acyliert sind. Die Produkte werden chromatographisch an Kieselgel getrennt.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach gut bekannten Arbeitsweisen leicht hergestellt. Eine typische Arbeitsweise umfaßt die Umsetzung einer geeigneten Verbindung der Formel I und einer geeigneten Saure im allgemeinen in stöchiometrischen Mengen, in
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einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. Methanol, und das Gewinnen des anfallenden Salzes nach einer geeigneten Methode, z. B. durch Filtrieren, Ausfällen durch Zugabe eines NichtLösungsmittels, wie Äther„ oder durch Verdampfen des Lösungsmittels. Wenn mehr als eine basische Gruppe vorliegt, i'st die Bildung eines Disäuresalzes möglich.
In der obigen Reaktionsfolge kann die Oxo-(oder Alkylendioxy-) Gruppe in andere Bedeutungen von R2 und R3, wie hier definiert, in jeder Stufe der Reaktionsfolge, wenn gewünscht, umgewandelt werden. Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit ist es im allgemeinen vorteilhaft, die Folge durchzuführen, wie veranschaulicht, und die Aikylendioxygruppe in andere Bedeutungen von R und R,, wie in der Folge A, umzuwandeln.
Die erforderliche Verbindung der Formel IV-A wird nach der folgenden Reaktionsfolqe hergestellt: Reaktionsfolge B:
COOH
0^0
COOCH.
viii'
COOH
VJ°
H-A
- ic-
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III-B
IV-A
In dieser Reaktionsfolge wird ein geeignetes 3-Carbcxycyclohex-3-enon mit einem Alkylenglykol mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen nach oben beschriebenen Arbeitsweisen ketalisiert. Das ketalisierte Produkt wird dann unter nicht-sauren Bedingungen verestert, wie durch Verwendung von Dimethylsulfat in Gegenwart von Kaliumcarbonat. Der ungesättigte Ester (VIII) wird dann durch Reaktion mit metalliertem Acetondimethylhydrazon in das Keton H-A umgewandelt. Dazu gehört das Metallieren des Dimethylhydrazons von Aceton durch Umsetzen mit einem geeigneten lithiumeinführenden Mittel, wie n-Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran bei 0 0C oder darunter. Die Acetondimethylhydrazon-Lithium-Verbindung wird dann mit einer Lösung von Kupfer(I) -jodid-Diisopropyisulfid in Tetrahydrofuran oder einem anderen reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von -78 bis -50 0C umgesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird allmählich auf etwa 0 °C über eine halbe bis eine Stunde erwärmt und dann auf etwa - 78 0C gekühlt. Das so hergestellte Cuprat wird dann mit dem ungesättigten Ester VIII zu dem Dimethylhydrazon des Esters von H-A umgesetzt. Oxidative Hydrolyse des Dimethylhydrazons z. B. mit wäßrigem Natriumperjodat bei pH 7, oder mit Hilfe von Kupfer-
-/ ···!) > -ίΟ Ci
- 1 Q -
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(II)-chloric in Wasser/Tetrahydrofuran bei pH 7 liefert den Ester von U-A. Die Hydrolyse (Verseifung)des Esters liefert H-A.
Das Keton H-A wird durch Behandeln mit Natriumacetat in Essigsäureanhydrid bei erhöhter Temperatur, z. B. Rückfluß, in das enolische Lacton IH-A umgewandelt. Andere Dehydratisierungsbedingunger. können natürlich angewandt werden.
Das Enollacton wird dann mit Diisobutylaluminiumhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von - 20 0C oder darunter behandelt. Weitere brauchbare Reduktionsmittel sind Lithium-tri-sec. -butylhydrid , 9-Borbicyclo/"3 . 3 . I7nonan und Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid. Der so gebildete Ketoaldehyd, der mit dem entsprechenden Lactol (HI-B) im Gleichgewicht steht, wird dann durch intramolekulare Aldolkondensation unter Verwendung eines sekundären Amins, vorzugsweise Pyrrolidin,und Essigsäure als Katalysatoren zu dem bicyclischen Keton (IV-A) cyclisiert.
Alternativ wird die Verbindung der Formel IV -A vorzugsweise durch Umsetzen von Decahydro-2,6-naphthalindion-monoäthylenketal mit Lithiumdiisopropyiamid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, bei einer Anfangstemperatur von etwa - 50 0C bis - 78 0C und anschließendes Erwärmen auf Raumtemperatur hergestellt. Das Gemisch wird dann auf -10 C bis 10 0C gekühlt und mit Diphenyldisulfid behandelt. Die Oxidation des so gebildeten 3- oc-Phenylthiodecahydro-2,6-naphthal ndion-6-monoäthylenketals mit einer Persäure, wie m-Chlorperoxybenzoesäure, bei 0 bis 20 0C in einem reaktionsinerten Lösungsmittel (CH-Cl,,) liefert das entsprechende Phenylsulfen-
ylderivat. Diese Verbindung kann in einer einzigen Stufe durch umsetzen von Decahydro-2,6-naphthalindion-monoäthylenketal mit einem Alkylphenvlsulfinat in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids bei etwa 0 ° C in Diglyme hergestellt werden.
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3ehar.delr. des Phenylsulfir.ylderivats rr.it einer festen Base (CaCO3) in Toluol bei 110 CC lieferr die Verbindung der Formel IV-A.
Ebenso von Wert als ZNS-Mittel, Anticonvulsiva, Antiemetica, Analgetica und Antidiarrhoe-Mittel in gleicher Weise wie Verbindungen der obiger. Formel 1 sind Verbindungen der Formel 1, bei denen A 'Wasserstoff und Ξ Wasserstcf f, Amino oder Acetamido ist und R1, R„ , R , Z und K wie in der obigen Formel I definiert sind.
Erf ir.dungsgemäße Verbindungen, bei denen B Amino ist, werden aus den entsprechenden Verbindungen hergestellt, in denen A und E zusammen Oxo bedeuten. Bei einer Arbeitsweise wird die geeignete Oxoverbindung (Keton) der Formel I in das entsprechende Oxim oder Oximderivat umgewandelt, z. B. ein Alkyläther oder ein Acetylderivat, gefolgt von einer Reduktion des Oxims oder seines Derivats zurr, gewünschten Am in. Wenn natürlich R? und R-, zusammen Oxo bedeuten, muß diese Oxogruppe geschützt werden, urr. eine Reaktion an dieser Stelle zu verhindern. Die Ketalgruppe (R2 + R^ = Alkylendioxy) ist. eine bevorzugte Schutzgruppe aufgrund der leichten Herstellung der Verbindungen und der relativ leichten Abspaltung dieser Gruppe zur Rückbildung der Oxogruppe.
Die Oxime von Verbindungen der Formel I, bei denen A und B zusammen Oxo bedeuten, und R_ und R-, zusammen eine andere Bedeutung als Oxo haben, werden durch Umsetzen der Verbindungen mit Hydroxylamin-Hydrochlorid in einer Lösung aus Methanol /Wasser bei Raumtemperatur hergestellt. In der Praxis wird vorzugsweise ein Überschuß an Hydroxylamin verwendet, bis zu etwa 3-facheTi Überschuß. Unter solchen Bedingungen ist die Herstellung des gewünschten Oximderivats in 1 bis 2 Stunden beendet. Das Produkt wird durch Zugabe des Reaktionsgemisches in Wasser und anschließendes Basischmachen auf pH 9,5 und Ex-
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trahieren mit einem mit. Kasser nicht mischbarer. Lösungsmittel, ζ. Β. Xthylacetat/ isoliert.
Wenn anstelle von Hydroylair.in-Hydrochlorid O-Methylhydroxylamin-Hydrochlorid verwendet wird, liefert die Umsetzung das O-Methyloxim-Derivat. Wird O-Methy!hydroxylamin eingesetzt, wird die Reaktionszeit vorzugsweise auf 6 bis 12 Stunden ausgedehnt. Isolieren des Produktes erfolgt in der gleichen Weise wie zuvor für das Oxim-Derivat beschrieben.
Die Herstellung der O-Acetyloxiir-Verbindungen erfolgt durch Acetylieren des entsprechenden Oxims mit einer äquimolaren Menge Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer äquimolaren Menge Pyricin. Die Verwendung eines Überschusses des Anhydrids und Pyridins fördern die Beendigung der Umsetzung, und ein jeweils 2- bis 3-facher Überschuß wird bevorzugt. Die Umsetzung erfolgt am besten in einem aprotischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol, bei Raumtemperatur über Nacht. Nach Ende der Reaktion wird Wasser zugesetzt und das Produkt in der Kohlenwasserstoff-Schicht abgetrennt. Alternativ können O-Acetylderivate durch Behandeln der erforderlichen Oxoverbindung mit O-Acetylhydroxylamin-Hydrochlorid unter ähnlichen Reaktionsbedingungen, wie oben für die Herstellung der Oximderivate beschrieben, hergestellt werden.
Das Oxim oder Oximderivat wird dann katalytisch reduziert, z. B. mit Raney-Nickel, Pd/C oder Plantinoxid bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von etwa 2 bis 3 bar bei Raumtemperatur in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie C. .-Alkanol, oder Lithiumaluminiumhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran bei Rückflußtemperatur.
Eine andere Arbeitsweise umfaßt die Gabriel-Synthese, bei der Kaliumphthalimid mit einem 4-Halogen-, z. B. 4-Jod- oder 4-Brom-Derivat einer Verbindung der Formel I (B = J, Br) umge-
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setzt und das anfallende Pr.thalir.idderivat mit einer Base, wie Natrium oder Kaliumhydrcxid oder Hydrazin, hydrolysiert wird. Die 4-Ralogenverbindung der Formel I wird durch Umsetzen der entsprechenden Hyaroxyverb.incung der Formel I-C mit Phosphorhalogenid oder Halogenwasserstoff hergestellt.
Eine bevorzugte Arbeitsweise zur Herstellung vor. Aminoverbindungen der Formel I umfaßt die Kondensation der geeigneten Verbindung der Formel I, worin A und B zusammen Oxo bedeuten, mit dem Ammoniumsalz einer niederen Alkan-säure und anschliessende Reduktion des ir. situ gebildeten Imins. Außer Niederalkansäureammoniumsalzer. kör.ner. auch Ammoniumsalze anorganischer Säuren bei dieser Arbeitsweise verwendet werden.
Eine weitere bevorzugte Arbeitsweise umfaßt die Umsetzung der geeigneten Verbindung der Formel I. worin B OC-Hycroxy ist, ir.it äquimolaren .Mengen Phthalimid, Triphenylphosphin und Diäthyiazodicarbcxylat.
In der Praxis wird eine Lösung des Ketons (A + B = 0) in einem niederen Alkancl, wie Methanol, mit einem Ainmoniumsalz einer Alkansäure, wie Essigsäure, und das gekühlte Reaktionsgemisch mit dem Reduktionsmittel Ncitriumcyanoborhydrid behandelt. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur mehrere Stunden verlaufen,und anschließend wird hydrolysiert und das Produkt isoliert.
Wenngleich stöchiometrische Mengen an Keton und Ammoniumalkanoat erforderlich sind, ist es vorteilhaft, bis zu einem 10-fachen Überschuß an Amir;oniuraalkano31 zu verwenden, um die rasche Bildung des Imir.s zu gewährleisten. Auch ist es vorteilhaft, die Reduktion bei Raumtemperatur durchzuführen und 2 Mol Natriumcyanoborhydrid pro Mol Keton einzusetzen, um eine maximale Ausbeute des Endprodukts zu erhalten. Die Umsetzung ist in 2 bis 3 Stunden beendet.
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Die Reduktion des Imins kann natürlich mit anderen Reduktionsmitteln als Pd/C erfolgen. In der Praxis wird eine Lösung des geeigneten Ketons in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Isoprcpanol, mit einem Ammoniumalkanoat, wie Ammoniumacetat, und 10 % Pd/C behandelt und die anfallende Suspension in einer Wasserstoffatmosphäre bei Temperaturen von etwa 25 bis 50 CC geschüttelt, bis die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert worden ist. Vorzugsweise wird ein 10-facher Überschuß des Ammoniurcalkanoats eingesetzt, uir, vollständige Umsetzung in einer vernünftigen Zeitspanne zu gewährleisten. Die
Katalysatormenge kann von 10 bis 50 % auf Gewichtsbasis des Ausgangsketons variieren. Der Anfangsdruck des Wasserstoffs ist unkritisch, ein Druck von 1 bis 50 bar (at) ist bevorzugt, um die Reaktionszeit zu verkürzen. Mit den vorgenannten Parametern liegt die Reaktionszeit zwischen 2 und 6 Stunden. Nach dem Ende der rednktiven Aminierung wird der verbrauchte Katalysator filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt.
Die nach den obigen Arbeitsweisen gebildeten Aminoverbindungen werden isoliert, wobei aus ihrer basischen Natur Nutzen gezogen wird, was eine bequeme Trennung von nichtbasischen Nebenprodukten und Reaktionskomponenten ermöglicht. Im allgemeinen wird eine wäßrige Lösung des Produkts über einen allmählich ansteigenden pH-Bereich extrahiert, so daß nicht-basische Materialien bei tieferen pH-Werten und das Produkt bei einem pH-Wert von etwa 9 entfernt werden. Die extrahierenden Lösungsmittel, z. B. Äthylacetat, Diäthyläther, werden mit Salzlösung und Wasser rückgewaschen, getrocknet und zum Produkt eingeengt.
Die Verbindungen der Formel I, bei. denen jede der Gruppen A und B Wasserstoff ist, werden aus entsprechenden Verbindungen hergestellt, bei denen A und B zusammen 1OxO sind. Bei dem Verfahren wird die Oxogruppe in ein Hydrazon (oder Semicarbazon) umgewandelt und dann das Hydrazon (oder Semicarbazon) durch
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Alkali, wie Natrium-., oder Kaliumhydroxic, zur gewünschten Verbindung zersetzt, worin jede der Gruppen A und E Wasserstoff ist. Das Verfahren erfolgt leicht durch Erwärmen eines Gemisches der geeigneten Verbindung der Formel I, worin A und B zusamrner. Oxo sind und R_ und R- zusammen eine andere Bedeutung als Cxc haben,mit Hydrazinhydrat in einem reaktionsinerter. Lösungsmittel , wie A'thylenglyko] oder Triäthylengiykcl bei IGC CC. Festes Kalium- (oder Natrium-)hydroxid wird dann zugesetzt und das Gemisch auf erhöhte Temperatur, z. B. 150 bis 200 CC, erwärmt. Dann wird es abgekühlt, angesäuert, und das Produkt z. B. durch Extraktion mit Äther oder nach anderer, bekannten Methoden gewonnen.
Ester von Verbindunger: der Formel I, bei denen die Aminogruppe ur.c/oder Hydroxygruppen (OR., B, R^) acyliert sind, werden durch Acylieren mit der geeigneten Alkansaure oder Aminosäure in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbociirric oder durch Umsetzen mit dem geeigneten Alkansäurechloric oder -anhydrid, z. B. Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, Lr. Gegenwart einer Base, wie Pyridin, hergestellt.
v.'er.r, B Amino ist, besteht eine weitere Möglichkeit der Bildung pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze , und wenn mehr als eine basische Gruppe vorliegt, der Bildung von Poly-Säureadditionssalzen nach den hier beschriebenen Arbeitsweisen.
Die anaigetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung werden durch Tests unter Verwendung nociceptiver Stimuli bestimmt.
Test unter Verwendung thermisch nociceptiver Stimuli a) Heizplatten-Analgesietest bei der Maus
Die angewandte Methode ist nach ttoolfe und MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther. , _8£, 300 - 307 (1944) modifiziert. Die Pfoten
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von Mäusen erfahren auf einer 3,2 mm (1/8 Zoll) äicken Aluminiumplatte einen kontrollierter Wärmestimulus. Unter den Boden der Aluminiumplatte wird eine 250 W-Reflektor-IR-Heizlampe gebracht. Ein mit Thermistoren an der Plattenoberflache verbundener Wärmeregler programmiert die Heizlampe so, daß eine konstante Temperatur von 57 0C gehalten wird. Jede Maus wird in einen Glaszylinder (15,24 χ 1,27 cm Durchmesser, 6 χ 0,5 Zoll), der auf der Heizplatte steht, herabgelassen und die Zeitnahme begonnen, wenn die Tierpfoten die Platte berühren. Die Maus wird 0,5 ui^d 2 Stunden nach der Behandlung mit der Testverbindung auf die ersten "Zuck"-Bewegungen einer oder beider Hinterpfoten oder auf das Verstreichen von 10 Sekunden ohne solche Bewegungen beobachtet. Morphin hat eine MMW^ = 4-5,6 mg/kg (s. c.) .
b) Mauseschwanzzucken-Analgesietest
Der Schwanzzucktest bei Mäusen wird nach D'Amour und Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. _72.' 74-79 (1941) unter Anwendung gesteuerter, hochintensiver Hitze auf den Schwanz modifiziert. Jede Maus wird in einen eng sitzenden Metallzylinder gebracht, wobei der Schwanz aus einem Ende herausragt. Dieser Zylinder wird so angeordnet, daß der Schwanz flach über einer versteckten Heizlampe liegt. Zu Beginn des Tests wird eine Aluminiumplatte über der Lampe weggezogen, was den Lichtstrahl durch den Schlitz gelangen und auf das Ende des Schwanzes fokussieren läßt. Zugleich wird ein Zeitnehmer betätigt. Die Wartezeit bis zu einem plötzlichen Zucken des Schwanzes wird ermittelt. Unbehandelte Mäuse reagieren gewöhnlich innerhalb 3 bis 4 Sekunden nach Bestrahlung durch die Lampe. Der Endpunkt ist aus Schutzgründen 10 Sekunden. Jede Maus wird 0,5 und 2 Stunden nach der Behandlung mit Morphin und der Testverbindung getestet. Morphin hat eine MMW von 3,2 bis 5, 6 mg/kg (s.c.).
-URL 1992*1) i*
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c) Schwanz-Eintauchverfahren
Die Methode ist eine Abwandlung der Behälter-Arbeitsweise, entwickelt von Benbasset ei al., Arch. int. Pharmacocyn., 122-, 434 (1959). .Männliche Albinomäuse (19 - 21 g) des Stammes Charles River CD-1 werden gewogen und zur Identifizierung markiert. Fünf Tiere werden normalerweise in jeder Drogenbehandlungsgruppe verwendet, wobei jedes Tier als seine eigene Kontrolle dient. Für allgemeine Auswahlzwecke werden neue Testir.itte 1 zuerst in einer Dosis von 56 mg/kg intraperitoneal oder subcutan verabreicht, abgegeben in einem Volumen von 10ml /kg. Vor der Wirkstoffbehandlung und G,5 und 2 Stunden danach wird jedes Tier in den Zylinder gebracht. Jeder Zylinder ist mit Löchern versehen, um eine angemessene Ventilation zu ermöglichen, und mir einem runden Nylonstopfen verschlossen, durch den der Schwanz des Tieres herausragt. Der Zylinder wird in aufrechter Stellung gehalten und der Schwanz vollständig in ein Wasserbad konstanter Temperatur (56 0C) getaucht. Der Endpunkt für jeden Versuch ist ein Energiestoß oder ein Zucken des Schwanzes, gekoppelt mit einer motorischen Reaktion. In manchen Fällen kann der Endpunkt 'weniger heftig nach Wirkstoff sein. Um unangemessene Gewebeschädigung zu vermeiden, wird der Versuch innerhalb 10 Sekunden beendet und der Schwanz aus dem Wasserbad genommen. Die Latenzzeit der Reaktion wird in Sekunden zu den nächsten 0,5 Sekunden aufgezeichnet. Ein Träger als Kontrolle und ein Standard bekannter Stärke werden konkurrierend mit Testkandidaten getestet. Wenn die Aktivität eines Testmittels nicht auf Grundlinienwerte nach dem 2-Stunden-Testzeitpunkt zurückgekehrt ist, werden Latenzzeiten der Reaktion nach 4 und 6 Stunden ermittelt. Eine abschließende Messung erfolgt nach 24 Stunden, wenn Aktivität noch am Ende des Testtags beobachtet wird.
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Test πι it chemisch nociceptiven Stimuli
Unterdrückung des durch Phenylbenzochinon als Reizmittel induzierten Sich-Windens
Gruppen von 5 Carworth Farms CF-1-Mäusen werden subcutan oder oral mit Salzlösung, Morphin, Codein oder der Testverbindung vorbehandelt. 20 Minuten (bei subcutaner Behandlung) oder 50 Minuten (bei oraler Behandlung) später wird jede Gruppe mit intraperitonealer Injektion von Phenylbenzochinon, einem Reizmittel, das bekanntlich Unterleibskontraktionen hervorruft, behandelt. Die Mäuse werden 5 Minuten auf das Auftreten oder Ausbleiben des Sich-Windens beobachtet, beginnend 5 Minuten nach der Injektion des Reizmittels. Die MMKc0-Werte der Wirkstoff-Vorbehandlungen beim Blockieren des Sich-Windens werden ermittelt.
Tests mit durch Druck schadenden Stimuli Einfluß auf die Schwanzklemm-Arbeitsweise nach Haffner
Eine Abwandlung der Arbeitsweise von Haffner, Experimentelle Prüfung Schmerzstillender ..., Deutsche Med. Wschr. , _5_5, 731 bis 732 (1929) wird zur Ermittlung der Einflüsse der Testverbindung auf aggressive Angriffsreaktionen durch einen den Schwanz quetschenden Stimulus herangezogen. Männliche Albinoratten (50 - 60 g.) des Stammes Charles River (Sprague-Dawley) CD werden verwendet. Vor der Wirkstoffbehandlung und dann wieder nach 0,5, 1, 2 und 3 Stunden seit Behandlung wird eine Johns Hopkins 6,35 cm (2,5 Zoll)-"Bulldog"-Klammer um die Schwanzwurzel der Ratte geklemmt. Der Endpunkt bei jedem Versuch ist der eindeutige Angriff und das gegen den offensiven Stimulus gerichtete Beißverhalten, wobei die Latenzzeit bis zum Angriff in Sekunden erfaßt wird. Die Klammer wird in-
i -ml Ad C r, >. i\ *\h 1 Λ Γι
!8 -
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nerhalb von 30 Sekunden entfernt, wenn noch kein Angriff erfolgt ist, und die Latenzzeit der Reaktion vird als 30 Sekunden aufgezeichnet. Morphin ist bei 17,8 mg/kg (i.p.) aktiv.
Tests mit elektrisch schädigenden Stimuli Der " Zusarrjr.en2uck-Spring"-Test
Eine Abwandlung der Zu sammenzuck-Sp ring-Arbeitsweise gemäß Tenen, Psychopharmacologia, _1_2, 278 bis 285 (1968) wird zur Bestimmung der Schmerzschwelle herangezogen. Männliche Albinoratten (175 - 200 g) des Stammes Charles River (Sprague-Dawley) CD werden verwendet. Vor derr Erhalt des Wirkstoffs werden die Füsse einer jeden Ratte in eine 20 %-tige Glycerin/Salzlösung getaucht, Die Tiere werden dann in eine Kammer gebracht und erhalten eine Reihe von 1-s-Schocks auf die Pfoten, die in zunehmender Intensität in 30-s-Intervallen abgegeben werden. Diese Intensitäten sind 0,26, 0,39,0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 und 3,04 mA. Jedes Tierverhalten wird nach dem Auftreten (a) des Zusammenzuckens, (b) des Quietschens und (c) des Springens oder rascher Vorwärtsbewegung bei Schockbeginn bewertet. Jede Ratte erhielt unmittelbar vor und 0,5, 2, 4 und 24 Stunden nach Wirkstoffbehandlung eine Einzelreihe ansteigender Schockintensitäten.
Die Ergebnisse der obigen Tests sind als Prozentsatz maximal möglicher Wirkung (% MMW) aufgezeichnet. Der % RMW einer jeden Gruppe wird statistisch mit dem %MMV: der Standard- und der Kontrollwerte vor der Wirkstoffbehandlung verglichen. Der %MMW wird wie folgt berechnet:
c .„.,., Testzeit - Kontrollzeit „ ,ΑΛ %MMW = X 10°
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden, wenn sie als Analgetika oral oder parenteral verwendet werden, herkömmlicher-
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weise in Mittelforrr, verabreicht. Solche Mittel umfassen einen pharmazeutischen Träger, ausgewählt auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und pharmazeutischer Standardpraxis. Beispielsweise können' sie in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern oder Granulat verabreicht werden, die solche Excipientien wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Arten Ton usw. enthalten. Sie können in Kapseln zusammen mit den gleicher, oder äquivalenten Excipientien verabreicht werden. Sie können auch in Form von oralen Suspensionen (Lösungen), Emulsionen, Sirupen und Elixieren verabreicht werden, die Aroma- und Farbstoffe enthalten können. Für die orale Verabreichung der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel eignen sich für die meisten Anwendungen Tabletten oder Kapseln mit etwa 0,01 bis etwa 100 mg.
Der Arzt wird die für einen Einzelpatienten geeignetste Dosismenge bestimmen, und diese wird mit dem Alter, Gewicht und der Reaktion des besonderen Patienten und mit dem Verabreichungsweg variieren. Im allgemeinen jedoch kann die analgetische Anfangsdosierung für Erwachsene im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 750 mg/Tag in einer einzigen Dosis oder in unterteilten Dosen liegen. In vielen Fällen ist es nicht nötig, über 100 mg täglich hinauszugehen. Der günstige orale Dosierungsbereich ist etwa 1,0 bis etwa 300 mg/Tag; die bevorzugte Dosis beträgt etwa 1,0 bis etwa 50 mg/Tag. Die günstige parenterale Dosis ist etwa 0,1 bis etwa 100 mg/Tag; der bevorzugte Bereich ist etwa 0,1 bis etwa 20 mg/Tag.
Die Erfindung schafft auch Arzneimittel mit Formen für Einheitsdosierungen, wertvoll für die Verwendung der hier beschriebenen Verbindungen als Analgetika und andere hier offenbarte Verwendungen. Die Dosierungsform kann einzeln oder in Mehr-Lachdosen, wie zuvor bemerkt, gegeben werden, um die Tagesdosierung zu erreichen, die für einen besonderen Zweck wirksam ist.
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Die hier beschriebenen Verbindungen (Wirkstoffe) können für die Verabreichung in fester oder flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung zusammengestellt werden. Kapseln mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen werden durch Mischen eines Gewichtsteils des Wirkstoffs rr.it neun Gewichtsteilen Excipientien wie Stärke oder Milchzucker, und dann Einbringen ces Gemisches in teieskcpartig ine^nanderschiebbare Geiatinekapseln hergestellt, so daß jede Kapsel 100 Teile des Gemischs enthält. Die Verbindungen enthaltende Tabletten werden durch Kompoundieren geeigneter Gemische des Wirkstoffs und von Standardbestandteilen ,wie sie zur Tabletterherstellung verwendet werden, wie Stärke, Bindemittel und Gleitmittel, hergestellt, so da£ jede Tablette 0 , ". 0 bis 100 mc Wirkstoff pro Tablette enthalt.
Suspensionen und Lösungen dieser Wirkstoffe, insbesondere solcher, bei denen R. (Formel I) Hydroxy ist, werden häufig unmittelbar vor der Verwendung hergestellt, um Probleme der Stabilität der Suspensioner, oder Lösung (z. B. ein Ausfallen) des Wirkstoffs nach Lagerung zu vermeiden. Dafür geeignete Mittel sind im allgemeinen trockene feste Mittel, die für injizierbare Verabreichung rekonstituiert werden.
Mit Hilfe der obigen Arbeitsweisen wird die analgetische Aktivität verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen ermittelt. Die Verbindungen haben die nachfolgend wiedergegebene Formel:
-6. ir'.
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Folgende Abkürzungen werden in den Tabellen verwendet:
PBQ = ein durch Phenylber.zochinon induzierres Sich-Winden ; TF = Schwanzzucken;
HP = Heizplatte;
RTC = Kattenschwanzklairuner; und
FJ = Zusammenzucken/ Springer..
Tabelle I: Analgetische Aktivität - MPE^n, mg/kg.
Verabreichunaswec: subcutan
A -O- K B R2 H R3 H -0- -4CH2OH -4CH2OH PBQ RTC 4
<E H H 3.19 -
E -«OB E H 1.46 13. 3
Ξ OH H -40H 1.24 - 9
~-E(c> «4. OH -4H OH 0.55 2. 22
E -4 OH H -4CH2OH 3.22 6. 8
H -4 OH -4 H CH2OE 0.054 0. 6
—E<a> —-H(b) «4 OE 2.81 6. 06
-4 OH H H 1.44 5.
-40E -*0H 0.018 1.58 0. 10
a) reines Enantiomer A
b) reines Enantiomer B
c) analgetische Aktivität durch orale Verabreichung: PBQ = 0,25; RTC =0,7 mg/kg.
Die antiemetischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I werden in nicht-anästhesierten, nicht eingeschränkten Katzen nach der in Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med., 160, 437 - 440 (1979) beschriebenen Arbeitsweise bestimmt.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aktive Antiemetika bei oraler und parenteraler Verabreichung und werden bequemerweise in Form eines Mirtels verabreicht. Solche Mittel umfassen einen pharmazeutischen· Träger, ausgewählt auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und pharmazeutischer Standarcpraxis. Beispielsweise können sie in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern oder Granulat f die solche Excipientien, wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Arten Ton, usw. enthalten, verabreicht werden. Sie können in Kapseln verabreicht werden, im Gemisch mit den gleichen oder gleichwertigen Excipientien. Sie können auch in Form von oralen Suspensionen, Dispersionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren verabreicht werden, die Aroma- und Farbstoffe enthalten können. Für orale Verabreichung der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel eignen sich für die meisten Anwendungszwecke Tabletten oder Kapseln rr.it etwa 0,01 bis etwa 100 mg.
Der Arzt wird die für einen Einzelp-atienten geeignete Dosierung bestimmen, und diese wird mit dem Alter, Gewicht, der Reaktion des speziellen Patienten und dem Verabreichungswege variieren. Im allgemeinen jedoch wird die antiemetische Anfangsdosis des Wirkstoffs in einer zum Verhindern von Übelkeit wirksamen Menge verabreicht. Solche Dosierung bei Erwachsenen kann im Bereich von 0,01 bis 500 mg/Tag in einer einzelnen Dosis oder in unterteilten Dosen liegen. In vielen Fällen ist es nicht nötig, über 100 mg täglich hinauszugehen. Ein günstiger oraler Dosisbereich ist etwa 0,01 bis etwa 300 mg/Tag, der bevorzugte Bereich ist etwa 0,10 bis etwa 50 mg/
Tag. Die günstigste parenterale Dosis ist etwa 0,01 bis etwa 100 mg/Tag; der bevorzugte Bereich etwa 0,01 bis etwa 20 mg/ Tag.
Ihre Brauchbarkeit als Mittel gegen Diarrhöe wird nach einer Abwandlung der Arbeitsweise von Neimegeers et al., Modem Pharmacology-Toxicology, Willem van Bever und Harbans LaI, Eds.,
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1_, 6δ - 73 (1976) bestimmt. Im allgemeinen gleichen die Dosismengen und Verabreichungswege bei der Verwendung dieser Verbindungen als Mittel gegen Diarrhöe denen bei Verwendung als Analgetika.
Die hier beschriebenen Verbindungen (Arzneimittel) können für die Verabreichung in fester oder flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung zusammengestellt werden. Kapseln mit Verbindungen der Formeln I oder II werden durch Mischen eines Gewichtsteils des Wirkstoffs mit neun Teilen Excipiens, wie Stärke oder Milchzucker, und dann Einbringen des Gemisches in teleskopartig ineinanderschiebbare Gelatinekapseln hergestellt, so daß jede Kapsel 100 Teile des Gemisches enthält. Tabletten werden durch Kompoundieren geeigneter Gemische aus Wirkstoff und Standardbestandteilen, wie sie bei der Tablettenherstellung verwendet werden, wie Stärke, Bindemittel und Gleitmittel, hergestellt, so daß jede Tablette 0,01 bis 100 mg Wirkstoff enthält.
Neben diesen Verwendungen zeigen die hier beschriebenen Verbindungen auch Aktivität als Beruhigungsmittel (Tranquilizer), Sedativa, Anticonvulsiva, Diuretica und als angstlösende Mittel.
Beispiel 1
3,4-pc,4a-ß, 5, 6, 7, 8, 8a-Qt-Octahydro-4-ß-/~2-benzyloxy-4-(1 ,1-dimethylheptyl) phenyly-naphthalin-2 (1H) -on
Eine Lösung von 5,20 g (13,4 mMol) 1 -Brom-^-benzyloxy-^- (1 ,1 dimethylheptyl)benzol in 2 7 ml Tetrahydrofuran wird langsam zu 641 mg (26,7 mMol) Magnesiummetall gegeben. Nach einer fünfminütigen Anfangsphase wird die Zugabegeschwindigkeit so ein-
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gestellt, daß gerade Rückfluß aufrechterhalten bleibt. Das Reaktionsgemisch wird 3 0 Minuten länger gerührt, wobei auf 25 CC gekühlt wird. Dann wird au,f - 15 0C gekühlt, und 127 mg (0,66S mMol) Kupfer(I)-iodid werden zugesetzt. Das anfallende Gemisch wird 5 Minuten gerührt und dann eine Lösung von 1,8 g (12,2 TTuMoI) trans-4a , 5,6,7,8, 8a-Hexahydro-naphthalin-2 (1 H) -on in 10 ml Tetrahydrofuran über 10 Minuter, zugesetzt. Nach etwa der Hälfte der Zugabe des Naphthalinons wurden wurden weitere 127 mg (0,668 mMol) Kupfer (I)-jodid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 5 Minuten gerührt und dann zu 250 ml kaltem, gesättigter Ammoniumchlorid und 250 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt des abgeschreckten Extrakticnscemisches wird einmal mit 250 ml gesättigtem Ammoniumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Das rohe Cl wird säulenchromatographisch an Ί50 g Kieseigel gereinigt mit 10 ml-Fraktionen mit 15 % Äther/Petroläther eluiert, um 3,45 g (62 %) der Titelverbindung als öl zu ergeben.
IR (CHCl3): 1724, 1626 und 1582 cm"1.
MS (m/e) : 460 (M@), 440, 375, 369, 363, 351 und PMR (CDCl3): 6 0,88 (m, End-Methyl),
1,28 (s, ge;m. Dimethyle) , 5,12 (s, benzylisches Methylen), 6,90 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,90 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,12 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,42 (s, PhH) .
Ebenso werden die folgenden Verbindungen unter Ersatz des 1-Brom-2-benzyloxy-4(1,1-dimethylheptyl)benzols durch äquivalente Mengen der geeigneten 1-Brom-2-benzylcxy-4-(subst.)benzole hergestellt.
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Z-W
L W 2 W
C(CKj)2(CK2), (CH2J6 L. { LD, /^V ν-Λ« I c C(CE3J2(CE2J8 CH(CH3)CH(CH3)(CH2J5 (CH2Jn CH(CE3)(CE2J5 CE(CE )(CE2J3 CE(CK3)CE(CH3)(CE2J3 CH(CH3)(CH2)3 CH(C2E5)(CE2J4 0(CE(CK3)CH2 H H E E E H H C6R5 C6H5 C6H5 C6H5 4-FC6H4 4-FC6H4 4-ClC,H. 6 4 H H H 6 5 0(CE2). OCH(CH3)(CE2J9 OCH(CH3)(CH2)- OC(CE,J2(CH2)5 OC(CH3J2(CE2)7 *2 2 3 2 2 2 OC(CH3 J 2(CH2 J 3 OCH(CH3)(CH2J3 0(CH2J4 OCH(CH3)(CH2J3 OCH(CH3)(CH2J5 OCH(C2E5)(CH2J3 H H E H H E C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 4F-C6H4 4F-C6H4 4Cl-C6E4 4Cl-C6E4 C6H5 4-FC6H4 4-C1C-H. 0 4 H
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Z W 2 (CH2J4OCH2 W C6H5
CH(CH3)(CE2I3 4-ClC6H4 (CH2J6O C6H5
(CH2J4 4-pyridyl CE(CH,)(CH2J2O C6H5
CK(CK3)(CH2J3 4-pyridyl CH(CH3)(CH2J5O
CH(C2H5)CH2 4-pyridyl (CH2J6O ^FC6H4
(CH2)/ 4-pyridyl (CH2)6O 4-ClC6H4
CE(CE3)CH(CH3)CH2 4-pyridyl (CH2J5OCH(CH3) 2-pyridyl
CH(CH1)CH(CH3)CH2 3-pyridyl (CH2J4O 4-pyridyl
CH(CH3)(CE2J3 2-pyridyl (CE2J3O(CH2J4 4-pyridyl
(CH2J3O(CE2J4 H CH2CH(CH3JO(CH2) 4-pyridyl
(CH2)O(CH2J7 H 0(CE2)5 3-pyridyl
C(CH3)2(CH2)2O(CH2)2 H O(CH2)7 2-pyridyl
(CE2J7O H OCH(CH3)(CH2)3 2-pyridyl
(CH2)1.0 H CH2O(CH2J5 C6H5
CH(CH3)(CK2J6O E CH(CH3)CE2OCH2 4-ClC6H4
CH(CH-)CH-O(CH-J4 C6H5 CH2O(CH2J5 4-FC6H4
(CH2J3OCH(CH3) C6H5
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Beispiel 2
1 , 2-cc, 3 , 4-t*, 4a-S , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a-oc-Decahydro-4-ß-/'2-benzyloxy-4-(1 ,1-dimethylheptyl)-phenyiy-naphthalin^-ß-ol und das 2-oc-isomer
Zu einer Lösung von 2,40 g (5,24 mMol) 3 , 4-<xr, 4-ß , 5 ,6 , 7 , 8 , 8a-oc-Octahydro-4-ß-^/r2-benzyloxy-4-(1 , 1-dimethylheptyl)phenyl/naphthalin-2 ( 1 H) -on in 15 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran bei - 5 0C werden 199 mg (5,24 mMol) Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt und dann zu 250 ml gesättigter Natriunchlcridlösung und 250 ml Äther gegeben. Der firherextrakt wire einmal mit 2 50 ml gesättigter Natriumchloriclösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand wird säulenchromatographisch an 10 0g Kieselgel, eluiert in 12 ml-Fraktionen mit 2 : 1 Pentan/Äther gereinigt, um in der Reihenfolge der Elution 0,572 g (24 %) des 2-oT-Isomeren der Titelverbindung und 1,53 g (64 %) der Titelverbindung zu ergeben.
Titelverbindung:
IR (CHCl3) : 3333, 1618 und 1575 cm"1.
MS (m/e): ' 462 (Μθ), 447, 377, 354, 285, 269 und PMR (CDCl3) : c$"0,85 (m, End-Methyl) , 1,28 (s, gem.
Dimethyl), 3,0 (bm, benzylisches Ή), 3,75 (bm, Carbinol-H), 5,07 (s, benzylisches Methylen), 6,9 (m, ArH) und 7,36 (s, PhH).
2-^-Isomer der Titelverbindung:
IR(CHCl3) : 3571, 3425, 1616 und 1575 cm"1.
MS(m/e) : 462 (M®), 377, 354, 285, 269 und 91.
2 3 3 3 7 1 2
PMR(CDCl3) : S 0,87 (m, End-Methyl), 1,27 (s, gem.
Dimethyl), 4,18 (m, Carbinol-K), 5,0 5 (s, benzylisches Methylen), 6,85 (m, ArH), 7,07 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,38 (m, ArH).
Die übrigen Verbindungen des Beispiels 1 werden ebenso zu Verbindungen der nachfolgend angegebenen Formel reduziert, worin Z und W wie in Beispiel 1 definiert sind.
Z-W
In jedem Fall entstehen die isomeren Alkohole. Beispiel 3
1 ,2-oC,3 ,4-oC, Aa-B ,5,6 , 7 , 8 , 8a-o<-Decahydro-4-ß-/4- (1 ,1-dimethylneptyl) -2-hydroxyphenyl_7-naphthalin-2-ß-ol
Ein Gemisch aus 1,4 8 g (3,19 mMol) 1 , 2-<*T,3 , 4-or, 4a-ß , 5 , 6 , 7 , 8 , 8aoi-Decahydro-4-ß-/2-benzyloxy-4-(1,1 -cimethylheptyl) phenyiynaphthalin-2-ß-ol und 3OC mg 5 % Pd/C/50 % H2O in 15 ml ^thancl
wird unter einer A-rnosphäre aus Wasserstoff gas 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Diatomeen-Erde mit Äthylacetat filtriert und das Filtrat zu einem Öl eingeengt. Das rohe Öl wird säulenchromatographisch an 40 g Kieselgel,
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eluiert in 10 rr.l-Fraktionen mit 2 : 1 Pentan/A'ther, gereinigt, uir, 875 mg (74 %) der Titelverbindung zu ergeben.
Schmp.: 127 - 8 0C (Pentan).
IR (CHCl3): 3333, 1618 und 1582 cm"1.
MS (m/e): 372 (ΜΘ) , 354, 287 und 269. PMR (CDCl3): S 0,82 (ir,, End-Methyl), 1,28 (s, gem.
Dimethyl), 2,72 (m, benzylisches Methin), 3,82 (m, Carbinol-Methin), 6,8 (m, ArH) und 7,08 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analyse berechnet
für : C25K40°2: C 80'59; H 10'82·
gefunden: C 80,57; H 10,62.
Ähnlich liefert die Debenzylierung der übrigen ß-Naphthalinole des Beispiels 2 nach der obiger. Arbeitsweise die entsprechenden Produkte mit der nachfolgend angegebenen Formel, worin Z und W vie in Beispiel 2 definiert sind.
OH
Z-W Beispiel 4
1 ,2-6,3,4- oC,4a-ß,5,6,7, 8 , Sa-of-Decahydro^-ß-^- (1 ,1 -dime thy lheptyl) -2-hydroxyphenyl_7-naphthalin-2-<'C-ol
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 werden 500 mg (1,08 mMol)
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1 , 2-ß , 3 ,A-U, 4a-β , 5 , 6 , 7 ., S , 8a-<*-Decahycro-4-ß-/2-benzyloxy-4-
(1 ,1-dimethyl-heptyl)phenyl_7-naphthalin-2-oi-ol zu 200 mg (50%) der Titelverbindung reduziert.
Schmp. : 120 - 2 0C (Pentan).
IR (CHCl3): 3333, 1626 und 1570 cm"1.
MS(m/e): 372 (Μ®), 357, 354, 287 und 269.
PMR (CDCl3): <f 0,66 (in, Enc-Methyl), 1,28 (s, gern.
Dimethyl), 3,00 (m, benzylisches Methin), 4,28 (m, Carbinol-Methin), 6,84 (m, ArH) und 7,03 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analyse berechnet
für C25K40O2: C 80,59; H 10,82.
gefunden: C 80,47; H 10,51.
Die Debenzylierung der übrigen <x-Naphthalinole des Beispiels
2 nach der obigen Arbeitsweise liefert die folgenden Verbindungen, worin Z und W vie in Beispiel 2 definiert sind.
H A ,OH
OH
Z-W
Beispiel 5
3,4-cc, 4 a-ß, 5, 6,7, 8 , 8a-tx-Octahydro-4"ß-/4- (1 , 1 -dime thy lheptyl) -2-hydroxyphenyX7-naphthalin-2(1H)-on
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 ergibt die Reduktion von 1,00 g (2,18 mMol) 3 , 4-oi, 4a-ß , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a-«-Octahydro-4-ß-/"2-ben-
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zyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl7-naphrhalin-2(1H)-on, aera Titelprodukt des Beispiels 1, 606 mg (76 %) der Titelverbindung als öl.
IR (CHCl3) : MS (m/e):
PMR (CDCl3) :
3571, 3333, 1712, 1626 und 1587 cm"1. 370 (ΜΘ), 352, 285 und 273. S 0,82 (End-Methyl), 1,22 (ε, gem. Dimethyl), 5,45 (ε, OK), 6,8 (m, ArK) und 7,03 (d, J = 8 Hz, ArH).
Nach der obigen Arbeitsweise werden die übrigen Verbindungen des Beispiels 1 zu entsprechenden Verbindungen der Formel, worin Z und W wie in Beispiel 1 definiert sind, reduziert:
OH
Z -W
Beispiel 6
,4-Dioxa-7-carboxyspiro/4 ,5.7dec-7-en
Ein Gemisch von 89,8 g (0,641 Mol) 3-Carboxycyclohex-3-enon und 615 mg (3,17 mMol) p-Tcluolsulfonsäure-Monohydrat in S20 ml Benzol und 362 ml Äthylenglykol wird mit einer Dean-Stark-Falle 3,5 Stunden auf Rückfluß erwärmt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit 1,5 1 Wasser und 3,2 ml 1 η Natronlauge verdünnt. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wird dann mit zwei 2 1-Portionen Äther extrahiert. Der vereinigte Ätherextrakt
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wird irar 750 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 91,1 g roheir. öl eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an 1,75 kg Kieselgel, eluiert mit 30 k Äther-Methylenchlorid, zur Titelverbindung gereinigt. Kristallisieren der Titelverbindung aus Diisopropyiäther liefert 49,2 g (42 %) der Titelverbindung.
Schrr.p. : /2 - 3 CC (Diisopropyiäther).
IR (CCIj,): 2874, 2817, 1678 und 1637 crr"1
MS (M/e) : 184 (ΜΘ) , '·69, 139 und 86. PMR (CDCl3): 6 1,8 (bt, Methylen), 2,3 - 2,7 (bm,
Methylene) , 4,0 (s, Äthylen) , 7,0 - 7,2 (bm, oiefinisches K) und 10,8 (bs,
COOK).
Analyse berechnet
für: C
gefunden: C 58,39; H 6,50.
für: C9K12O4: C 58 ,'70; K 6,57.
Wiederholung der obigen Arbeitsweise, aber unter Ersatz des Äthylenglykols durch eine äquivalente Menge an 1,3-Butylengiykol, liefert das entsprechende 1,5-Dioxa-8-carbcxy-2-methylspiro/5,5_7undec-8-en.
Beispiel 7
1 , 4-Dioxa-7-carbomethoxyspiro/'4 , 5jdec-7-en
Zu einer unter Rückfluß kochenden Aufschlämmung von 66 g (0,523 Mol) gepulverten Kaliumcarbonats in 450 ml Aceton werden gleichzeitig eine Lösung von 83,0 g (0,45 Mol) 1,4-Dioxa-7-carboxyspiro/"4 ,5_7dec-7-en in 450 ml Aceton und eine Lösung von 56,8 g (0,45 Mol) Dimethylsulfat in 450 ml Aceton gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten langer rückflußgekocht und dann filtriert. Das Filtrat wird zur rohen Titelverbindung ein-
««v jn er * i\n r. λ 'j
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geengt. Destillation des Rohprodukts liefert 87,7 σ (98 %) der Titelverbindung.
Schmp.: 9S 0C (266 Pa bzw. 2 Torr).
IR (CCl4): 2919, 2816, 1703 und 1642 cm"'. MS (m/e): 198 (M®), 183, 166, 139 und 86. PMR (CDCl-J: S 1,7 (bt, Methylen), 2,4 (ro, Methylene), 3,7 (s, Methyl), 4,0 (s, Äthylen) und 7,0 (bm, olefinisches H).
Analyse berechnet 3°4: C 60 ,17; E 6 ,83.
für: C10H^ C 60 ,53; H 7 /11.
gefunden:
Wiederholung dieser Arbeitsweise, aber unter Verwendung einer äquivalenten Menge DiathyIsulfat anstelle von Dimethylsulfat, liefert den entsprechenden Xthylester.
Beispiel 8
1 , 4-Dioxa-7-carbomethoxy-8- ( 2-oxopropyl) spiro/4 , 5.7decan
Zu einer -78 0C kalten Lösung von 74 ml (0,575 Mol) Acetondimethylhydrazon in 1,9 1 Tetrahydrofuran werden 288 ml (0,575 Mol) Butyllithium (2 m in Hexan) getropft. Zu der anfallenden trüben Lösung wird eine Lösung von 54,8 g (0,288 Mol) Kupfer-(I)-jodid und 167 ml (1,15 Mol) Diisopropylsulfid in 500 ml Tetrahydrofuran getropft. Die anfallende Suspension wird 20 Minuten auf -2 3 0C, 5 Minuten auf 0 0C erwärmt und die erhaltene Lösung auf -78 0C gekühlt. Zu der vorstehend hergestellten Cupratlösung werden 44,6 g (0,225 Mol) 1,4-Dioxa-7-carbomethoxy spiro/4 , 5_7dec-7-en getropft. Das anfallende Gemisch wird 15 Minuten bei -78 0C gerührt und dann zu 4 1 gesättigter Ammoniumchloridlösung gegeben (pH mit Amrnoniumhydroxid auf 8 eingestellt). Das abgeschreckte Reaktionsgemisch
';·..;! K ί IJ " L * ' J " -·. χ O ο
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wird mit 1 1 Äther extrahiert und der Extrakt mit vier 2 1- und einer 1 I-Portion gesättigter Ammoniumchloridlösung von pH 8 gewaschen. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 6-7 g der Hydrazon-Zwischenstufe der Titelverbindung eingeengt. Zu den 67 σ der in 3 I Tetrahydrofuran und 625 ml pK 7-Puffer gelösten rohen Zwischenstufe wird eine Lösung von 45,2 c (0,339 -Mol) 'Kupfer (II)-chloric in 1 1 Kasser gegeben. Das Hydrolysegemisch wird 22 Stunden bei 25 CC gerührt und dann zu einer gesättigten Ammoniumchloridlösung von pH 8 und Äther gegeben. Der Ätherextrakt wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung vom pH 8 bis zur Farblosigkeit gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt.
Die obige Arbeitsweise wird im Maßstab 42,5 g (0,214 McI) 1,4-Dioxa-7-carbomethoxyspiro/*4 , 5jdec-7-en wiederholt. Das vereinigte Rohprodukt aus jeder Hersteilung (113 g) wird säulenchromatographisch an 3 kg Kieselgel, eluiert mit 75 % Äther/ Petroläther, gereinigt, um 80,3 g '71,2 %) der Titelverbindung als öl zu ergeben.
IR (CHCl3): 1730 und 1715 cm"1.
HRMS (m/e): kein M®, 224,1071 (C17H17O4), 198, 157,
139 und 99
PMR (CDCl3): <f 1,5 - 2r0 (m) , 2,12 (s, Methylketon) ,
2,2 - 3,0 (m), 3,62 (s, Methylester)
und 3,9 2 (£3, Äthylen).
Beispiel 9
1 ,4-Dioxa-7-carboxy-8-(2-oxopropyl)spiro/4, 5.7decan
Zu einer Lösung von 80,2 g (0,313 Mol) 1,4-Dioxa-7-carbomethoxy-8-(2-oxopropyl)spiro/4,5ydecan in 500 ml Methanol und 1,6 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 36,1 g (0,90 Mol) Natriumhydroxid in 30 0 ml 5 : 16 Methanol/Tetrahydrofuran gegeben.
- 4R -
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Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt und dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Natriumchlorid gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 0C gekühlt, 50 0 ml Äther zugesetzt und auf pH 5 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wird einmal mit 2 1 Äther extrahiert, der pH-Wert auf 3,5 gesenkt und mit 1,5 1 Äther extrahiert und der pK-V;ert auf 2,0 gesenkt und mit zwei 1,5 !-Portionen Äther extrahiert. Der vereinigte Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 72,5 g (96 %) der Titelverbindung als Öl eingeengt.
IR (CHCi3): 2836 (breit) und 1702 cm"1. KRMS (m/e): 242,1185 (M6, ber. für C17H18O5:
242,1149), 224, 185, 184, 139, 99 und 66, PMR (CDCl3): 6 1,4 - 2,0 (m), 2,12 (s, Methylketon),
2,2 - 3,4 (m), 3,95 (s, Äthylen) und
9,97 (bs, COOH).
Beispiel 10
trans-4a,5,8,8a-Tetrahydro-(IH,6H)-3-methyl-2-benzopyran-1,7-dion-7-äthylenketal
Ein Gemisch von 72,5 g (0,299 Mol) 1,4-Dioxa-7-carboxy-8-(2-oxopropyl) spiro/4 ,5.7decan und 14,3 g (0,174 Mol) Natriumacetat in 690 ml Essigsäureanhydrid wird 12 Stunden auf Rückfluß erwärmt und 5,5 Stunden bei 25 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 585 g Eis und 4 40 g Natriumacetat gegossen, mit 200 ml Äther verdünnt und langsam mit 4 54 g festem Natriumbicarbonat neutralisiert. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand wird zu einem öl vakuumdestilliert, das in 100 ml Äther gelöst und zweimal mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 63,0 g (94 %) der Ti-
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telverbindung als Gl eingeengt wird.
IR (CCl4): 1770, 1695 und 1667 cm"1.
HRMS (m/e): 224,1055 (ΜΘ, ber. für C.-K1,Ο,:
224,1044), 195, 180, 153, 126, 99 und PMR (CDCl3): S 1,2 - 2,0 (m) , 1,93 (bs, Vinylmethyl),
2,0 - 3,0 (it.), 3,99 (s, Äthylen) und
4,9 0 (bs, Vinyl-K).
Beispiel 11
trans-4ä,5,8,8a-Tetrahydronaphthalin-2(1K),6(7H)-dion-6-äthylen-
Zu einer -78 °C kalter. Lösung von 50,4 g (0,225 Mol) trans-4a, 5,8,8a-Tetrahydro-(1H,6K)-3-methyl~2-benzopyran-1,7-dion-7-äthylenketal in 504 ml Toluol werden langsam 236 ml (0,236 Mol) Diisobutylaluminiumhydrid (1 m in Hexan) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei -78 0C gerührt und dann eine kleine Menge Methanol langsam zugesetzt, um überschüssiges Diisobutylaluminiumhydrid zu entfernen. Das abgeschreckte Reaktionsgeir.isch wird zu 2 1 Äther gegeben und nacheinander mit drei 8GO inl-Port ion en 50 %-iger gesättigter Natriumkaliumtartratlösung und einer 800 ml-Portion gesättigter Natriumchloridlösunc gewaschen. Die kombinierten Tartrat-Waschlösungen werden mit 1,6 1 Methylenchlorid und 1,6 1 Äther extrahiert, dann die vereinigten Extrakte mit 800 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Alle organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einer quantitativen Ausbeute an der Ketoaldehyd-Zwischenstufe eingeengr. Zu dem oben hergestellten rohen Ketoaldehyd, gelöst in 800 ml Benzol, werden 16,0 g (0,225 Mol) pyrrolidin und 9,2 g (0,153 Mol) Essigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch
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wird 4 Stunden bei 25 CC gerührt und dann mit 2 1 Xther verdünnt und mit 600 ml Wasser, 600 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Dieses rohe öl wird säulenchromatographisch an 1 kg Kieselgel, eluiert mit 10 % Hexan/Äther, gereinigt, um 10,6 g (23 %) der Titelverbindung als Öl zu ergeben.
IR (CHCl3): 1677 und 1615 cir," ' .
HRMS (m/e): 208,1100 (Μθ, ber. für C1 ^1 gO.,:
208,1095), 180, 152, 99 und 86.
PMR (CDCl3): (T 1,2 - 3,4 (m), 4,00 (bs, Äthylen),
5,98 (dc, J = 10 und 3 Hz, Vinyl-Η) und 6,71 (dc, J = 10 und 2 Hz, Vinyl-K).
Nach der Arbeitsweise der Beispiele 7 bis 10 und der obigen Arbeitsweise wird 1 , 5-Dioxa-8-carboxy-2-methylspiro/5 , 5_7undec-8-en in trans-4a,5,8,Sa-Tetrahydro-(1H,6E)-2-benzopyran-1,7-dion-1,3-butylenketal umgewandelt.
Beispiel 12
3 , 4-Ov 4a-ß ,5,8,8a-<y.-Hexahydro-4-ß-/'2-benzvloxy-4- (1,1 -dimethylheptyl)phenyl7-naphthalin-2(IH) ,6 (7H)-dion-6-äthylenketal
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 werden 23,3 g (60 mMol) 1-Brom-2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-benzol und 10,0 g (48,1 mMol) trans-4a,5,8 ,8a-Teti-ahydronaphthalin-2 (1H) ,6 (7H)-dion-6-äthylenketal miteinander zu 9,94 g (40 %) der Titelverbindung als Öl umgesetzt.
IR (CHCl3): 1712, 1613 und 1575 cm"1.
HRMS (m/e): 518,3390 (M®, ber. für C34H46O4:
518,3392), 433, 273, 243, 153, 140 und
91 .
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PMR (CDCI
3' ·
<f 0,82 (m, End-Methyl), 1,23 (ε, gem. Dimethyl), 2,83 (bs, Äthylenketal), 5,05 (s, Benzyläther-Methylen), 6,84 (d·, J = 2 Kz, ArH), 6,84 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 7,08 (d, J = 8 Hz, ArH] und 7,3 7 (s, PhK).
Die folgenden Verbindungen werden ebenso, aber unter Verwendung des geeigneten 1-Brorc-2-benzyloxy-4-(subst.)benzols anstelle von 1-Brom-2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)benzol hergestellt,
Z-W
-I, !J!07
- 4S-
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c(CH3)2(CH2)4
C(CH3)2(CH2)6
CE(CK3)CH(CE3)(CH2J5
(CH2J4
CE(CH3)(CH2J5 CH(CH3)(CE2J3 CH(CH3)CH(CH3)(CH2)
2)3
~2)7
2 CE(CH3)(CE2J3
(CH2}4
CH(CH3)(CH2J3
CH(C2H-JCE2
CH(CH3)CH(CH3)CH2 CE(CH3)CE(CH^)CH2 CH(CH3)(CH2J3 (CH2J3O(CE2J4
C(CE3)2(CE2J2O(CK
(CH2J11O CE(CH3)(CH2J6O
CH(CH3)CH2O(CH2J4 (CE2J3OCH(CE3) (CE2)5O (CE2)9O(CE2)4
η E E
E K
C6E5 C6H5
C6E5 C6H5.
OCH(CH3)(CH2J9 OCH(CE3)(CH2J5 OC(CH3J2(CH2J5 OC(CE3J2(CH2J7 O(CE2)2C(CH,)2(CE2)2
O(CH2)6 OC(CE3J2(CH2J3
6"4
4-ClC6E4 4-ClC6H4
4-pyridyl 4-pyridyl 4-pyridyl! 4-pyridyl 4—Dyridyl 3-pyridyl 2-pyridyl H
E H H H
H •H OCH(CE3)(CH
OCH(CH3)(CH2) OCH(CH-)(CH-), O(CE2)8
OCE(C2E-J(CH2J3 "(CH2J4OCH2 (CE2J6O
CH(CH3)(CH2)_O (CE2J6O (CE2J6O
(CE2J3OCH(CE3J (CE2)4O (CH2J3O(CE2J4 CE2CH(CH3)O(CE2)
OCH(CH3)(CH2J3 CE-O(CH-J-CH(CH3)CB2OCH2 CH2O(CH2J5 (CH2)3O (CE2)3O(CH2)5
H E
C,H_ β ο
C6H5
C6H5
C,H_ 6
4F-C6H,
4F-C6H,
4F-C6H4
4Cl-C6E4
4Cl-C6E4
C6H5
C6H5 4-FC6E4
4-ClC6E4
2-pyricyl 4-pyridyl 4-pyridyl 4-pyridyl 3-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl
C6H5 4-ClC6H4
4"FC6E4 C6H5 C6H5 i
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Beispiel 13
,2- <*, 3 ,4-cx, 4a-ß, 5,8 , 8a-<*-Octahyaro-4-S-iT2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) phenyl-2-ß-.hydroxy-naphthalin-6 ( 7H) -or.-6-äthylenketal und sein 2-oi-isomer
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 werden 9, i c (18,9 mMoi) , A-c-, 4a-ß , 5 , S , 8a-^v-Hexahydro-4 -ß-^-benzylcxy^- (1,1 -diirtethyiheptyl) phenyU-naphthaIin-2 (IH) ,6 ("'E) -dion-6-äthyienketal, das Titelprodukt des Beispiels 12, zu ',5g (15 %) des 6-^-Isomeren der Titelverbindung, 1,75 g (18 %) Gemisch und 4,0 g (41 %) der Titelverbindung reduziert.
Tite!verbindung;
IR (CHCl,) HRMS (rr./e)
PMR (CDCl.
5597, 3448, 1618 und 1582 cm"'. 520,3580 (Kfr, ber. für C34H48O4: 520,3546), 435, 244, 243, 154, 153, und 91.
{ 0,81 (m, End-Methyl) , 1,22 (s, gem. Dimethyl), 3,2 (m, benzylisches Methin), 3,8 (m, Carbinol-Methin und Äthylenketal), 5,02 (s, benzylisches Methylen), 9,0 (m, ArH), 7,07 (d, J = δ Kz, ArH) und 7,3 5 (s, PhH).
2-«"-Isomer der Titeiverbindung:
IR (CHCl-.) HRMS (m/e)
PMR (CDCl.,:
-1
, ber. für C34H43O4
3448, 1613 und 1578 cm
5 20,34 9 6 (M®
520,3548), 435, 323, 244, 243 und 91.
6 0,82 (m, End-Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), 3,4 (m, benzylisches Methin), 3,80 (bs, Äthylenketal), 4,12 (m, Carbinol-Methin ), 5,02 (s, benzylisches
*. iiiKi. \Ό - L *
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Methylen), 6,88 (m, ArH), 7,07 (d, J 8 Hz, ArH) und 7,3S (m, PhH).
Die Reduktion der übrigen Verbindungen des Beispiels 12 in gleicher Weise liefert deren entsprechende isomere 2-Hydroxynaphthalin-6(7H)-one der Formel
H „ yOH
Z-W
worin Z und W wie in Beispiel 12 definiert sind.
Beispiel 14
1 ,2-U, 3 ,4-oi, 4a-ß ,5 ,8 , Sa-pi-Qctahydro^-ß-^-benzyloxy-'?- (1 ,1 dimethylheptyl) -phenyl_7-2-ß-hydroxy-naphthalin-6 (7) -on
Ein Gemisch aus 2,0 g (3,85 mMcl) 1 , 2-oc, 3 , 4-cc,4a-ß , 5 ,8 , 8a-a-0ctahydro-4-ß-/2-benzyloxy-4-(1,1 -dimethylheptyl) phenyl_7-2-ß-hydroxy-naphthalin-6(7)-on-6-äthylenketal, die Titelverbindung des Beispiels 13, in 50 ml Tetrahydrofuran und 25 ml 1 η Salzsäure wird 4 Stunden auf 70 0C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und zu 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung - 30 0 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt wird zweimal mit 250 inl-Portionen gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 1,9 g (100 %) der Titelverbindung als öl eingeengt.
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IR (CHCI3): 3425, 1709, 1608 und 1575 cm~\ HRMS (m/e): 4 76,3278 (Μ®, her. für C32H44O3:
476,3285), 371, 259, 233, 200, 147 und
sr.
PMR (CDCl3): / 0,84 (m, End-Methyl), 1,22 (s, gem.
Dimethyl), 3,2 (m, benzylisches Methin), 2,85 (rr,, Carbinol-Methir.) , 5,05 (s, benzylisches Methylen), 6,9 (m, ArH), 7,03 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,38 (s, PhH) .
Die Säurebehandlung der übrigen Verbindungen des Beispiels liefert die entsprechender! 2-Hydroxynaphthalin-6(~H)-one.
Beispiel 1
, 2-oc,3,4-<x, 4 a- ß, 5,8, 8a~<*-Octahydra-4-ß-/4- (1 , 1 -dime thy lheptyl) -2-hydroxypher;y3j7-2-ß-hydroxy-naphthalin-6 (7H) -on
Nach der Arbeitsweise des Beispiels: 3 werden 330 mg (0,692 mMol) , 2-^,3,4-or, 4a-ß,5,8,8a-c<-Octahydrc—4-ß-/2-benzyloxy-4- (1 ,1-dimethylheptyl)phenyl7-2-ß-hydroxy-naphthalin-6(7K)-on zu 218 mg der Titelverbindung reduziert.
Schmp.: 160 - 161 0C (Acetonitril).
IR (CHCl3): 3571, 3333, 1706, 1621 und 1582 cm"1.
HRMS (m/e): 386,2844 (ΜΦ, ber. für C 25H38°3:
386,2817) 368, 301, 283 und 110.
PMR (100 MHz,
CDCl,): S0 ,84 (bt, J = 6 Hz, Endmethyl), 1,24
(s, gem.Dimethyl), 3,08 (m, benzylisches Methin), 3,32 (bd, J = 4 Hz, OH), 3,82 (m, Carbinol-Methin), 6,7 (m, ArH), 6,96 (d, J = 8 Hz, ArH) und 8,1 (bs, OH) .
VU Λ «?
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Nach der Arbeitsweise des Beispiels 14 und der obigen Arbeitsweise werden die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen des Beispiels 13 in Verbindungen der nachfolgend wiedergegebenen Formel umgewandelt, worin'Z und W wie in Beispiel 13 definiert sind:
OH
Z-W
Beispiel 16
1 , 2-p',3,4-cx,4a-ß-5,6-ß, 7,8 , 8a-o-/-Decahydro-4-ß-/2-benzyloxy 4- (1 ,1 -dimethylheptyl) -pheny]J7-riaphthalin-2-ß , 6-<x-diol
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 ergibt die Reduktion von 500 mg (1,05 mMol) 1 , 2- oc, 3 , 4-«., 4a-ß , 5 , 8 , 8a-cx.-Octahydro-4-ß-/2-benzyloxy-4-(1,1-dimethyl-heptyl)phenyL7-2-ß-hydroxy-naphthalin-6(7H)-on, des Titelprodukts des Beispiels 14, quantitative Ausbeute der Titelverbindung als öl.
PMR (CDCl3):
ei 0,84 (in, End-Methyl), 1,25 (s, gem. Dimethyl), ~ 3,0 (m, benzylisches Methin), 3,8 (bm, Carbinol-Methin), 5,02 (s, benzylisches Methylen), 6,95 (m, ArH), 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,4 0 (s, PhH).
233371 2
Beispiel 17
1 ,2-o:,3,4-tt,4a-£ ,5, 6-*, 7,8 , 8a-^-Decahydro-4-ß-/2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl7-naphthalin-2-ß,6-ß-diol
Zu einer Lösung von 400 mg (0,84 iriMol) des Titelprodukts des Beispiels 14, 1 , 2-^-3 , 4-oc, 4a-ß , 5 , S , &a-oi-Octahydro—4-ß-/"2-benzyloxy-4-(1 ,1-dimethylheptyl) phenylJ-2-ß-hydroxy-naphthalin-6(7H)-on in 2 ml Tetrahydrofuran bei 25 0C werden 5,04 ml (2,52 mMol) Kalium-tri-sec.-butylborhydrid (0,5 m) in Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wire 30 Minuten gerührt, auf C 0C gekühlt und dann mit 10 ml Tetrahydrofuran, 30 ml 1 η Karronlauge und 6 ml 30 %-igerr. Wasserstoffperoxid oxidiert. Kach 30 Minuten wird das Reaktionsg-emisch zu 250 ml gesättigter Natriunichloridlösung und 300 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt wird einmal mit 25 0 ml gesättigter Natr^umchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Dieses rohe öl wird säulenchromatographisch an 100 g Kieselgel, eluiert in 10 ml-Fraktionen mit 1 1 50%igem Äther/Hexan und dann mit 100-%igem Äther, gereinigt, um 283 mg (71 %) der Titelverbincung als Öl zu ergeben.
R^ = 0,23 (0,25 mir, Kieselgel; Äther).
Die Reduktion der übrigen Verbindungen des Beispiels 14 nach der obigen Arbeitsweise liefert die entsprechenden 2-ß,6-ß-Naphthalindiole.
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&eispiel IS
1 ,2-α,3 ,4-g,4a-ß,5,6-ß , 7 , S , 8a-oc-Decahydro-4-ß-/4- (1 ,1-dimethylheptyl) ^-hydroxyphenyly-nephthalin-^-ß , 6-t*-diol
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 ergibt die katalytische Reduktion von 502 mg (1,05 raMol) rohen 1 , 2-t*:, 3 , 4-et, 4a-ß , 5 , 6-ß , 7 , S , 8a-5eDecahydro-4-E-/2-ben2yloxy-4- (1 ,1-dimethylheptyl) phen-
y^/-naphthalin-2-ß, 6-oC-dicls 300 mg (74 %) der Titelverbindung als Schaum.
PMR (100 KHz, CDCl-,): oO,83 (m, End-Methyl), 2,84 (m,
benzylisches Methin), 3,47 und 3,87 (ir,, Carbinol-Methine) , 6,80 (m, ArH) und 6,99 (d, J = 8Hz, ArH) .
HRMS (m/e): 388,2781 (ΜΦ, ber. für C25H40O,:
388,2973), 370, 352, 303, 285 und 267.
Beispiel 19
1 ,2-oc)3,4-<x,4a-ß,5,6-oC/7,8,8a-e<-Decahydro-4-ß-/'4- (1,1 ,dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyly-naphthalin-2-ß,6-ß-diol
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 werden 283 mg (0,592 mMol) 1 , 2-oC, 3 , 4-QC 4a-ß-5 , 6-oc, 7 , 8 , 8a-«-Decahydro-4-ß-/2-benzyloxy-4-(1 ,1-dimethylheptyl)-pherivly-naphthalin-2-ß ,6-ß-diol 2u 145 mg (63 %) der Titelverbindung reduziert.
Schmp.: 91 - 2 0C (Diisopropyläther).
233371 2
PMR (100 MHz,
CDCl3): ί 0,85 (rr,, End-Methyl), 1,20 (s, gem.
Dimethyl), 280 (m, benzylisches Methin), 3,80 (bm, Carbinol-Methin) , 4,03 (m, Carbinol-MS'thin) , 6,85 (m, ArH) und 7,12 (c, J = δ Hz, ArH).
HRMS (m/e) : 388,2985 (M6", ber. für c 25H40°3:
388,2973), 370, 352, 303, 285 und 267.
Eber.se werden die Verbindungen der Beispiele 16 und 17 zu Verbindungen der folgenden Formel reduziert, worin Z und W wie in den Beispielen definiert sind.
Z-W H OH
Beispiel 20
1 , 2-y,3 ,4-pe, 4a-ß ,5,8 , 8a-QC-Octahydro-4-ß-/f2-benzyloxy-4- (1,1-cimethylheptyl) -phenyl.7-6 ( 7H) -roethyien-naphthalin-2-ß-ol
Zu einem Gemisch aus Triphenylphosphormethylid (aus 2,25 g (6,30 mMol) Methyltriphenylphosphoniumbromid und 151 mg (6,30 mMol) Katriumhydrid) in 7 ml Dimethylsulfoxid von 15 0C wird eine Lösung von 1,0 g (2,10 mMol) 1 , 2- X 3 , 4-C*, 4a-ß , 5 , 8 , 8a-0.-0ctahydro-4-ß-/2-benzyloxy-4-(1/1-dimethylheptyl)phenyIj-2-ß-hydroxy-naphthalin-6(7K)-on, der Titalverbindung des Beispiels 14, in 3ml Dimethylsulfcxid und 5 nl Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten gerührt'und dann zu 250
T. HiIU. t v* W i. tJ I i J. (J U
_ Oi -
233371 2
ml Wasser, 200 ml Äther und 100 ml Pentan gegeben. Der organische Extrakt wird mit zwei 125 ml-Portionen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Triphenylphosphinoxid wird aus dem Rohprodukt durch Kristallisieren in Äther/Pentan entfernt. Die Titelverbindung wird nach Einengen des Filtrats in quantitativer Ausbeute als Öl erhalten.
Rf = 0,22 (0,25 mm Kieselgel; 50 % Xther-Hexan).
PMR (CDCl3): 6 0,82 (m, End-.Methyl) , 1,23 (s, gem.
Dimethyl), 3,"02 (m, benzylisches Methyl), 3,7 (ir., Carbinol-Methin) , 4,43 (m, Vinyl-Methylen), 5,02 (s, benzylisches Methylen), 6,85 (m, ArH), 7,04 (d, J = 8 Bz, ArH) und 7,33 (s, Ph).
Nach der obigen Arbeitsweise werden die übrigen Verbindungen des Beispiels 14 in ihre 6-Methylen-Derivate umaewandelt.
Beispiel 21
1 ,2-QQ3 ,4-Ou, 4a-ß, 5 , 6-ß , 7 , 8 , 8a-cx-Decahydro-4-ß-Z~2-benzyloxy-4-(1 ,1-dimethylheptyl) phenyiy-S-eC-hydroxymethylnaphthalin^-ßol und sein 6-ß-Isomer
Zu einer Lösung von 925 mg (2,1OmMoI) 1 , 2-<x, 3 , 4-<x, 4a-ß , 5 , 8 , 8a-0C-octahydro-4-ß-/"2-benzyloxy-4-(1,1 -dimethylheptyl) pheny 17-6(7H)-methylen-naphthalin-2-ß-ol, der Titelverbindung des Beispiels 20, in 10 ml Tetrahydrofuran von 0 0C werden 4,2 ml (4,20 mMol) Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1 m in Tetrahydrofuran) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 5 Minuten gerührt und dann durch Zugabe von 6,3 ml (12,6 mMol) 2 η Natronlauge und 1,08 ml (12,6 mMol) 30 %-igem Wasserstoffperoxid oxidiert. Nach 30 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch zu 500 ml ge-
- L M
MP/ .«ιπL
233371 2
sättigter Natriumchloridlösung und 300 ml Äther gegeben. Der organische Extrakt wird einmal ir.it 250 ml gesättigter Natriumchlor idiösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeent. Reinigen des Rohprodukts durch Sauienchromatographie an 100 g Kieselgel, eluiert mit 2 : 1 Xther/Hexan ergibt in der Reihenfolge der Elution 275 mg (27 %) der Titelverbindung und 670 mg (65 %) des 6-ß-Isomeren der Titelverbindung.
Titelverbindung:
HRMS (ir./e) : 492,3605 (M®, ber. für C33H45O.,:
492,3597), 407, 389, 384, 299 und 91.
6-ß-Isoiner der Titelverbindung:
HRMS (rr./e) : 492,3555 (ΚΘ, ber. für C313H48O3:
492,3597), 407, 389, 384, 299 und 91.
Beispiel 22
1 ,2-06, 3,4-oc/4a-£,5,6-ß,7,8 , 8a-Decahycro-4-ß-/4- (1 , 1 -dime thy 1-hep ty 1-2-hydroxypheny Ij-6-aC-hydroxyme thy !-naphthalin-2-ß-ol
Katalytische Reduktion von 270 mg (0,548 mMol·) 1,2-C, 3,4-ct,4a-ß,5,6-ß, 7,8, 8a-oc-Decahydro-4-ß-/'2-benzyloxy-4- (1 , 1 -cimethylheptyl) phenyl^-ö-Cx-hydroxvmethvl-naphthalin^-ß-ol nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 ergibt 178 mg (81 %) der Titelverbindung als Schaum.
HRMS (m/e): 402,3109 (M®, ber. für C06H42O3:
402,3129), 384, 317, 299 und 147.
PMR (2 70 MHz,
CDCl3): (TO,94 (t, J = 7 Hz, End-Methyl, 1,39
(s, gem. Cimethyl), 3,11 (m, benzyli-
233371 2
sches Methin), 3,70 (m, Hydroxymethyien), 4,19 (it,, Carbinol-Nethin) , 6,2 7 (s, OH), 7,43 (bs, ArK), 7,59 (bd, J = 8 Hz, ArH), und 7,80 (d, J = 8 Hz, ArH).
Beispiel 23
1 ,2-oL, 3,4-c*:,4a-ß,5,6-ac 7,8 , 8a-g-Decahydro-4-ß-/"4- (1 ,1-dimethylheptyl) -2-hydroxypheny]w7-6-ß-hydroxymethyl-naphthalin-2-ß-ol
Reduktion vor 660 mg (1,34 mMol) 1 , 2-ot, 3 , 4-oc, 4a-ß , 5 , 6-CX, 7 , 8 , Sa-&-Decahydro-4-ß-/"2-ber.zyloxy-4-(1,1 -dime thy lheptyl) phenyly-6-ßhydrcxymethyl-naphthalin-2-ß-ol nach der Methode des Beispiels 3 ergibt 421 mg (78%) der Titelverbindung als Öl.
HRMS (m/e): 402,3109 (ΜΘ, ber. für C 26K42°3:
402,3129), 384, 317, 299, 161 und 147.
PMR (2 70 MKz,
CDCl3): /0,96 (t, J = 7 Hz, End-Methyl), 1,35
(s, gem. Dimethyl), 3,07(m, benzylisches Methin) , 4,00 (in, Hydroxymethylen) , 4,22 (m, Carbinol-Methin), 6,20 (s, OH), 7,43 (bs, ArH), 7,59 (bd, J = 8 Hz, ArH) und 7,76 (d, J = 8 Hz, ArH).
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 21 und der obigen Arbeitsweise werden die 6-Methylen-Derivate des Beispiels 20 in entsprechende 6-Hydroxymethyl-Derivate der folgenden Formel, worin Z und K wie in Beispiel 20 definiert sind, umgewandelt:
- ο;
2 3337 1 2
OH
Z-W
Beispiel 24
1 , 2~ (*, 3 , A-CA, 4a-ß , 5 , 6-c^, 7,8, 8a-oc-Decahydro-4-£^r2-ben2yloxy-4-(1,1 -diinethylheptyl) pher.yly-2-ß- (ά-mandeloyloxy) -6-ß- (d-mandeloyloxy)methylnaphthalin
Ein Gemisch aus 940 mg (1,91 rnMol) 1 , 2-oC, 3 , A-X1 4a-ß , 5 , 6-o<, 7 , 8 , 8a-c<-Decahydro-4-ß- /^-benzyloxy^- (1 /1-dimethylheptyl) phenyU7-6-ß-hydroxymethylnaphthalin-2-ß-ol, 912 mg (6,00 rruMol) d-Mandelsäure und 38 mg (0,2 m-Mol) p-Toluolsulfor.säure-Monohydrat in 15 ml Benzol wird 11 Stunden auf Rückfluß erwärmt. Wasser wird über einen Soxhlet-Extraktor, gefüllt mit 3A Molekularsieben, entfernt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und in 250 ml Äther/250 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das rohe Öl wird säulenchromatographisch an 200 g Kieselgel, eluiert mit 50 % Äther/Hexan, gereinigt, um in der Reihenfolge der Elution 481 mg (kristallisiert aus Diisopropyläther) (33 %) des Diastereomeren A und 352 mg (24 %) des Diastereomeren B als Cl zu ergeben.
Diastereomer A der Titelverbindung:
233371 2
Schinp. :
2o
PMR (CDCl3, 100 MHz):
148 - 9 0C (aus Diisopropyläther) +17,84 ° (c = 0,419, 20 : 1 CH3OH : CHCl3).
S 0,82 (m, End-Methyl), 1,24 (ε, gem. Dimethyl), 2,95 (rc, benzylisches Methin), 2,42 und 3,44 (d, J = 6 Hz, OK), 4,08
(m, Methylen), 4,85 (m, Methin), 4,94 und 5,10 (d, J = 6 Hz, Methin ), 5,08 (s, benzylisches Methylen), 6,92 (m, ArH), 7,27 (s, PhH) und 7,40 (m, PhH).
Analyse ber.
für:
gefunden:
C49H60°7: C 77'33' H 7'95 C 77,40; H 8,14.
Diastereomer B der Titelverbindunq:
PMR (CDCl3, 100 MHz):
+51,34 c (c = 1,073, 20 : 1 CH3OH: CHCl3).
<T0,80 (m, End-Methyl) , 1,20 (s, gem
Dimethyl), 2,90 (πι, benzylisches Methin), 3,28 und 3,43 (d, J = 6 Hz, OH), 4,07 (m, Methylen), 4,83 (m, Methin), 4,99 (s, benzylisches Methylen), 5,05 und 5,09 (d, J = 6 Hz, Methine), 6,84 (m, ArH), 7,28 (s, PhH) und 7,31 .(m, PhH).
233371 2
Beispiel 25
1 ,2-PC, 3 , 4-»i,4a-ß,5,6-<*,7,8,8a-o<:-Decahydro-4-ß-/"2-benzyloxy-4-(1,1 -diraethylheptyl) phenvl^S-ß-hyaroxyinethylnaphthalin^-ß-ol (Enantioiner A)
Ein Gemisch aus 59C mg ( C, 776 mMoi I 1 , 2-<x, 3 , 4-<*,4a-E , 5 , 6-<x, 7 , S , 8a-oc-Decahydro-4-ß-/2-benzyloxy-4- (1,1 -dimethylheptyl) phenyl/- -2-ß- (c-mandeloyloxy) -6-E- (c-mandeloyloxy) methylnaphthalin , Diastereomer A, und 4 29 mg (3,11 mMol ι Kaliumcarbonat in 7 ir.l Methanol/2 ml Terrahydrofuran/1 ir.i Wasser wird 2 0 Stunden bei 25 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu 250 ml Xther/250ml gesättigter Natriuir.bicarbonatlösung gegeben. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um eine quantitative Ausbeute der Titelverbindung zu ergeben.
KRMS (ir./e): 492,3614 (M®, ber. für C33H45O3:
492,2277), 407, 299 und 91.
Ebenso liefern 596 mc (0,784 mMcl) des Diastereomeren B der obigen Reaktionskomponente eine quantitative Ausbeute des Enantiomeren B der Titelverbindung als öl.
Beispiel 26
1 ,2-«,3,4-o^,4a-ß,5,6-(x:, 7,8 , 8a-oC-Decahydro-4-ß-/'2-Hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl/-6-ß-hydroxymethyl-2-ß-naphthalinol, Enantiomer A
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 ergeben 2,54 g (5,17 rnMol) 1 , 2-0C-3 , A-oi, 4a-ß , 5 , 6-oc, 7 , 8 , 8a-c<-Decahydro-4-ß-/2-benzyloxy-4-(1 ,1-dimethylheptyl·) phenyl_7-6-ß~hydroxymethyl-2-ß-naphthalinol, Diastereomer A, 2,0 g (97 %) der Titelverbindung.
23337 1 2
Schmp.: 115° - 1160C (aus Äthylacetat-Hexan).
Analyse ber.
für: C26H42°3: C 77'56; H 10'52
gef.: ' C 77,66; H 10, 19.
[c<^20oC = -28,68 ° (c = 1,55, CH3OH).
PMR (CDCl0,
100 MHz): /O,81 (m, End-Methyl), 1,19 (ε, gem.
Dimethyl), 2,70 (rc, benzylisches Methin), 3,36 - 3,98 (rc), 5,58 (bs, OK) und 6,56 - 7,06 (κι, ArH) .
HRMS (if/e) : 402,3167 (M®, ber. für C36H42O0:
402,3123) 384, 317, 249, 161 und 147.
Ähnlich liefern 356 mg (0,784 itiMol) des Enantiomeren B 306 mg (97 % Ausbeute) des Enantiomeren B der Titelverbindung als Glas.
&L20 0C = -27,98 ° (c = 1,047, CH3OH). PMR (CDCi3, 100 MHz): ei 0,81 (p.,End-Methyl) , 1,19 (ε, gem.
Dimethyl), 2,70 (m, benzylisches Methin), 3,36 - 3,98 (m), 5,58 (bs, OH) und
6,56 - 7,06 (m, ArH). 402,3154 (Μθ, ber. fü 402,3123) 384, 317, 300 und 299.
HRMS (m/e): 402,3154 (M®, ber. für
Beispiel 27
,2-oc, 3 ,A-oi, 4a-ß, 5,6,7,8 , 8a-c*-Decahydrc—4-B-/4- (1 ,1 -dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl7~6-methylnaphthalin-2-ß-ol
Katalytisch^ Hydrierung von 1,0 g (2,11 mMol) 1 , 2-ci, 3 ,4-<*,4a-ß , 5,8 ,8a-*-Octahydro-4-ß-/2-benzyloxy-4- (1 ,1-dime thy lheptyDphenyl7-6(7H)-methylennapthalin-2-ol, der Titelverbindung des Bei-
233371
spiels 20, nach der Arbeitsweise der Beispiels 3 liefert die Titelverbindung als Gemisch der isomeren 6-Methyl-Derivate.
Die übrigen 6-Methylen-Verbindungen des Beispiels 20 werden ebenso zu den entsprechenden 6-Methyl-Derivaten reduziert.
Beispiel 28
Allgemeine Hydrochloridsalzbildung
Überschüssiger Chlorwasserstoff wird in eine Methanollösung der geeigneten Verbindung der Formel I mit einer basischen Gruppe geleitet und A'ther dem erhaltenen Gemisch zugesetzt, um eine maximale Salzausfällung zu gewährleisten.
So werden Verbindungen der hier beschriebenen Formel I, die eine basische Gruppe haben, in ihr Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Kitrat, Phosphat, Acetat, Butyrat, Citrat, Malonat, Maleat, Fumarat, Malat, Glykolat, Gluconat, Lactat, Salicylat, SuIfosalicylat, Succinat, Pair.oat, Tartrat und Embonat umgewandelt.
Beispiel 29
1 ,2-oC, 3,4-c*:,4a-ß ,5,6,7,8 , 8a-o^-Decahydro-2-ß-acetoxy-4-ß-/2-acet· oxy-4- (1 , 1-dimethylheptyl) phenylJ7-naphthalin
Eine Lösung von 2,0 g 1 , 2 , 3 , 4-oi, 4a-ß , 5 , 6 , 7 ,8 , 8a-o(-Decahydro- /4- (1 ,1 -dimethylheptyl) -2-hydroxy) phenylJ-naphthalin-2-ß-ol in 20 ml Pyridin wird bei 10 "C mit 20 ml Essigsäureanhydrid behandelt und das Gemisch 18 Stunden unter Stickstoff gerührt. Dann wird es auf Eis/vcasser gegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das angesäuerte Gemisch wird mit Äthylacetat
-ι :t: in
233371 2
(2 χ 100 ir.l) extrahiert, die Extrakte vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und (über MgSO.) getrocknet. Abdampfen unter vermindertem Druck liefert das Titelprodukt als öl.
Ähnlich liefert der Ersatz von Anhydriden der Propion-, Butterund Valerian-Säure anstelle des Essigsäureanhydrids die entsprechenden Esterderivate·
Reduktion der 2-Oxo-Gruppe mit Natriumborhydrid nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 liefert die entsprechenden 2-Hydroxy-Derivate, wobei beide Isomeren entstehen.
BeisDiel 3G
3 , 4-oC, 4a-ß ,5,6,7,8 , 8a-<^-Octahydro-4-£-/2-acetoxy-4- (1 , 1-dimethylheptyl) phenyl_7-naphthalin - 2 (1H)-on
Wiederholung der Arbeitsweise des Beispiels 29, aber jeweils mit 10 ml Pyridin und Essigsäureanhydrid und 3 , 4-ck, 4a-ß , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a- -«:-Octahydro-4-ß-/4- (1,1 -dimethylheptyl) -2-hydroxyphenyUnaphthalin-2 (1H)-on (2,0 g) als P.eaktionskomponente liefert die Titelverbindung als Öl.
Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Propion-, Butter- oder Valeriansäureanhydric liefert die entsprechenden Alkanoyl-Derivate.
Die Natriumborhydrid-Reduktion der 2-0xo-Gruppe nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 liefert ein Isomerengemisch der entsprechenden 2-Hydroxy-Derivate.
233371 2
3eispiel 31
1 , 2-ot,3,4-c*,4a-ß ,5 , 6-ο(,7 , 8 , 8a-of-Decahyc.ro-2-ß-acetoxy-4-ßjf2-acetoxy-4- (1 , 1 -diroethyl-heptylphenyly-e-ß-acetoxymethylnaphthalin
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 29 werden 2,0 g 1,2-ä, 3,4- oC, 4 a- £,5, 6- oC, 7,8, 8a-et-Decahydro-4-£.-/4- (1 , 1 -diine thy lheptyl) -2-hydroxyphenyl_7-6-ß-hydroxymethylnaphthalin-2-ß-ol mit jeweils 30 ml Essigsäureanhydrid und 30 ml Pyridin zum Tirelprodukt acetyliert.
Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Valeriansäureanhydrid liefert das entsprechende Trivalervl-Derivat.
Beispiel 32
1 , 2-οι., 3 ,4-o^,4a-ß , 5 , 6-oC, 7 ,8 , 8a-»:-Decahydro-4-ß-/'4- (1 ,1-dimethylheptyl) -2-hydroxyphenyl7-6-ß- (4-UiOrPhOlJnObUtVrVlOXyITIe^yI) -naphthalin-2-ß-ol-Kydrochlorid
Dicyclohexylcarbodiimic (1,0 mMol) und 4-N-Piperidylbuttersäure-Kydrochlorid (1,0 mMol) werden zu einer Lösung von 1 ,2-of, 3,4-c<, 4a-ß ,5,6-*, 7,8,8a-0C-Decahydro-4-ß-/4- (1 ,1-dimethylheptyl) -2-hydroxyphenyl_7-6-ß-hydroxymethylnaphthalir.-2-ß-ol (1,0 mMol) in Methylenchlorid bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden gerührt, dann auf 0 0C gekühlt und filtriert. Eindampfen liefert das Titelprodukt. Auch die entsprechenden Ester, bei denen die Acylierung an der phenolischen Hydroxylgruppe eingetreten ist, und die Diester, bei denen die phenolische Hydroxylgruppe und die 6-Hydroxymethylgrjppe verestert sind, werden heraestellt.
233371 2
Herstellung A Methyl-3-benzyloxybenzoat
Ein Gemisch aus 1564 g (10,2 Mol) Methyl-3-hydroxybenzoat, 14 07,6 g (10,2 Mol) Kaliumcarbonat und 1285,2 σ (10,2 Mol) Benzylchloric in 5 1 Aceton wird 22 Stunden auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in einem kleinen Volumen Pentan kristallisiert und ergibt eine quantitative Ausbeute der Titelverbindung.
Schrr.p.: 74 - 77 CC (Pentan).
IR (CHCl3): 1724, 1587, 1486 und 1449 cm"1.
MS (m/e): 242 (M+), 211 und 91.
PMR (CDCl7): ό 3,95 (ε, Methyl), 5,10 (s, Methylen),
7,2 (m,
(m, ArH)
Analyse ber.
für
gef.: C 74,58; H 6.09.
•3·
7,2 (m, ArK), 7,35 (m, PhH) und 7,65
für C15H14O3: C 74,38; H 5,78.
Herstellung B 3-Benzyloxybenzol-2-propanol
Zu einer Lösung von 2,2 Mol Methylmagnesiumjodid in 1,5 1 Äther von 0 0C wird eine Lösung von 200 g (1,06 Mol) Methyl-3-benzyloxybenzoat in 50 0 ml Äther und 500 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden gerührt und dann zu 1,5 1 eiskalter gesättigter Ammoniumchloridlösung und 2 1 Äther gegeben. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Kristallisieren des
- 66 -
233371 2
rohen Öls aus Petrolather ergibt 186 g (93 %) der Titelverbindung .
Schmp.: 45'- 48 0C (Petrolather).
IR (CHCl-): 3509, 3333, 1587, 1570, 1475 und 1443
-1
CIT.
MS (m/e): 242 (M+), 225 und 91.
PMR (CDCl3): S 1,85 (s, gem. Dimethyl), 2,05 (s, OH),
5,1 (s, benzylisches Methylen), 7,2 (ro,
ArK) und 7,45 (bs, PhH).
Herstellung c
2-(3-Benzyloxypheny1)-2-chlorpropan
Ein Gemisch aus 200 g (0,826 Mol) 3-Benzyloxybenzol-2-propanol in 50 ml Hexan und 1 1 konzentrierter Salzsäure wird 15 Minuten in einem 2 1-Scheidetrichter geschüttelt. Die organische Schicht wird entfernt und ir.it gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Der neutralisierte organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einer quantitativen Ausbeute an der Titelverbindung als öl eingeengt.
PMR (CDCl3): £i,98 (s, gem. Dimethyl), 5,03 (s,
benzylisches Methylen), 6,8 - 7,7 (m, ArK) und 7,38 (bs, PhH).
2-(3-Benzyloxypheny1)-2-brompropan
A'hnlich ergeben 5,0 g (20,6 mMol) j.-Benzyloxybenzol-2-propanol und 200 ml 35 %-ige Bromwasserstoff säure eine quantitative Ausbeute der Titelverbindung als Öl.
233371 2
PMR (CDCl3): 6 2,14 (s, gem. Dimethyl), 5,00 (ε,
benzylisches Methylen), 6,6 - 7,5 (it,, ArH) und 7,33 (bs, PhK).
Herstellung D
i-Benzyloxy-3-(1,1-dimethylheptyl)benzol
Zu einem Gemisch aus 10,1 xnMol n-Kexyimagnesiumbromid in 5 ml Hexan bei 0 °C wird eine Lösung von 2,0 c (7,69 mMol) 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-chlorpropan in 14 ml Hexan getropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten langer gerührt und dann zu 500 r.i gesättigter Ammoniumchloridlösung und 300 rr.l Xther gegeben. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Das öl wird säulenchromatographisch an 150 g Kieselgel, eluiert mit Hexan, gereinigt, um 841 g (35 %) der Titelverbindung als Öl zu ergeben.
IR (CHCl3): 1600, 1575, 1481, 1471 und 1447 cm '.
MS (m/e): 310 (M+), 225 und 91. PMR (CDCl3): <To,84 (End-Methyl) , 1,28 (s, gem.
Dimethyl), 5,04 (s, benzylisches Methylen), 6,7 - 7,6 (m, ArH) und 7,42 (bs, PhH) .
Herstellung E
2-Benzyloxy-1-brom-4-(1,1-dimethylheptyl)benzol
Zu einer Lösung von 42,6 g (0,134 Mol) 1-Benzyloxy-3-(1,1-dimethylheptyl) benzol und 12,2 g (0,20 0 Mol) t-Butylamin in 300 ml Methylenchlorid bei - 78 0C wird eine Lösung von 27,2 g
k ML 1 y ζ- L * ν >' i. I ο KJ
23337 1 2
(0,151 Mol) Brom in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich dann auf 2 5 0C erwärmen und wird zu 500 ml gesättigter Natriumsulfitlösung und 500 ml Äther gegeben. Der organische Extrakt wird mit zwei 5GO ml-Portionen gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an 500 σ Kieselgel, eluiert mit 10 % Äther/Hexan, gereinigt, um 41 r9 g (80 %) der Titelverbindung als Öl zu ergeben.
IR (CHCl3): 1587, 1570 und 1481 cm"1.
MS(m/e): 390, 388 (M+), 309, 299 und 91.
PMR (CDCl1): ei 0 , 80 (m, End-Methyl) , 1 , 20 (ε, gem. Dimethyl) , 5,05 (ε, benzylisches Methylen), 6,6 (m, ArH) und 7,35 (m, ArH und PhH).
Herstellunc F
trans-4a,5,8,8a-Tetrahydronaphthalin-2(1H),6(7H)-dion-6-äthylenketal
a ) 3-Cfc.-phenylthio-decahydro-2 , e-naphthalindion-S-monoäthylenketal.
Zu einer Lösung von 3,08 ml (22 mMol) Diisopropylamin in 22 ml Tetrahydrofuran bei - 78 0C werden 8,4 ml (21 mMol) 2,5 m n-Butyllithium in Hexan gegeben. Die anfallende Lösung wird 30 Minuten bei -78 0C gerührt. Eine Lösung von 2,10 g (10 mMol) Decahydro-2,6-naphthalindionmcnoäthylenketal in 5 ml Tetrahydrofuran wird langsam zugesetzt und die anfallende Lösung 30 Minuten bei -78 0C und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 0 0C gekühlt und eine Lösung von 4,79 g (22 mMol) Dipher.yldisulf id rasch zugesetzt. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur erwärmt, 1 Stunde gerührt
233371
und dann durch Zugabe von 250 ml 'Lther/250 iril gesättigter Natriumchloridlösung abgeschreckt. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu seinem öl eingeengt. Das rohe öl wird säuienchrcmatographisch an 100 g Kieselgel, eluiert mit 50 % Xther/Kexan, gereinigt, um 947 mg (kristallisiert aus Diisopropyläther) (30 %) des 3-of-isomeren der Titelverbindung zu ergeber..
Schmp.: 127 - 130 0C (aus Diisopropyläther).
PMR (CDCl.): £o,95 - 2,4 (in), 2,95 (m, axiales Methin 1,3 zu axialem Schwefel), 3,70 (m, Methin <X zu Schwefel) , 4,00 (s, Äthylenketal) und 7,30 (m, PhK).
MS (iT./e) : 318 (M+), 209, 181, 125, 109, 99 und
86.
IR (CHCl-): 1706, 1600 und 1582 cm"1.
b) 3-cK-Phenyisulf enyl-decahydro-2 , ö-naphthalindion-ö-monoäthylenketai.
Zu einer Lösung von 912 mg (2,87 mMol) 3-oo-Phenylthiodecahydro- -2,6-naphthalindion-6-mcnoäthylenketal in 50 ml Methylenchlorid bei 0 0C wird langsam eine Lösung von 494 mg (2,87 mMol) m-Chlorperoxybenzoesäure in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Das anfallende Gemisch wird 2 Stunden bei 0 CC bis 20 0C gerührt und dann zu 250 ml Äther/250 ml 10 %-iger Natriumsulfitlösung gegeben. Der organische Extrakt wird 2mal mit 250 ml-Portionen gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Das rohe Öl wird säuienchromatographisch an 50 g Kieselgel, eluiert mit Äther, gereinigt, um 850 mg (87 %) der Titelverbindung als öliges Gemisch der Diastereomeren zu ergeben.
233371 2
PMR (CDCl3): 0,9 - 2,8 (ir,), 3,46 (ir., Methin οί zu
Schwefel), 3,92 und 4,00 (s, Äthylenketal) und 7,55 (m, PhH).
Zu einer Aufschlämmung von 21,9 g (0,547 Mol) Kaliumhydrid in 200 ml Dimethoxyäthan bei 0 0C wurden 43,2 g (0,277 McI) Methylphenylsulfinat gegeber.. Das anfallende Gemisch wurde über 30 Minuten zu einer Lösung von 49,6 g (0,236 McI) Decahydro-2,6-naphthalindion-monoäthyienketal in 150 ml Dimethoxyäthan getropft. Das ^eaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0 0C gerührt und dann durch langsame Zugabe von 9 ml (0,5 Mol) Wasser abgeschreckt. Das abgeschreckte Reaktionsgerr.isch wurde zu 150 ml Xther/150 ir..1. Methylenchloric/I 25 ml 6 r. HCi''375 ml gesättigter Natriumchicridlösung gegeben. Die wäßrige Phase wurde mit weiteren 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem halbfesten Material eingeengt. Es kann, wenn gewünscht, säulenchromatographisch wie oben beschrieben, gereinigt werden. Es kann jedoch so, wie es ist, in der nächsten Stufe (c) eingesetzt werden.
c) trans-4a,5,8,8a-Tetrahydronaphth£lin-2(IK) ,6 (7H)-dion-6-athylenketal
Das nach der Alternativmethode unter (b) erhaltene Rohprodukt wurde mit 26,8 g (0,268 McI) Calciumcarbonat in ' 1 Toluol gemischt und 30 Minuten auf 110 0C ernitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, durch Magnesiumsulfat filtriert und das Filtrat an einem Rotationsverdampfer zu einem Öl eingeengt, das säulenchromatographisch an 500 g Kieselgel, eluiert mit 39 % Xther/ Hexan, gereinigt wurde, um 40 g (81 %) der Titelverbindung zu ergeben.
233371
Schmp.: IR (CHCl3): PMR (100 MHz, CDCl3):
HRKS (m/e):
Analyse her.
aefunden:
58 - 5S CC (aus Diisopropyläther). 1661, 165S (Schulter) und 1613 err"1
£•1,22 - 2,62 (in), 4,00 (s, Äthylenketal), 5,97 (dd, J = 10 und 3 Hz, Olefin] und 6,71 (dd, J = 10 und 2 Hz, Olefin). 208,1099 (M+), 180, 179, 172, 170, und 9 9 (10 0 %).
C ,- H.CO,: C 69,21 ; H 7,74 C 69,11; H 7,49.

Claims (1)

  1. worin R Hydroxy oder Alkanoyloxy mic einem bis fünf Kohlenstoffatomen,
    R1 Wasserstoff, Benzyl oder R.'. worin R ' Alkane/! rp.it einem bis fünf Kohlenstoffatomen oder Mandeloyl ist, R2 einzeln genommen Wasserstoff,
    R., einzeln genommen Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Hydroxymebhyl, - OR1 1 oder -CH2OR1' ist,
    R2 und R- zusammengenommen Oxo, "Methylen oder Alkylendioxy mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen sind, W Wasserstoff, Pyridyl oder ~\O/W1 ' worin wi Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist,
    wenn W Wasserstoff ist, Z
    fS
    (a) Alkyien mit fünf bis dreizehn Kohlenstoffatomen ist oder
    (b) -IaIk1) -G-(alk-) - ist, worin jede der Gruppen (aik.) und
    im zn 1
    (alk_) Aikylen mit einem bis dreizehn Kohlenstoffatomen ist, jedes m und η 0 oder 1 ist,mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alk ) plus (alk_) nicht kleiner als fünf oder größer als dreizehn ist, und wenigstens einer der Werte m und η 1 ist,
    wenn W eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, Z la) Alkyien mit drei bis acht Kohlenstoffatomen oder
    i'b) -{älk.,} -ö-ialk-j - ist, worin jeweils (alk,) und (alk~) ι m 2. η 1 ^
    Aikylen mit eins bis acht Kohlenstoffatomen ist, m und η jeweils 0 oder 1 sind, mit den Maßgaben, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alk,) plus (alk-) nicht kleiner als 3 oder grosser als acht ist und wenigstens einer der Werte m und η 1 ist, gekennzeichnet durch Behandeln des Lactols der Formel III-B
    oder des Ketoaldehyds, mit dem es im Gleichgewicht vorliegt, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einem sekundären Amin, vorzugsweise Pyrrolidin,und Essigsäure, zu einer Verbindung der Formel 0
    IV-Λ ,
    worin R-" und R '' zusammen genommen Alkylendioxy mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen bedeuten,
    U
    J -
    59 815 11
    O ^ ^ O *7 1
    unterwerfen einer Verbindung der Porael
    Br
    Z-W,
    worin R1" eine Hydroxy-Schutzgruppe, vorzugsweise Benzyl, ist, und Z und W wie oben definiert sind, der Grignard-Reaktion mit einer Verbindung der Formel
    IV,A,
    worin Rp1 und R^1 zusammengenommen Alkylendioxy mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen sind unter Bildung cter iOrmel II
    OR.
    II
    in der
    R. 7/asaerstoff, 3enzyi oder R- ', worin R.' Alkanoyl mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen oder Mandeloyl ist,
    2&JilL 1983*106177
    59 315 11
    - 233371 2
    1 einzeln genommen Wasserstoff,
    o' einzeln genommen Was s erst off, Methyl, Hydroxy, Hydrosymethyl, -OR · oder -CH2OR1 1 ist,
    R2' und
    3' zusammengenommen Oxo, Methylen oder Alkylendiosy mit zwei bis vier Kohlenstoff at omen sind,
    und Z und W die obengenannte Bedeutung aufweisen, und dann, wenn gewünscht, Vornahme eines oder mehrerer der folgenden Schritte:
    a) wenn in einer Verbindung der Formel II R1 Benzyl ist, Ersatz der Gruppe durch Wasserstoff,
    b) Dekefcalisieren einer Verbindung der Formel II, worin R«' und R31 zusammen genommen Alkylendioxy sind,
    c) Acylieren einer Verbindung der Formel II, worin R1 Wasserstoff ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel II
    OR.
    Z-W
    II,
    worin R , 2 und W wie oben definiert sind, und R'
    · ) ο 'χ q
    ά. «J w w
    7 1
    und R,' jeweils einzeln Wasserstoff, zusammen gancmman Oxo oder Alkylendioxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, und
    Reduzieren einer Verbindung der Formel II
    OR,
    Z-W
    R., 2 und W wie oben definiert sind,
    R-' einzeln genommen Wasserstoff,
    R3 1 einzeln genommen Wasserstoff ist, R_' und R3 1 zusammen genommen Oxo oder Alkylendioxy mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen sind,und, wenn gewünscht, durch einen oder mehrere der folgenden Schritte:
    a) wenn in einer Verbindung der Formel I R. Benzyl ist, Ersatz der Gruppe durch Wasserstoff,
    b) Deketalisieren einer Verbindung der Formel I, worin R- und R3 zusammen Alkylendioxy sind,
    c) Reduzieren einer Verbindung der Formel I, worin R-, und R. zusammen Oxo sind,
    d) Unterwerfen einer Verbindung der Formel I, worin R2 und R3 zusammen Oxo sind, der Wittig-Reaktion,
    a) Unterwerfen einer Verbindung der Formel I, worin R_ und R-, zusammen Methylen sind, der Hydroborierung-Oxidation,
    f) Reduzieren einer Verbindung der Formel I, worin R- und R3 zusammen Methylen sind,
    g) Acylieren einer Verbindung der Formel Γ, worin R. Hydroxy ist,
    h) Acylieren einer Verbindung der Formel I, worin R. Hydroxymethyl ist.
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