DD210270A5 - Verfahren zur herstellung substituierter hexahydropyrrolo (1,2-a)-chinolin-, hexahydro-1h-pyrido (1,2-a) chinolin-, hexahydrobenzo(e)inden- und octahydrophenanthrenzns-mittel - Google Patents

Verfahren zur herstellung substituierter hexahydropyrrolo (1,2-a)-chinolin-, hexahydro-1h-pyrido (1,2-a) chinolin-, hexahydrobenzo(e)inden- und octahydrophenanthrenzns-mittel Download PDF

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Abstract

Tricyclische benzokondensierte Verbindungen der FormelI und pharmazeutisch annehmbare kationische und Saeureadditionssalze hiervon, worin n O,1 oder 2,t1 oder 2,MCH oder N,RH oder bestimmte Acylgruppen, Q CO tief 2 R tief 4, COR tief 5, C(OR tief 7)R tief 5 R tief 6, CN, CONR tief 9 R tief 10, CH tief 2 NR tief 9 R tief 10, CH tief 2 NHCOR tief 11 CHtief 2 NHSO tief 2 R tief 12, 5-Terazolyl ist oder, wenn n 1 ist "Q und or tief 1 zusammen ein Lacton oder bestimmte reduzierteDerivate hiervon bilden, und Z bestimmte Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl-, Aralkyl-, Aralkoxy-, Aryloxyalkyl- oder Aralkoxyalkyl-Gruppen bedeutet,sind wertvolleZNS-aktive Mittel; Verfahren zu ihrer Herstellung,sie enthalten pharmazeutische Mittel und bestimmte Zwischenstufen dafuer.

Description

29ε iss 9
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte neue tricyclische benzokondensierte Verbindungen, insbesondere auf bestimmte Hexahydropyrrolo/"1 , 2-a.ychinolin- , Hexahydro- 1H-pyrido/1 , 2-a/chinolin-, Hexyhydrobenzo/eyinden- und Octahydrophenanthren-Verbindungen der Formel
(I)
und pharmazeutisch annehmbare kationische und Säureadditionssalze hiervon, brauchbar als ZNS-Mittel, insbesondere als Analgetika und Antiemetika zur Verwendung in Säugetieren, den Menschen eingeschlossen, Verfahren zu ihrer Anwendung, sie enthaltende pharmazeutische Mittel und Zwischenstufen hierfür.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Trotz der derzeitigen Verfügbarkeit einer Reihe analgetischer Mittel geht die Suche nach neuen und verbesserten Mitteln weiter und deutet so auf das Fehlen eines zur Kontrolle breit gestreuter Schmerzen brauchbaren Mittels mit minimalen Nebeneffekten hin. Das am allgemeinsten verwendete Mittel, Aspirin, ist für die Kontrolle starken Schmerzes von keinem praktischen Wert und zeigt bekanntlich verschiedene unerwünschte Nebenwirkungen. Andere, stärkere Analgetika/ wie d-Propoxyphen, Kodein und Morphin, zeigen Suchttendenz. Die Notwendigkeit verbesserter und starker Analgetika ist daher augenscheinlich.
Die US-PS 4 188 495 offenbart analgetische 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrene, 1-Hydroxyoctahydrophenanthren-9-one und Derivate hiervon, die aus Zwischenstufen der Formel
hergestellt werden, worin M CH.,, R und R, bestimmte Alkyl- und Aralkylgruppen sind, R und Z viele der hier für R1 bzw. Z
c a i
angegebenen Bedeutungen haben.
Die US-PS 4 260 764 offenbart Verbindungen der obigen Formel,
worin M„ NR, ist, wobei R-, H oder bestimmte Alkyl-, Aralkyl-, a a. Q
Carboxy-substituierte Alkyl- oder Acyl-Gruppen ist und R , R-^
R_ und Z_ wie oben definiert sind
ο a
AP C 07 D /243 795/4 - 3 - 62 145 12
Die anhängige US-Patentanmeldung mit dem internen Aktenzeichen P.G, 6506, gleichzeitig hiermit eingereicht, offenbart verschiedene substituierte Dodecahydrotriphenylene, X5eca— hydro—1H-cyclopenta/~1_7phenanthrene, Decahydro-*1H-pyrido /^1,2-f_7phenanthridine und Decahydropyrrolo /~1 r2-±J phenanthridine mit Aktivität als ZITS-Mittel.
Die hier angewandte Nomenklatur beruht auf Higaudy und Klesney, JUPAC-Nomenklatur der Organic Chemistry - Auflage 1979, Permangon Press, New York, einschließlich der Verwendung von S und S zur Bezeichnung der absoluten Stereochemie und ßÄ und SÄ zur Bezeichnung der relativen Stereochemie. Pormeln mit gestrichelten und verstärkten Bindungen sollen im allgemeinen die relative Stereochemie spezifizieren, sofern im Text nicht ande'rs angegeben.
Ziel der Erfindung
Es ist.Ziel der Erfindung, neue Pharmaka mit verbesserter Wirksamkeit zu entwickeln.
Wesen der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Hexahydropyrrolo/~1,2-a_7-chinolin—, Hexahydro—1H—pyrido /T, 2-a7chinolin-, Hexahydrobenz^f~e_7inden- und Octahydrophenanthren—Verbindungen bereitzustellen*
Es wurde nun.gefunden, daß bestimmte Hexahydropyrrolo/T,2,-a7 chinolin-, Hexahydro-IH-pyrido/T, 2,-a_7chinolin-, Hexahydrobenz—/f~e_7inden— und Octahydrophenanthren—Verbindungen bei Säugetieren als Beruhigungsmittel (Tranquilizer), Anticonvulsiva, Diuretika, Antidiarrhoe—Mittel, Antitussiva und als Mittel zur Behandlung von Glaucom brauchbar sind. Sie sind besonders wirksam in Säugetieren, den Menschen eingeschlossen,
AP C 07 D /243 795/4 62 146 12
-Sa
als Analgetika und als Mittel zur Behandlung und Vermeidung von Erbrechen und Seekrankheit, insbesondere induziert durch antineoplastische Wirkstoffe. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die nicht-narkotisch und frei von Suchttendenz sind, entsnrechen der Formel
-(D
-CtH0)
2't
und pharmazeutisch annehmbaren kationischen und Säureadditions salzen hiervon, worin η 0, 1 oder 2 und t 1 oder 2 ist, M CH oder N, R^ H,'Benzyl, Benzoyl, (C.-C5)-Alkanoyl·oder -CO(CH2) NR2R- ist, worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R2 und R. jeweils H oder (C.-C4) Alkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, R2 und R-, Piperidino, Pyrrolo, Pyrrolidino, Morpholino oder Alkylpiperazino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe sind;
Q CO2R4, COR5, C(OR7)R5R6, CN, CONR9R10, CH2NR9R10, CH
22R12 oder 5-Tetrazolyl ist, und, wenn η 1 und Q und OR., zusammen genommen sind, sie
bilden, worin R H, OH oder (C1-C4)AIkOXy ist,
R4 H, (C.-C4) Alkyl oder Benzyl ist,
R5 und R5 jeweils H, (C1-C4)AIkYl, Phenyl oder
Benzyl sind,
R7 H oder (C3-C4)Alkanoyl ist,
Rg und R1n jeweils einzeln genommen H, (C1-C,)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl sind, R9 und R zusammen genommen mit dem Stickstoff, an den sie hängen, Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino oder N-Alkyl-piperazino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe sind, R11 (C1-C5)AIkYl, Phenyl, Tolyl, Benzyl, Tri-
fluormethyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl ist, R12 (C1-Cg)AIkYl, Phenyl, Tolyl oder Benzyl ist, Z (C5-C13)Alkyl, (C5-C13)AIkOXy, (C5-Cj3)AIkoxyalkyl, C3-C13)Pyridylalkyl, (C3-C13)Pyridyloxyalkyl, (C3-C13)Pyridylalkoxy,(C3-C13)" Pyridylalkoxyalkyl, (C9-C1.)Phenylalkyl, (C9-C14)Phenoxyalkyl, (C9-C14)Phenylalkoxy oder (C9-C1 .)Phenylalkoxyalkyl ist, worin die
Phenylgruppen gegebenenfalls durch Chlor oder Fluor substituiert sind, ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz hiervon, wenn M N ist, R1 -CO(CH2) NR3R3 ist, Q CH2NR9R10 ist, oder wenn Z eine Pyridylgruppe enthält, oder ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz hiervon, wenn Q COOH ist.
Hier und an anderen Stellen in dieser Anmeldung sollen die in Klammern gesetzten Bereiche der Kohlenstoffatome den Bereich von Kohlenstoffatomen der. gesamten Gruppe, die folgt, umfassen. Beispielsweise umfaßt (C. -C1-) Alkanoyl- HCO- bis C.HqCO-, während (C9-C14)Phenylalkyi (C5H5)C3H6- bis (CgH5)C3H1g- umfaßt.
Erfindungsgemäße Verbindungen mit besonderer Brauchbarkeit als Zwischenstufen sind von den Formeln
— (ii;
(III)
15
(IV)
worin t und M wie.oben definiert sind, die unterbrochene Linie ist eine Bindung oder auch nicht, R15 ist H, (Cj-C^) Alkyl oder Benzyl, wenn M N ist, sind R1 ^ und R _ jeweils Wasserstoff oder bilden zusammen =0 (ein Carbonyl-Sauerstoffatom), und
wenn M CH. ist, sind R1, und R1- jeweils H,
IO Λ I
Q1 ist CN oder COOR4, und
Z1 ist OH, Benzyloxy, (C1-C13)AIkOXy, (C-C.. 3) Alkyl, (C5-C13)Alkoxyalkyl, (C3-C 3)Pyridylalkyl, (C3-C13)Pyridylalkoxy, (C3-C13)Pyridylalkoxyalkyl, (C9-C14)Phenylalkyl, (C9-C14)-Phenoxyalkyl, (C9-C1 & )Phenylaikoxy oder (C9-C1 . )Phenylalkoxyalkyl.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, WOrInR1 H oder Acetyl ist,
η 1 ist,
Q COOR,, insbesondere solche, worin R4 H, CH, oder C7H1-ist, CH2OR7, insbesondere, worin R7 H oder Acetyl ist, CN, CH2NH2, CONH2, CH2NHCOR11 oder CH2NHSO2R12 ist,
Z (C5-C13)Alkyl, insbesondere C(CH3)2(CH2) CH3, (C5-C13)-Alkoxy, insbesondere OCH(CH3)(CH2)4CH37 (C5-C _)Alkoxyalkyl, (C9-C14)Phenylalkyl oder (C9-C1 Λ )Phenylaikoxy, insbesondere OCH (CH3) (CH2) .,CgH1., ist. Eine spezieller bevorzugte Bedeutung von Z ist 5-Phenyl-2-pentyloxy und 5-Phenyl-2S-pentyloxy, d.h.
7 —{VII)
CH3
ist am meisten bevorzugt.
Besonders bevorzugte Zwischenstufen der Formel (II) und (III) sind solche, worin R.g und R17 jeweils Wasserstoff sind, R15 H, CH3 oder Benzyl ist und Z1 OH, Benzyloxy, Methoxy oder eine der besonders bevorzugten Bedeutungen von Z7. oben, ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I), worin M N ist, sind solche mit der absoluten oder relativen Stereochemie, wie
in der Formel
(V)
dargestellt.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I), worin M CH ist, sind solche mit der absoluten oder relativen Stereochemie, wie in der Formel (VI) dargestellt.
(VI)
Die Ringsysteme und die hier für die erfindungsgemäßen Verbindungen angewandte Bezifferung sind wie folgt:
Pyrrolo/~1 ,2-a7chinolin
Pyrido/1 ,2-a./chinolin
Benz/~e7inden
Phenanthren
10
So werden die Verbindungen der Formel (V) und (VI) wie folgt bezeichnet:
(V), t= 1: 1,2,3,3aS,4,5R-Hexahydro-5-/(CH2)nQ-Substituent7
6-(OR1-Substituent)-8-(Z-Substituent)pyrrolo/Ί,2 a_7chinolin;
(V), t = 2: 2,3,4,4aS,5,6R-Hexahydro-6-/"(CH2)nQ-Substituenty 7- (OR^-Substituent)-9- (Z-Substi.tuent) -1H-pyrido /"1 , 2-aychinolin;
(VI), t= 1: 2,3,3aS,4,5,9bR-Hexahydro-5-/"(CH2) 2Q
6-(OR1-Substituent)-8-(Z-Substituent)-1H-benz/e/-inden, und
(VI), t= 2: 1 ,2,3,4, 4aS, 5,6, 10bR-Octahydro-6-/"(CH2)nQ-Substituenty-7-(OR1-Substituent)-9-(Z-Substituent)phenanthren.
Ebenso werden die Verbindungen von (II) als cyclische Mono- oder Diketone mit den obigen Ringsysteinen und Bezifferungen, die Verbindungen der Formel (III) als Lactone der entsprechenden Verbindungen der Formel (I) bezeichnet, worin R. H, η 1 und Q COOH ist, oder der entsprechenden ungesättigten Carbonsäure.
Ebenso unter die Erfindung fallen pharmazeutisch annehmbare kationische und Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I). Mit pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salzen der Verbindungen der Erfindung sind die Salze solcher Verbindungen der Formel (I) gemeint, bei denen Q eine Carbonsäuregruppe ist, wobei die Salze durch Neutralisieren der Carbonsäure durch Basen pharmazeutisch annehmbarer Metalle, von Ammoniak und Aminen gebildet werden. Beispiele für solche Metalle sind Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium. Beispiele für solche Amine sind Ethanolamin und N-Methylglucamin.
Mit dem Ausdruck pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind die Additionssalze gemeint, die zwischen solchen Verbindungen der Formel (I) mit einem oder mehreren basischen Stickstoffatomen in Substituenten M, R.. , Q oder Z und einer pharmazeutisch annehmbaren Säure gebildet werden. Beispiele für solche Säuren sind Essig-, Benzoe-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Zitronen-, Sulfosalicyl-, Wein-, Glykol-, Malon-, Malein-, Fumar-, Apfel-, 2-Hydroxy-3-naphthoe-, Embo.n-, Salicyl-, Phthal-, Bernstein-,.Glucon-, Mandel-, Milch-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- und Methansulfonsäure. Wenn natürlich mehr als ein basisches Stickstoffatom in der freien Base der Formel (I) vorliegt, können durch Verwendung von einem, zwei oder mehr Äquivalenten .der Saure zur Bildung des gewünschten Säureadditionssalzes Mono-, Di- oder höhere Additionssalze erhalten werden.
Verbindungen der Formeln (I), (III), (V) und (VI), oben, enthalten Asymmetriezentren, am Kohlenstoff, der die Ringverbindung mit M teilt, am Kohlenstoff, der -(CH2) Q und M, wenn es CH ist, trägt. In den Substituenten Q, R.. und Z können weitere Asymmetriezentren vorliegen. Die Erfindung, umfaßt die Racemate der Formel (I), die Diastereomeren-Gemische, reine Enantiomere und deren Diastereoniere. Die Brauchbarkeit. der racemischen Gemische., der Diastereomeren-Gemische sowie der reinen Enantiomeren und Diastereomeren wird durch nachfolgend beschriebene biologische Ermittlungen bestimmt.
Wie oben erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders brauchbar als Analgetika und als Antiemetika und Mittel gegen Seekrankheit zur Verwendung in.Säugetieren, den Menschen eingeschlossen. Die Erfindung bietet ferner eine Methode zum Hervorrufen von Analgesie in Säugetieren und eine Methode zum Verhindern und Behandeln von Übelkeit bzw. Seekrankheit in einem Säugetier, das der Seekrankheit, .unterliegt, in jedem Falle durch orale oder parenterale Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ihres pharmazeu-
tisch annehmbaren Salzes.
Zur Verfügung gestellt werden auch pharmazeutische Mittel zur Verwendung als Analgetika sowie solche, die sich zur Verwendung beim Verhindern und Behandeln von Übelkeit oder Seekrankheit eignen, eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassend.
Unter den Umfang und die Absicht der Erfindung fallen auch die wertvollen neuen ZNS-Mittel der folgenden Formeln:
HO
Q3 OR1
worin t, M, R.., Rq7
CONHCOR4,
CONH
und Z wie zuvor definiert sind und Q'
CONHSO2R12 oder
ist und R4 und R1^ wie zuvor definiert sind.
Verfahren, die angewandt werden können, um die wertvollen Zwischenstufen der Formeln (IX), (IV) und (III) zu liefern,, und ihre Umwandlung in therapeutisch aktive Verbindungen der Formel (I), worin. M N oder CH und η 1 ist, sind im Reaktionsschema A ausgeführt:
Reaktionsschema A
Für erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen M N oder CH und η 1 oder 2 ist:
'COOH
(VIII)
HO CH-Q1\ / 2 1
:hoq, or
Ii 15
(III), (XIV) oder
(XII,
CO3R4)
(I, Q -
►{I, Q - C(OH)R5R6-H- (I, Q - C
-XI, Q (Ir Q
/ Q
, Q
Q » COR.)
Die enantiomeren oder racemischen Ausgangsmaterialien der Formel (VIII), worin t, M, R1- und Z1 wie zuvor definiert sind und R1J. vorzugsweise Benzyl oder Methyl ist, werden unter Dehydratisierungsbedingungen zur Bildung der entsprechenden tricyclischen Ketone der Formel (IX) cyclisiert. Bei einer typischen Reaktion dieser Art wird die Verbindung (VIII) mit einem Gemisch aus Essigsäure/Essigsäureanhydrid oder Trifluoressigsäure/ Trifluoressigsäureanhydrid in molarem Überschuß bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100C behandelt, bis die Cyclisierung im wesentlichen beendet.ist, was gewöhnlich einige wenige Minuten bis zu mehreren Stunden erfordert. Die flüchtigen Anteile werden dann unter vermindertem Druck abgezogen, das Produkt nach Standard-Extraktionsmethoden isoliert und, wenn gewünscht, durch Kristallisieren oder nach chromatographischen Methoden gereinigt.
In der zweiten Stufe dieser Reaktionsfolge wird das Keton der Formel (IX) unter Reformatzky-Reaktionsbedingungen mit einem cC-Halogenester oder <*-Halogennitril in Gegenwart von Zinkmetall, aber vorzugsweise mit einem Lithioessigsäureester oder Lithioacetonitril-Reagens der Formel LiCH2Q1, worin Q1 COOR4 oder CN und R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, umge-
setzt. Zur umfassenden Übersicht über die Reformatzky-Reaktion s. z.B. Rathke, Organic Reactions, 2J=.' 423-460 (1975).
Wenn die bevorzugten Lithio-Reagentien, LiCH Q1, zur Herstellung der Zwischenstufen der Formel (IV) verwendet werden, können sie nach irgend einer von verschiedenen auf dem Fachgebiet bekannten Methoden hergestellt werden; s. z.B. Fieser, "Reagents for Organic Chemistry", Wiley-Interscience, New York, Band 3, 1972. Eine bevorzugte, hier beispielhaft dargestellte Methode jedoch verwendet ein Lithiumdialkylamid und einen Essigsäureester oder ein Nitril der Formel CH3Q1 in einem reaktionsinerten Lösungsmittel. Ein besonders bevorzugtes Lithiumdialkylamid ist Lithiumdicyclohexylamid. Letztere Verbindung wird z.B. aus äquimolaren Mengen von n-Butyllithium und Dicyclohexylamin in einem reaktionsinerten Lösungsmittel hergestellt. Bei einer typischen Umsetzung werden die beiden Reagentien unter wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart einer inerten Athmosphäre, z.B. Stickstoff, bei -80 bis -700C in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zusammen—gebracht, und der anfallende Brei wird mit einer äquimolaren Menge eines Reagens der Formel CH-Q1 bei der gleichen Temperatur versetzt. Das anfal- . lende.'Li thio-Reagens , LiCH-Q1, wird dann sofort mit dem Zwischenstuf en-Keton (IX). in einem reaktionsinerten Lösungsmittel auch bei einer Temperatur von etwa -80 bis -70 C umgesetzt. Die Umsetzung ist gewöhnlich in etwa 1 bis 10 h beendet, worauf das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer äquivalenten Menge schwacher Säure, z.B. Essigsäure, zur Zersetzung des . Lithiumsalzes des gewünschten Produkts abgeschreckt wird. Das Produkt wird dann nach Standardmethoden isoliert und, wenn gewünscht, wie oben beschrieben gereinigt. Beispiele für die reaktionsinerten Lösungsmittel, die eingesetzt werden können, und bevorzugte Lösungsmittel sind solche, die oben für die Umsetzung eines Halogenesters oder Halogennitrils erwähnt wurden.
Die 5,5-(oder 6,6-)Hydroxy-CH-Q.,-disubstiuierten Verbindungen der Formel (IV), erhalten, wie oben beschrieben, werden dann
der Hydrogenolyse unterworfen und Hydroxylgruppen schützende Methyl- oder Benzylgruppen, R15, abgespalten., um Verbindungen der Formeln (X), (Xl) oder ein Gemisch von diesen zu liefern. Die Hydrogenolyse von Verbindungen der Formel (IV), worin Q. COOR4 ist, erfolgt gewöhnlich mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators. Beispiele für Edelmetalle, die verwendet werden können, sind Nickel, Palladium, Platin und Rhodium. Der Katalysator wird gewöhnlich in kataiytischen Mengen eingesetzt, z.B. etwa 0,01 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise etwa 0,1 bis 2,5 Gew.-%, bezogen auf die Verbindung der Formel (IV). Häufig ist es bequem, den Katalysator auf einem inerten Träger zu suspendieren, ein besonders bevorzugter Katalysator ist Palladium, suspendiert, auf einem inerten Träger, wie Kohlenstoff.
Eine bequeme Methode zur Durchführung dieser Umwandlung besteht darin, eine Lösung der Verbindung der Formel (IV) unter, einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines der obigen Edelmetallkatalysatoren zu rühren oder zu schütteln.. Geeignete Lösungsmittel für diese Hydrogenolysereaktion sind die, die die Ausgangsverbindung der Formel (IV) im wesentlichen lösen, die aber selbst keine Hydrierung oder Hydrogenolyse erfahren. Beispiele solcher Lösungsmittel umfassen- die niederen Alkanole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan; niedermolekulare Ester, wie Ethylacetat und Butylacetat; tertiäre Amide, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidone; und deren Gemische. Das Einführen des Wasserstoffgases in das Reaktionsmedium erfolgt gewöhnlich durch Durchführen der umsetzung in einem verschlossenen Behälter, der die Verbindung der Formel (IV), das Lösungsmittel, den Katalysator und den Wasserstoff enthält. Der Druck im Reaktionsbehälter kann von
etwa 1 bis etwa 100 bar (1 bis etwa 100 kg/cm ) variieren. Der bevorzugte Druckbereich, wenn die Atmosphäre im Reaktionsbehälter praktisch reiner Wasserstoff ist, ist etwa 2 bis etwa 5 bar(2 bis 5 kg/cm ). Die Hydrogenolyse läuft im allgemeinen
bei einer Temperatur von etwa O bis etwa 6O°C und vorzugsweise etwa 25 bis etwa 5O°C ab. unter Anwendung der bevorzugten Temperatur-..und Druckwerte findet die Hydrogenolyse im allgemeinen in einigen wenigen Stunden, z.B. etwa 2 bis etwa 2 4 h,
Das Produkt wird dann nach auf dem Fachgebiet bekannten Standardmethoden isoliert, z.B. durch Filtration zum Entfernen des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels oder Verteilen zwischen Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und Verdampfen des getrockneten Extrakts.
Wenn die bei der Hydrogenolyse eingesetzte Ausgangsverbindung von der Formel (IV) ist, worin R1- Wasserstoff oder Benzyl und Q, COOR, ist, ist das erhaltene Produkt gewöhnlich ein Gemisch der entsprechenden Carbonsäure oder des Esters der Formel (XII) und des Lactcns der Formel (III), gebildet durch Abspaltung der Elemente von R4OH aus (XII), (XI) oder (X), worin R1- = H. Das so erhaltene Gemisch kann verwendet werden, wie es ist, oder es kann nach gut bekannten Methoden getrennt werden, z.B. durch Kristallisieren und/oder Kieselgelchromatographie.
Wenn natürlich, die Ausgangsverbindung für die Hydrogenolyse von der Formel (IV) ist, worin R1- Alkyl ist, wie oben definiert, und Q. COOR4, ist das einzig erhaltene Produkt das entsprechende OR --substituierte Derivat der Formel (XI). Entfernen der Hydroxyschutzgruppe R1 r- nach auf dem Gebiet zur Spaltung von Ethern bekannten Methoden, z.B. mit Hilfe von H3r/Essigsäure, liefert dann die gewünschte Verbindung von (XII) oder deren Gemisch mit Lacton (III).
Bei einer bevorzugten Methode zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (IV), worin Q1 CN ist, zur entsprechenden Verbindung der Formel (XIX),wird die Verbindung (IV) zuerst zu einem 4-Cyanomethylen-Derivat dehydratisiert und dieses wird
mit Hilfe von Magnesium in Methanol zum Hydroxy-geschützten Derivat (XI) hydriert, von dem dann die Schutzgruppe abgespalten wird- Diese Folge ist nachfolgend für den Fall Q1 = CN und R1 _ = CH0C,Η,- ausgeführt:
HO CH_CN
OCH-CH-2 ο 5
C(IV) Q1 = CN,
1. Mg, CH OH
2.
, Pd/C
CHCN OCH0C,H
J. 0
CH-)
2't
CH2CN0H
(XII), Q1 = CN
Die Umsetzung von Verbindungen (IV) , worin Q. COOR. ist, inii Aminen der Formel RgR1^NH führt zu den entsprechenden Amid-ZNS-Mitteln der Formel
HO CHCOHKR1
Die Dehydratisierung des obigen Nitrils der Formel (IV) erfolgt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel., z.B. Benzol, Toluol oder Ethylether. Die Lösung der Ausgangs-4-Hydroxy-Verbindung wird mit einem Absorptionsmittel für Wasser, z.B. Molekular-
sieben, und einer katalytischen Menge Methansulfonsäure versetzt und das Gemisch hai Raumtemperatur, typischerweise über Nacht, gerührt. Das dehydratisierte Produkt wird nach Standardmethoden isoliert und in Methanol in Gegenwart von Magnesiummetall bei -10 bis 30 C reduziert, typischerweise ist diese Reaktion in etwa 4 bis 48 h beendet. Die Benzyl-Schutzgruppe wird dann durch katalytische Hydrierung abgespalten, wie oben beschrieben.
Die Produkte der Formeln (XII , Q. = CO2R4) und (III), sowie deren Gemische sind brauchbare Zwischenstufen zur Herstellung der entsprechenden Hydroxyverbindungen der Formel (XV) mit Hilfe bekannter Reduktionsmittel, z.B. von Hydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid, Aluminiumborhydrid, Boran, Aluminiumhydrid und Lithiumtriethylborhydrid, und durch katalytische Hydrierung über Edelmetallkatalysatoren. Bevorzugte Reduktionsmittel sind die obigen Hydride und insbesondere bevorzugt Lithiumaluminiumhydrid aufgrund der Wirtschaftlichke.it und Leistungsfähigkeit. Die Reduktion erfolgt unter wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart eines geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittels, z.B. Ethylether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und Diethylenglykoldimethylether. Typischerweise wird die Verbindung der Formel (XII, Q1 = CO2R4), das Lacton (III) oder ein Gemisch hiervon, in einem der obigen reaktionsinerten Lösungsmittel gelöst, zu einer Lösung, einer etwa äquimolaren Menge Hydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, im gleichen Lösungsmittel gegeben und das Gemisch bei einer Temperatur von etwa -50 bis 5O°C und vorzugsweise von etwa 0 bis etwa 30 C gehalten. Unter diesen Bedingungen ist die Reduktion in etwa 2 bis 24 h praktisch beendet, worauf der Überschuß an Reduktionsmittel abgeschreckt wird, z.B. durch vorsichtige Zugabe von feuchtem Lösungsmittel oder Ethylacetat, und das Produkt nach bekannten Techniken isoliert wird, z.B. durch Waschen des Reaktionsgemische mit Wasser und Eindampfen der getrockneten organischen Phase. Die Reinigung erfolgt, wenn gewünscht, z.B. durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie.
- 1ί
Die Lactone (III), bei denen die unterbrochene Linie keine Bindung ist, sind auch als Zwischenstufen zur Herstellung der entsprechenden Lactole der Formel (XXVI) mit Hilfe von Reagentien und Bedingungen brauchbar, die dafür bekannt sind, die Lacton-Carbonylgruppe selektiv in ein Carbinol ohne Ringspaltung zu reduzieren. Solch ein-bevorzugtes Reagens ist Diisobutylaluminiumhydrid (DIBALH). In einer typischen Umsetzung wird das gesättigte Lacton (III) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, gelöst, die Lösung auf eine Temperatur von etwa -90 bis -500C, vorzugsweise etwa -80 bis -6O0C, unter wasserfreien Bedingungen und. in Gegenwart einer inerten Atmosphäre, wie etwa Stickstoff oder Argon, gekühlt. Dann wird eine äquimolare Menge DIBALH langsam zugesetzt, wobei das Gemisch innerhalb des bevorzugten Temperaturbereichs gehalten wird. Nach beendeter Zugabe kann die Reaktion unter diesen Bedingungen praktisch bis zum Ende ablaufen, was gewöhnlich etwa 1 bis 10 h erfordert. Das Reaktionsgemisch wird dann abgeschreckt, z.B. durch Zugabe von Methanol, und kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Das gewünschte Lactol (XXVI) wird dann isoliert, z.B. durch Waschen mit Wasser, Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels .
(III)
{XXVI)
H ^ NHOCH-
(xxvii;
(1,Q= CH_NH , η - 1) . 2 2
Die Reaktion der Lactole der Formel (XXVI) mit Alkoholen der Formel (Rg)1OH, worin (Rg)' Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, unter sauren Bedingungen, was bekanntlich Lactole
(Halbacetale) in Acetale umwandelt, liefert die entsprechenden Acetale. In einer typischen Reaktion wird das Lactol in einem großen Überschuß, z.B. einer Lösungsmittelmenge des Alkohols der Formel (R3)1OH gelöst, trockner Chlorwasserstoff oder konzentrierte Schwefelsäure in einer Menge von einer katalytischen Menge -bis zu einer dem Lactol äquimolaren Menge zugesetzt und das Gemisch bei einer Temperatur von etwa 0 C bis zum Siedepunkt des Alkohols, vorzugsweise bei Raumtemperatur, gehalten, bis die Acetalbildung abgeschlossen ist. Die zur Beendigung erforderliche Zeit ist gewöhnlich etwa 4 bis 48 h. Darauf wird ,das Acetal nach bekannten Methoden isoliert, z.B. durch Eingießen in Wasser, Extrahieren mit Ether, Trocknen der Extrakte und Abdampfen des Lösungsmittels. Das so zur Verfügung gestellte Produkt ist gewöhnlich ein Gemisch der cc- und /?-an'omeren Acetale, die,z.B. durch Kieselgelchromatographie, getrennt werden können.
Die Lactole der Formel (XXVI) sind auch brauchbare Zwischenstufen zur Herstellung von Aminen der Formel (I, n=1, Q=CK^NH,,) über eine Alkoxyamino-Zwischenstufe, z.B. die Methoxyaminoverbindungen der Formel (XXVII). Das Lactol wird zuerst mit einem Alkoxyamin, vorzugsweise Methoxyamin umgesetzt. Äquimolare Mengen der Reaktionskomponenten werden in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid,.Pyridin oder Gemischen hiervon, zusammengebracht. Bevorzugte Lösungsmittel sind Ethanol, Pyridin oder deren Gemische.. Die umsetzung kann zufriedenstellend bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis 50 C durchgeführt werden; eine Temperatur von etwa -10 bis 25°C ist jedoch bevorzugt, unter bevorzugten Bedingungen ist die Umsetzung gewöhnlich in etwa 1 bis 6 h beendet. Das Produkt der Formel (XXVII) wird dann nach Standardmethoden isoliert, z.B. durch Abdampfen des Lösungsmittels und Verteilen des Rückstands zwischen Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. Ethylether.
Katalytische Hydrogenolyse der Alkoxyamino-Zwischenstufe liefert die entsprechende tricyclische Verbindung der Formel (I), worin
Q CH2NH2 ist, η = 1 und R- = H. Die Hydrogenolyse erfolgt in Gegenwart von Wasserstoff und einem Edelmetallkatalysator unter oben für die Hydrogenolyse von Verbindungen der Formel (IV) beschriebenen Bedingungen. Eine besonders -bevorzugte Methode jedoch verwendet eine Nickel/Aluminium-Legierung in Gegenwart von wässrigem Alkali, z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Die Reaktion des Aluminiums mit Alkali liefert den erforderlichen Wasserstoff und bietet gleichzeitig kontinuierlich frischen Katalysator (Nickel) für die Reaktion. Bei einer besonders, bevorzugten Ausführungsform dieser Reaktion werden etwa gleiche Gewichtsteile der Methoxyamino-Verbindung (XXVII) und Raney-Legierung (1:1 Gewichtsteile Nickel/Aluminium) in Gegenwart von verdünntem wässrigem Alkali, z.B. Natriumhydroxid, und in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Methanol oder Ethanol, zusammengebracht. Das Gemisch wird auf eine Temperatur von etwa 40°C bis zur Rückflußtemperatur des Gemischs erwärmt. Die Reaktion ist in etwa 1 bis 10 h praktisch beendet,.worauf das Produkt (I, Q = CH2NH2, η = 1 , R = H) nach bekannten Methoden isoliert und, z.B. durch Säulenchromatographie, gereinigt wird.
Die Verbindungen der Formel (I, Q = CH-NH2, η = 1, R. = H) können auch durch Reduktion der Verbindungen der Formel (XII, Q1 = CN) unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart.eines Edelmetallkatalysators oder mit Hilfe von Hydrid-Reduktionsmitteln, wie z.B. Boran, Aluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumtriethylborhydrid, hergestellt werden. Eine besonders bevorzugte Methode verwendet Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels, z.B. Ethylether oder Tetrahydrofuran unter oben zur Reduktion der entsprechenden Ester (XII, Q1 = COOR4) mit dem gleichen Reagens zu Verbindungen der Formel (XV) ausgeführten Bedingungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin η 0 ist, und die Imido-Derivate der Formel (XXIX) werden z.B. aus den Zwischenstufen-Ketonen der Formel (IX) erhalten, wie nachfolgend angegeben:
CN OCH-C,H_
«; 0 3
CONH- OCH-C,H 21 2 0
C00-4-N0-CH
COOH OCK-C-H, ώ ο 3
(XXX) + 5-Aminotetra2ol R7CONH2oder R17SO2NH2
Pd/C
THF*
oder C
worin Q, CONH^f jj / CCNHCOR7 . CONHSO2R17-ISt und
_H
L und R17 wie zuvor definiert sind.-
THF = Tetrahydrofuran
Hydrogenolyse der Benzylgruppe, z.E. mit Pd/C-Katalysator, kann ebenso mit einer der obigen Zwischenstufen erfolgen, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu liefern, worin R1 Wasserstoff und η 0 ist. Die übrigen Verbindungen der For-
mel (I), η = O, werden aus den Nitril- und Carboxylat-Zwischenstufen nach Methoden analog denen erhalten, die für die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) angewandt werden, für die η 1 oder 2 ist.
Die Amide der Formel (1,Q= CONRgR ) werden aus den Estern oder Säuren hergestellt, bei denen Q1 COOR, ist, durch Umsetzen mit Ammoniak oder dem entsprechenden Amin der Formel RqR NH unter Anwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Standardmethoden. Typischerweise werden etwa äquimolare Mengen des Esters, z.B. der Formel (XII, Q1 = COOR4), und des obigen Amins oder Ammoniak in Gegenwart von Lösungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 100 C zusammengebracht. Beispiele für Lösungsmittel, die bei dieser Umsetzung erfolgreich eingesetzt werden können, sind die niederen Alkanole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und n-Butanol; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und Diethylenglykoldimethylether; Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Benzol und Toluol und deren Gemische. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Toluol und deren Gemische.
Wenn Säuren der Formel (XII, Q1 = COOH) verwendet werden, um Amide der Formel (1,Q= CONRqR1 ) zu liefern, ist es vorzuziehen, die Säure in ein aktiviertes Derivat, wie das Säurehalogenid oder ein Gemisch des Anhydrids, vor der Umsetzung mit dem Amin oder Ammoniak der Formel RgR1 NH umzuwandein. Typischerweise wird die Säure zuerst mit einer äquimolaren Menge Thionylchlorid zum entsprechenden Säurechlorid nach auf dem Fachgebiet gut bekannten Methoden umgesetzt, und letztere Verbindung wird mit wenigstens einer äguimolaren Menge freier Base der Formel RgR10NH, vorzugsweise aber einem molaren Überschuß an Base, z.B. 2-3 Mol, in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels umgesetzt. Das anfallende Amid wird dann durch Filtrieren zum Entfernen ausgefallenen Amin-Hydrochloridsalzes und das Produkt durch Waschen und Eindampfen des Filtrats isoliert. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel für diese Ar-
beitsweise sind Ethylether, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Methylenchlorid. Vorzugsweise wird diese Reaktion.auch mit Verbindungen der Formel. (XII, Q = COOH) durchgeführt, wobei die Hydroxylgruppe durch Acylieren geschützt wird, um unerwünschte Nebenreaktion.des Säurehalogenids mit der phenolischen Hydroxylgruppe zu. verhindern.. Die bevorzugte Acylgruppe ist Acetyl. Das anfallende-Acyloxyamid, z.B. (I, Q = CONR0R1 .. R. = CH^CO) kann dann in die entsprechende Hydroxylverbindung (R1 = H) durch Zusammenbringen des so erhaltenen Produkts mit verdünntem wässrigem. Alkali, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumcarbonat, umgewandelt werden.
Die Amide der Formel (I, Q = CONRgR. ) können entweder durch katalytische Hydrierung oder Metallhydride zu den entsprechenden Aminderivaten (I, Q= CH2NRgR1 ) reduziert werden, wie oben für die Reduktion von Nitrilen (XII, Q1 = CN) zu den primären Aminen (I, Q= CH0NH9) beschrieben.
Die Umsetzung der letzteren primären Aminverbindungen mit z.B. einem Säurehalogenid der Formel R11COCl, R COBr oder einem gemischten Anhydrid der Formel R11COOCOalkyl, worin Alkyl C1-C4 ist, unter Anwendung der gleichen Methoden und Bedingungen, wie oben für die Herstellung von Amiden der Formel (I, Q= CONRgR.. ) beschrieben, liefert die gewünschten Amide der Formel (1,Q= CH2NHCOR11). Ähnlich liefert die Verwendung eines Sülfonylhalogenids der Formel R12SO2Cl oder R12SO3Br die entsprechenden Sulfonamide (I, Q = CH2NHSO2R12), worin R 2 wie zuvor definiert ist.
Die Ester der Formeln (I, Q = COOR4), (XII) oder (XIV), worin R4 Alkyl ist, oder die Lactone der Formel (III) dienen auch als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der tertiären Alkohole. Die Ester oder Lactone liefern nach umsetzung mit einem molaren Überschuß an Grignard-Reagens, R5MgX, worin R (C1-C4)AIkYl, Phenyl oder Benzyl.und X Cl, Br oder J ist, die entsprechende Verbindung der Formel (I, R1 = H, Q = (R5)2COH).
Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa 0 C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Umsetzung ist gewöhnlich in etwa 2 bis 2 4 h beendet. Das überschüssige- Grignard-Reagens wird dann zersetzt und das Produkt nach auf dem Fachgebiet gut bekannten Standardmethoden isoliert. Beispielsweise wird Wasser zugesetzt, die Schichten abgetrennt, die wässrige Phase mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. Ethylether, extrahiert und das Produkt aus den vereinigten Extrakten durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. Wenn gewünscht, erfolgt die Reinigung z.B. durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel für diese Reaktion sind Ethylether und Tetrahydrofuran.
Grignard-Reaktion der oben beschriebenen Lactole der Formel (XXVI) unter. Einsatz äquimolarer Mengen an Grignard-Reagens und Lactol unter den oben beschriebenen Bedingungen liefert ebenso sekundäre Alkohole der Formel (I, η = 1, Q = CH(OH)R1-, R1 = H) .
Oxidation der sekundären. Alkohole oder entsprechenden primären Alkohole der Formel (I, Q= CH(OH)R.-) nach obiger Arbeitsweise erhalten, unter Einsatz eines Oxidationsmittels, das dafür bekannt ist, primäre und sekundäre Alkohole zu Aldehyden bzw. Ketonen zu oxidieren, liefert die entsprechenden Verbindungen der Formel (I, Q = COR5), worin R5 Wasserstoff/ C1-C4-AIkYl, Phenyl oder Benzyl ist. Oxidationsmittel,, die für diese Oxidation eingesetzt werden können, sind auf dem Fachgebiet gut bekannt, s. z.B. Sandler und Karo, "Organic Functional Group Preparations", Academic Press, New York, 1968, S. 147-173. Bevorzugte Oxidationsmittel jedoch sind Chromsäure, Chromsäureanhydrid, Kaliumdichromat, Mangandioxid und Bleitretraacetat, insbesondere bevorzugt ist Chromsäureanhydrid in Pyridin.. Während die Oxidation mit den obigen bevorzugten Mitteln über einen breiten Temperaturbereich, z.B. von etwa 0 bis 100 C, durchgeführt werden kann, ist eine bevorzugte Temperatur.etwa 10 bis
50°C. Der Alkohol und ein molarer Überschuß an Chromsäureanhydrid, z.B. ein 100 %iger molarer Überschuß, werden in wässrigem Pyridin zusammengebracht. Die Oxidation ist gewöhnlich bei einer Temperatur im bevorzugten Bereich in etwa . 1 bis 8 h beendet. Darauf wird das Produkt durch Eingießen des Gemischs in Wasser, Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. Ethylether, Methylenchlorid oder Chloroform, und Abdampfen des Lösungsmittels isoliert.
Die Verbindungen der Formel (I), worin Q 5-Tetrazolyl ist, werden z.B. durch Umsetzen des entsprechenden Nitriis (I, Q= CN) mit dem Azidion.in Gegenwart von Säure nach Methoden analog den in der US-PS 4 081 455 beschriebenen erhalten. Das Azidion kann aus verschiedenen Quellen stammen. Das einzige Kriterium scheint zu sein, daß die speziell gewählte Quelle das Azidion unter den angewandten Bedingungen freizusetzen vermag. Geeignete Quellen für Azidionen sind z.B. Metallazide, insbesondere die Alkalimetallazide, Trialkylsilylazide mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder der Alky!gruppen, wie Trimethylsilylazid. Bevorzugte Bedingungen für eine solche Umsetzung sind in der US-PS 4 081 455 offenbart.
Das nachfolgende Reaktionsschema B veranschaulicht, die Methoden, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), worin η 2 ist, angewandt werden können.
Reaktionsschema B
Für Verbindungen der. Formel (I), η = 2
CN
(I, η = 1, Q R1 = COCH3)
(I, Q = ' COOR4,
(I, Q
LAH
(I, Q =
(XIII)
(I, Q = COOH, R1 = H) 1,Q=
R5MgX
H) >{I, Q = C(OH)R-R,.,
3 b
" H) worin-- R5 - R{
CH2OH, R1 = H)
- CH (I, Q
10 (XII,Q-CN)oder (XIII) >(I, Q= (I, Q
5-Tetrazolyl) , Q = CHO)
R5MgX
ir CH(OE)R.)
COR5)
(1,Q= C(OH)R5R6;
Ein primärer Alkohol der Formel (I), worin η 1, Q CH„OH, R. COCH3 ist und t und Z wie zuvor definiert sind, wird zuerst in den entsprechenden Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylester umgewandelt, worin Alkyl z.B. 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat und Aryl z.B. Phenyl oder Tolyl ist. Ein aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und Leistungsfähigkeit besonders bevorzugter Sulfonylester ist Methylsulfonyl. Bei solch einer typischen Reaktion werden der primäre Alkohol der Formel (I), wie oben definiert, und eine äquimolare Menge Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer Lösungsmittelmenge Pyridin oder Triethylamin, die auch als Säureakzeptor wirkt, zusammengebracht-. Das anfallende Gemisch wird bei einer Temperatur von etwa -10 bis 400C, vorzugsweise etwa .0 bis 30°C gehalten, bei welcher Temperatur die Reaktion in etwa 15 min bis 4 h beendet ist. Der Methansulfonylester wird dann nach Standardtechniken isoliert, z.B. durch Verdampfen flüchtiger Anteile und Verteilen des Rückstands zwischen Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, Waschen und Abdampfen des Lösungsmittels.
Der so zur Verfügung' gestellte Mesylatester wird weiter mit einem molaren Überschuß, z.B. einem 2-bis 20-molaren Überschuß, eines Alkalimetallcyanids, vorzugsweise Kaliumcyanid, und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge Kaliumjodid zum gewünschten Nitril der Formel (XIII) umgesetzt, der (I, η = 2, Q = CN, R1 = H) entspricht. Diese Umsetzung erfolgt.gewöhnlich in Gegenwart eines reaktionsinerten polaren Lösungsmittels, vorzugsweise Dimethylformamid,. Dimethylsulfoxid, Diethylenglykoldimethylether oder deren Gemischen mit Wasser, und bei einer Temperatur von etwa 50 bis 150 C, vorzugsweise 75 bis 105°C. Unter den vorgenannten bevorzugten Bedingungen ist die Bildung des gewünschten Nitrils in etwa 1 bis β h beendet. Das Produkt wird nach auf dem Fachgebiet gut bekannten Methoden isoliert, z.B. durch Verdampfen des Lösungsmittels, Verteilen des Rückstands zwischen Wasser und mit Wasser, nicht mischbarem Lösungsmittel, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid und Ver-. dampfen des Lösungsmittels. Der Rückstand wird, wenn gewünscht, z.B. durch Chromatographie gereinigt. Das so erhaltene Nitril
dient als Vorstufe für die übrigen Verbindungen der Formel (x, η = 2), wie im Reaktionsscheine B gezeigt.
Die Hydrolyse des Nitrils unter Anwendung von auf dem Fachgebiet für die Umwandlung von Nitrilen in Carbonsäuren gut bekannten Methoden und Bedingungen liefert die Säuren der Formel (I, η = 2, Q= COOH). Typischerweise wird das Nitril in wässrigalkoholischem Alkali, z.B. Natriumhydroxid, etwa 4 bis 24 h auf Rückfluß erwärmt und das Produkt durch Ansäuern des Gemischs, Extrahieren in ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, z.B. Ethylether oder Chloroform, und Verdampfen des Lösungsmittels isoliert.
Verestern der oben erhaltenen Carbonsäuren mit Alkoholen der Formel R7OH liefert die entsprechenden Ester der Formel (I, η = 2,Q = COOR4), worinR4 Alkyl-mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist. Die Veresterung erfolgt typischerweise durch Zusammenbringen der Carbonsäure (I, η = 2, Q= COOH) mit einem molaren Überschuß an Alkohol, R4OH, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, bei einer Temperatur von etwa 25°C bis zur Rückflußtemperatur des Gemischs, vorzugsweise 50 bis 11O0C, für etwa 4 bis 2 4 h. Der Ester wird dann durch Neutralisieren des Gemischs z.B. mit Natriumhydroxid, Filtrieren und Einengen des Filtrats isoliert.
Reduktion der Verbindungen der Formel (I, η = 2, Q = COOR4) mit Wasserstoff und einem Edelmetallkatalysator oder unter Anwendung eines Metallhydrids als Reduktionsmittel, z.B. von Lithiumaluminiumhydrid, wie oben für die entsprechenden Verbindungen, worin η = 1, beschrieben, liefert die primären Alkohole der Formel (I, η = 2, Q= CH2OH).
Die Amide der Formel (I, η = 2, Q = CONRgR.. ) werden durch Umsetzen der entsprechenden Säuren und Ester, worin Q = COOR4, nach zuvor für die entsprechenden Verbindungen, worin η = 1, beschriebenen Methoden erhalten.
Ähnlich werden die Verbindungen der Formel (I, η = 2, Q = CH2NRgR ) durch Reduktion des geeigneten Araids, wie oben für ihre Gegenstücke, bei denen η = 1, beschrieben, erhalten.
Die übrigen Verbindungen der Formel (I, η = 2), worin Q CH7NH3, CH2NHCOR , CH2NHSO2R12"und C(OH)R5R5, werden auch nach entsprechenden, zuvor für ihre Gegenstücke, worin η = 1, definierten Arbeitsweisen erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1,Q= CHO), worin η 1 oder 2 ist, werden vorzugsweise durch Umsetzen des entsprechenden Ν,Ν-Dialkylamids der Formel (1,Q= CONR9R ) mit Disiamylboran /Bis (1., 2-dimethylpropyl) boran/ zur Verfügung gestellt. Bei einer typischen Reaktion werden das tertiäre Amid,' z.B. N,N-Dimethylamid, der Formel (I) und ein molarer Überschuß, z.B. ein 100%iger molarer Überschuß, an Disiamylboran in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50°C, vorzugsweise Raumtemperatur, bis zur abgeschlossenen Bildung des Aldehyds, typischerweise etwa 2 bis 20 h, zusammengebracht. Das überschüssige Reduktionsmittel wird dann durch vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt, das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand durch Verteilen zwischen Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und Verdampfen des Lösungsmittels isoliert.
Umsetzung der Aldehyde (I, Q = CHO), worin η 0 oder 2 ist, mit einer äquimolaren Menge.Grignard-Reagens, R,-MgX, unter Anwendung von zuvor für die Umsetzung von Estern dar Formel (I, η = 1, Q= COOR.) oder der entsprechenden Lactone der Formel (III) beschriebenen Methoden und Bedingungen liefert die entsprechenden sekundären Alkohole der Formel (I, Q = CH(OH)R5).
Oxidation der sekundären Alkohole der Formel (1,Q= CH(OH)R5) unter Anwendung von auf dem Gebiet der Umwandlung sekundärer Alkohole in die entsprechenden Ketone bekannten Oxidationsmitteln und Bedingungen liefert die entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen der.Formel (I, Q = COR5). Beispiele für
Oxidationsmittel, die bei der Herstellung dieser Ketone eingesetzt werden können, sind Kaliumpermanganat, __ Kaliumdichromat, Chromtrioxid und Chromtrioxid in Gegenwart von Pyridin. Bei der Durchführung der Oxidation zum sekundären Ausgangsalkohol in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Pyridin, Wasser oder deren Gemischen wird zumindest eine äquimolare Menge, vorzugsweise ein molarer Überschuß, z.B. ein 100 - 500%iger molarer Überschuß des Oxidationsmittels zugesetzt _, und die Oxidation kann bis praktisch ?um Ende ablaufen. Während diese Oxidation über einen weiten Temperaturbereich, z.B. von 0 bis 100 C, erfolgreich durchgeführt werden kann, ist eine bevorzugte Temperatur im Falle der Verwendung des bevorzugten Oxidationsmittels im Bereich von 10 bis 30°C. Unter diesen Bedingungen ist die .Umsetzung in etwa 1 bis 6 h, typischerweise in 2 bis 4 h beendet. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für die Oxidation ist wässriges Pyridin, wenn das Oxidationsmittel. Chromtrioxid in Gegenwart von Pyridin ist. Das Produkt wird z.B. durch Eingießen des Reaktiohsgemischs in Wasser, Einstellen des Gemischs auf einen sauren pH-Wert und Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Methylenchlorid und Ethylether, isoliert. Trocknen der Extrakte und Abdampfen des Lösungsmittels liefert das gewünschte-Keton.
Umsetzung der Ketone der Formel (I7Q= CORC) mit einer äquimolaren Menge eines Grignard-Reagens der Formel RgMgX, worin Rg wie zuvor definiert und gleich oder verschieden zu R,- ist, unter Anwendung von oben, für die Umsetzung von Estern, der Formel (I oder XII, Q = COOR4) oder der Lactone der Formel (III) beschriebenen Methoden und Bedingungen liefert tertiäre Alkohole gemäß der Erfindung der Formel (I, Q = C(OH)R5Rg).
Das nachfolgende Reaktionsschema C gibt eine Alternativmethode zur Herstellung von 5-(2-Hydroxyethyl)hexahydropyrrolo/Ί,2-aJ-chinolin- und 6-(2-Hydroxyethyl)hexahydropyrido/Ί,2-a/chinolin-Verbindungen der Formel (XXV), (XV, M = N) oder (I, η = 1, Q= CH2OH) an.
Reaktionsschema C
Für erfindungsgemäße Verbindungen, für die M=N und η = 1
COCH2CO2Et
(XX)
HO
(XXI)
(XXIV)
[CH2J-C=O (XXII)
OH
CH2)-C=O
(XXIII) Q1 = COOR4
(XXV)
(XX1/) >(I/ M - N) für übrige Bedeutungen von
O. und R1 ~1 ι
In der Anfangsstufe dieser Reaktionsfolge wird der 3-0xoadipatdiester oder 3-0xopimelat-diester.der Formel (XVI), hergestellt durch Kondensieren des Haibester-Säurechlorids oder von Bernstein- oder Glutarsäure mit Ethyllithioacetat in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, unter Hydrierungsbedingungen mit einem 3- (OR1 ,--substituierten) -5-Z1 substituierten Anilin der Formel (XVII) zusammengebracht. Typischerweise werden die Reaktionskomponenten der Formel (XVI) und (XVII) in etwa äquimolaren Mengen in Gegenwart von Essigsäure zusammengebracht und mit einer katalytischen Menge Platin bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre zusammengebracht, bis die Reduktion der gebildeten Schiff-Base beendet ist. Nach Entfernen des Katalysators und Abdampfen der Masse der Essigsäure wird der Rückstand zu rückflußkochender HBr/Essigsäure zwecks Cyclisierung und Hydrolyse zur Säure der Formel (XVIII) oder des Ketolactams (XIX) gegeben. Wenn das Produkt die Säure (XVIII) ist, wird sie unter Dehydratisierungsbedingungen zur entsprechenden Verbindung (XIX) weiter eye Ii-' siert. In den Zwischenstufen (XVIII) und (XIX), hergestellt aus Ausgangsanilinen(XVII), worin R1- Alkyl oder Benzyl und/oder Z. Alkoxy oder Benzyloxy ist, werden die Ethergruppen durch Behandeln mit HBr/Essigsäure gespalten, um Produkte zu liefern, in denen R..- und Z1 H bzw. OH sind. Wenn dies der Fall ist, ist es gewöhnlich vorzuziehen, die Seitenkette Z durch selektive Veresterung zu vervollständigen, z.B. durch Umsetzen der Zwischenstufe (XIX, R. = H, Z. = OH) mit dem geeigneten Seitenkettenvorläufer der Formel Z2X, worin Z2 plus ein Sauerstoffatom Z bildet, und X eine austretende Gruppe, z.B. Cl, Br, I, CH1SO2O oder 4-CH3CgH4SO2O ist. Eine bevorzugte Bedeutung für X ist CH3SO2O.
Die übrigen Stufen zur Bildung der Zwischenstufe (XXI), (XXII), XXIII), (XXIV) verlaufen, wie zuvor für die entsprechenden Stufen im Reaktionsschema A zu Verbindungen der Formeln (IV) , (X) , (XI), (XII) und (III) beschrieben. Die Endstufe zur Reduktion zum Lactam-Lacton (XXIV) erfolgt gewöhnlich durch Hydrid-Reduktion, vorzugsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid,
nach oben für die Reduktion von Lactonen (III) beschriebenen Methoden.
Eine für die Herstellung von zahlreichen Ausgangsverbindungen der Formel (VIII, M = GH) zur Verfügung stehende Folge wendet als erste Stufe das Erwärmen eines Cyclohexanons oder Cyclopentanons mit einem geeignet substituierten Phenyl-Grignard in einem hochsiedenden, reaktionsinerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel
)R15
an, worin t wie oben definiert ist, R _ Methyl oder Benzyl und Z. Methoxy, Benzyloxy, (C5-C ,)Alkyl, (C5-C. 3) Alkoxyalkyl, (Cq-C 4)Phenylalkyl oder (C9-C. ά)phenylalkoxyalky1 ist. Kondensation mit Alkylacetat, Dehydratisieren und Hydrolyse des Zwischenstufen-Esters liefert unaesättiate Säuren der Formeln
HOOC
und
Äquivalente, wie Malonat (decarboxyliert zum Acetat nach Hydrolyse) können an die Stelle des Alkylacetats treten. Reduktion des ersteren mit Lithium in flüssigem Ammoniak liefert die trans-Form der substituierten Essigsäurederivate, während katalytische Hydrierung des letzteren unter oben im einzelnen angegebenen Bedingungen die cis-Form der Essigsäure (bei gleichzeitiger Debenzylierung, wenn R.r Benzyl ist) liefert. Schließlich liefert Cyclisierung,, Debenzylierung oder O-Demethylierung und Alkylierung, wenn Z ein phenolisches Etherderivat ist, tricycli-
sehe Ketone der jeweiligen Formeln
und Hi,
worin η und Z wie oben definiert sind.
Alternativ werden geeignete substituierte aromatische Aldehyde mit Nitromethan zu trans-1-(disubstituierten Phenyl)-2-nitroethylenen der Formel
R-,
worin R11. wie oben definiert und Z Methoxy, Benzyloxy oder Z wie oben definiert ist, kondensiert. Die Kondensation letzterer mit Butadien unter Diels-Alder-Bedingungen liefert das entsprechende 4-(substituierte Phenyl)-5-nitrocyclohexen. Die Nef-Reaktion wandelt die Nitroverbindung in das ungesättigte Cyclohexanon-Derivat, nämlich 6-(disubst.-Phenyl)-3-cyclohexen-i-on, um, das nach den oben im einzelnen angegebenen Methoden (unter gleichzeitiger Abspaltung von Benzyl, wenn vorhanden) hydriert, wenn Methylether zugegen ist (unter gleichzeitiger Dealkylierung, wenn Z„ ein Alkoxy-Derivat ist) demethyliert und, wenn Z ein Alkoxy-Derivat ist, zu einem Keton der Formel
H-,
worin Z wie oben definiert ist, alkyliert wird. Es wird zu bemerken sein, daß eine Inversion bei. solchen Alkylierungsreaktionen eintritt, z.B.. liefert 5-Phenyl-2S-pentylmesylat Z als 5-Phenyl-2R-pentyloxy.
Entsprechende, tricyclische Stickstoffanaloga werden bequem aus 3,« -Dihalogensäuren und disubstituierten Anilinen hergestellt, z.B.
0OH
2't
worin t, R-, c / Z1 und Z2 wie oben definiert sind, gefolgt von einer Cyclisierung, Debenzylierung oder Demethylierung (begleitet von Dealkylierung, wenn Z_ ein Alkoxy-Derivat ist) und Alkylierung, wenn Z ein Alkoxy-Derivat ist, zu Pyrrolo/Pyrido-/Ί , 2-a7chinolinen der Formel
(CH2).t
Viele der Aniline, aromatischen Halogenide oder aromatischen Aldehyde, die als Ausgangsmaterialien für die erfindungsgemäßen Synthesen benötigt werden, stehen im Handel zur Verfügung oder ihre Synthesen sind in der Literatur beschrieben. Wenn "nicht anderweitig verfügbar, werden die für die erfindungsgemäßen Synthesen erforderlichen Aniline nach Methoden der US-PS 4 260 764 hergestellt. Letztere werden in die entsprechenden aromatischen Bromide und Chloride nach den Arbeitsweisen von Bigelow, Organic Syntheses I, S. 135-137 (1941) übergeführt
und dann mit Magnesium zum erforderlichen Grignard-Reagens umgesetzt. Während zahlreiche Methoden für die Synthese der benötigten Aldehyde zur Verfügung stehen, sind diese auch breit zugänglich aus den Anilinen der ÜS-PS 4 260 764.- Die Aniline werden in die entsprechenden Nitrile nach der Methode von Clarke und Read, Organic Syntheses I, S. 514 - 516 (1941) umgewandelt. Die Nitrile werden durch Stephen-Reduktion direkt in Aldehyde umgewandelt. Alternativ werden die Nitrile zur Säure hydrolysiert, dann in das Säurechlorid übergeführt und unter Rosenmund-Bedingungen hydriert. Säurechloride können auch in den Thiolester umgewandelt und nach Wolfram et al., J. Am. Chem. Soc. 68, S. 1455-1546, zu Aldehyden desulfuriert werden. Alternativ werden Aldehyde aus den entsprechenden Benzylaldehyden durch Oxidation in Dimethylsulfoxid nach Kornblum et al., J. Am. Chem. Soc. 81, S. 4113-4114, erhalten. Die Benzylbromide werden nach Methoden der US-PS 4 188 495 hergestellt. Aldehyde stehen auch durch Reaktion aromatischer Grignard-Reagentien mit Ethylorthoformiat zur Verfügung.
Wenn Z (C5-C13)AIkOXy, (Cg-C.3)Pyridylalkoxy oder (Cg-C 4)Phenylalkoxy ist (wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein Chlor oder Fluor substituiert ist), wird das benötigte Halogenid oder Mesylat, wenn nicht im Handel verfügbar, leicht aus dem entsprechenden Alkohol unter Anwendung chemischer Standard-Bedingungen erhalten. Die Alkohole wiederum sind im Handel oder nach Literaturmethoden erhältlich. Beispielsweise sind primäre Alkohole durch Hydrid-Reduktion von Aldehyden, Säuren oder Estern erhältlich, während sekundäre Alkohole durch Hydrid-Reduktion von Ketonen zugänglich sind. Alle möglichen Alkohole sind durch Hydratation von Olefinen oder durch Umsetzen von Epoxiden mit Grignard-Reagentien zugänglich. Ferner sind viele für die Einführung der Seitenkette geeignete Halogenide durch direkte Halogenierung von Olefinen oder Addition von Halogenwasserstoffen an Olefine erhältlich.
Wird die optisch aktive Variante einer der erfindungsgemäßen Verbindungen gewünscht, erfolgt die Spaltung durch Bildung und
Trennung von diastereomeren Salzen, die sich von einem optisch aktiven Amin/Säure mit einer sauren/basischen Zwischenstufe oder Endprodukt gemäß bekannten chemischen Methoden ableiten. Alternativ werden Alkohol-Zwischenstufen durch Bilden diastereomerer Ester aufgespalten, z.B. optisch.aktive Aminsalze von Hemiphthalat-Estern, oder werden durch Verwendung optisch aktiver Reagentien direkt gebildet. Vorzugsweise jedoch erfolgt die Spaltung in einer frühen Verfahrensstufe, um unnötige Bearbeitung von -Material, das nicht erwünscht ist, zu vermeiden.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze gemäß der Erfindung werden leicht durch. Zusammenbringen der freien Base mit der geeigneten Mineral- oder organischen Saure entweder in wässriger.Lösung oder In geeignetem organischem Lösungsmittel hergestellt. Das Salz kann dann durch Ausfällung oder durch Verdampfen des- Lösungsmittels erhalten werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze gemäß der Erfindung umfassen, ohne aber hierauf beschränkt zu sein, solche, die mit Salz-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Phosphor-, Schwefel-, Benzolsulf on-, Zitronen-, Laurylsulfon-, Fumar-, Oxal-, Malein-, Methansulfon-, Wein-, p-Toluolsulfon- und Bernsteinsäure gebildet werden. Mit mehrbasigen Säuren kann das Salz mehr als ein Mol Base' pro Mol' Säure aufweisen. Doch sind die Säureadditionssalze, die Mol/Mol sind, bevorzugt. Wenn gewünscht, werden diese Salze direkt aus Reaktionsgemischen durch, geeignet modifiziertes Isolieren ohne Isolieren der Zwischenstufe der freien Säure isoliert.
Die pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen werden leicht durch Umsetzen der sauren Formen mit einer geeigneten Base, gewöhnlich einem Äquivalent, in einem Kosolvens hergestellt. Mit dem Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare kationische Salze" sind Salze gemeint, wie Alkalimetallsalze,. ζ.B . von Natrium und Kalium; Erdalkalimetallsalze, z.B. von Calcium und Magnesium; Aluminiumsalze; Ammoniumsalze und Salze mit organischen Basen, z.3. Aminen, wie Benzathin (N,N'-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Diethanolamin,
Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenethylamin), Diethylamin, Piperazin und Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol). Typische, bei der Herstellung dieser kationischen Salze eingesetzte Basen sind Natriumhydroxid, Natriummethylat, Natriumethylat f; Natriumhydrid, Kaliummethylat, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Benzathin, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin, Benethamin, Diethylamin, Piperazin und Tromethamin. Das Salz wird durch Einengen bis zur Trockne oder durch Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels isoliert- In manchen Fällen können Salze durch Mischen einer Lösung der Säure mit einer Lösung eines anderen Salzes des Kations (z.B. Natriumethylhexanoat, Magnesiumoleat) unter Verwendung eines Lösungsmittels, in dem das gewünschte kationische Salz ausfällt, hergestellt oder können anderweitig durch Einengen und/oder Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels isoliert werden. Wenn gewünscht, werden diese Salze direkt aus Reaktionsgemischen durch geeignete Isolierung ohne Isolierung der Zwischenstufe der freien Säure isoliert.
Phenolische Ester und Verbindungen der Formel (I), worin R1 Benzoyl, Alkanoyl oder -CO-(CH2) -NR3R3 ist, werden leicht durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (I), worin R- Wasserstoff ist, mit Benzoesäure, der geeigneten Alkansäure oder einer Säure der Formel HOOC-(CH0) -NR0R., in Gegenwart eines Kon-
^ ρ Zj
densationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, hergestellt. Alternativ werden sie durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I) (R1=H) mit dem geeigneten Säurechlorid oder -anhydrid, z.B. Benzoylchlorid, Acetylchlorid oder Essigsäureanhydria, in Gegenwart einer 3ase, wie Pyridin, hergestellt.
Die Gegenwart einer basischen Gruppe im Esterrest (OR1) in den erfindungsgemäßen Verbindungen.erlaubt die Bildung von Säureadditionssalzen in.Verbindung mit der basischen Gruppe. Wenn die hier beschriebenen basischen Ester durch Kondensation des geeigneten Aminosäure-Hydrochlorids (oder eines anderen Säureadditionssalzes) mit der geeigneten Verbindung der Formel (I) in Gegenwart eines Kondensationsmittels hergestellt werden,
entsteht das Hydrochloric! des basischen Esters. Sorgfältiges Neutralisieren liefert die freie Base. Die freie Basenform kann dann nach bekannten Arbeitsweisen in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden.
Die analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch thermisch schädigende Stimuli verwendende Tests, wie das Mauseschwanzzucken, oder durch chemisch schädigende Stimuli, wie die Messung des Vermögens einer Verbindung zur Unterdrückung des durch Phenylbenzochinon induzierten Sich-Windens bei Mäusen, bestimmt. Diese und andere Tests sind nachfolgend beschrieben.
Tests unter Verwendung thermisch nociceptiver Stimuli (a) Heizplatten-Analgesie-Test bei der Maus
Die angewandte Methode ist nach Woolfe und MacDcnald, J. Pharm. Exp. Ther., 80, 300-307 (1944) modifiziert. Ein kontrollierter Wärmereiz wird auf die Pfoten von Mäusen auf einer 3,2 mm (1/8") dicken Aluminiumplatte ausgeübt. Eine 250 W-IR-Reflektorlampe ist unter den Boden der Aluminiumplatte gebracht. Ein mit Thermistoren auf der Plattenoberfläche verbundener Wärmeregler programmiert die Wärmelampe so, daß sie eine konstante Temperatur von 57°C hält. Jede Maus wird in einen Glaszylinder (16,5 cm bzw, 6,5"Durchmesser) gesetzt, der auf der Heizplatte ruht, und die Zeitnahme wird begonnen, wenn die. Pfoten, des Tieres die Platte berühren. 0,5 und 2 h nach der Behandlung mit der Testverbindung wird die Maus auf die ersten Ruck- oder Abschnellbewegungen einer oder beider Hinterpfoten hin beobachtet oder bis 10 see ohne solche Bewegungen verstrichen sind. Morphin hat einen MPE,. --Wert von 4-5,6 mg/kg ' (s . c .).
Der Arzt wird die Dosierung bestimmen, die für einen Einzelpatienten die geeignetste ist,, und sie wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Einzelpatienten sowie dem Verabreichungswege variieren. Im allgemeinen jedoch beträgt die anaige-
tische Anfangsdosis in Erwachsenen 0.01 - 500 mg/Tag in einer einzelnen oder unterteilten Dosen.. In vielen Fällen ist es nicht nötig, über 100 mg täglich hinauszugehen. Die begünstigte orale Dosis liegt im Bereich von 0,01.bis etwa 300 mg/Tag; der bevorzugte Bereich ist von 0,10 bis etwa 50 mg/Tag. Die begünstigte parenterale Dosis ist von 0,01 bis 100 mg/Tag; der bevorzugte Bereich ist von 0,01 bis 20 mg/Tag.
Die Verwendung, dieser Verbindungen zur Behandlung von Glaukom beruht vermutlich auf ihrem Vermögen zur Senkung des Inneraugendrucks. Ihre Wirkungen auf den Innenaugendruck werden durch Tests an Hunden ermittelt. Der Testwirkstoff wird in das Auge eines Hundes in Form einer Lösung geträufelt oder systemisch zu verschiedenen Zeitspannen verabreicht, worauf das Auge durch Einträufeln von Tetracain-Hydrochlorid, T/2%, 2 Tropfen, anästhesiert wird. Wenige Minuten nach dieser Lokalanästhesie werden Inneraugen-Druckwerte mit einem mechanischen Schiotz-Toncmeter genommen, und nach Verabreichung von Fluorescein-Farbstoff mit einem Holberg-Hand-Tonometer. Der Testwirkstoff wird gewöhnlich in einer Lösung, wie der folgenden, angewandt: Testwirkstoff (1 mg), Ethanol (0,05 ml), ein Polyoxyalkylen-Derivat von Sorbitan-monooleat (Tween 80 der Atlas Powder Co., Wilmington, Del. 19899; 50 mg) und Salzlösung (zu 1 ml) oder in einer konzentrierteren Lösung, worin die Bestandteile in Anteilmengen von 10 mg, 0,10 ml, 100 mg bzw. 1 ml vorliegen. Alternativ werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihr. Vermögen zur Senkung des Inneraugendrucks in normalen Kaninchen nach der Methode von Elsohly et al., J. Clin. Pharmacol. 2A_, S. 472S-478S (1981) getestet. Für die Anwendung beim Menschen sind Wirkstoff-Konzentrationen von 0,01 mg/kg bis 10 mg/kg brauchbar.
Ihre Aktivität als Diuretika wird nach der Arbeitsweise von Lipschitz et al., J. Pharmacol., _7_£/ 97 (1943) bestimmt, die Ratten als Testtiere verwendet. Der Dosisbereich für diese Verwendung ist der gleiche, wie oben im Zusammenhang mit ihrer Verwendung als Analgetika angegeben.
Die antiemetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in nicht-anästhesierten, nicht-eingeschränkten Katzen, nach der von McCarthy und Borison, J. Chlin. Pharmacol., 21 , 3OS-37S (1'981) beschriebenen Arbeitsweise bestimmt. Die Dosisbereiche für diese Anwendung sind die gleichen, wie oben im Zusammenhang mit ihrer analgetischen Brauchbarkeit angegeben.
Die Erfindung bietet auch pharmazeutische Mittel, einschließlich Einheitsdosierungsformen, die für die Verwendung der hier beschriebenen Verbindungen als Analgetika und für andere hier offenbarte Brauchbarkeiten wertvoll sind. Die Dosierungsform kann in Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden, wie zuvor bemerkt, um die wirksame Tagesdosis für eine besondere Anwendung zu erreichen.
Die hier beschriebenen Verbindungen (Wirkstoffe) können zur Verabreichung .in fester oder flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung zusammengestellt werden. Erfindungsgemäße Wirkstoffe, d.h. Verbindungen der Formeln (I), (V) oder (VI), enthaltende Kapseln werden durch Mischen eines Gewichtsteils Wirkstoff mit 9 Teilen Exzipiens, wie.Stärke oder Milchzucker, und dann Einfüllen des Gemischs in teleskopartig verschiebbare Gelatinekapseln hergestellt, so daß jede Kapsel. 100 Teile Gemisch enthält. Tabletten, die die gleichen Verbindungen enthalten, werden durch Zusammenstellen geeigneter Gemische aus Wirkstoff und Standard-Bestandteilen, wie sie bei der Herstellung von Tabletten verwendet werden., wie Stärke, Bindemitteln und Gleitmitteln, hergestellt, so daß jede Tablette 0,01 bis 100 mg Wirkstoff pro Tablette enthält.
Suspensionen und Lösungen, dieser Wirkstoffe der Formeln (I), (V) oder (VI) werden im allgemeinen unmittelbar vor der Verwendung hergestellt, um Probleme der Stabilität _ (z.B. Oxidation) oder von Suspensionen oder Lösungen (z.B. Ausfallen) des Wirkstoffs.bei Lagerung zu vermeiden. Dafür geeignete. Mittel sind im allgemeinen trockene, feste Mittel, die für Injektionsverabreichung rekonstituiert werden.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es sollte jedoch klar sein, daß sie nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist.
Wenn Verbindungen mit einem oder mehr als einem Asymmetriezentrum ein Zentrum mit nicht angegebener absoluter oder relativer Stereochemie aufweisen (z.B. 5-Phenyl-2-pentyl), ist für den Fachmann klar, daß.das Produkt ein Gemisch der beiden Diastereoisomeren bzw. zweier Racemate, gewöhnlich im Verhältnis von 1:1, ist. .
Beispiel 1
17
0 -Ethyl-0 -methyl-3-oxoheptandioat
Ein 5 1-Rundkolben wurden mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem 1 1-Zugabetrichter ausgestattet. Der Zugabetrichter wurde seinerseits mit einem Septum versehen, in das eine Stickstoffleitung, eine Ausgleichsleitung und eine Einlaßleitung für flüssiges Reagens eingeführt wurde. Die Ausgleichsleitung war ferner mit einem Rohr, zu einem Direktvakuum-Adapter verbunden und dieser Adapter war zwischen Zugabetrichter und dem 5 1-Kolben eingepaßt. Der-Kolben wurde mit Stickstoff, dann mit 976 ml (2,05 Mol = 2,25 Äquivalente) n-Butyllithium in 800 ml. wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) beschickt und das Gemisch wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf -78 C gekühlt. Hierzu wurden 408 ml (2,05 Mol) Dicyclohexylamin in 375 ml THF über 45 min getropft (Temperatur unter -67°C gehalten) . Nach der Gleichgewichtseinstellung auf -7 8°C wurden 201 ml (2,05 Mol) frisch destilliertes Ethylacetat in 100 ml THF über 45 min (unter -6 7°C) zugetropft. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 15 min bei -78°C gerührt. Nach 15 min wurden
150 g (0,91 Mol) Methyl-4-(chlorformyl)butyrat, in 200 ml THF gelöst, über 30 min zugetropft (unter -70°C). Das Gemisch wurde dann 1 h bei -78°C gerührt, worauf 231 ml (2,05 Mol) Eis-
essig über 25 min zugetropft wurden. Nach beendeter Zugabe wurde das Trockeneis/Aceton-Bad entfernt und das Reaktionsgemisch konnte sich auf O0C erwärmen. Nach dem Verdünnen-mit 1 1 Ethylether wurde das ausgefällte anorganische Material, filtriert und gut mit Ether gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Et-O/H-0 {je 1000 ml) verteilt und getrennt. Die Etherschicht wurde mit 2 χ 500 ml 0,5 η Salzsäure, gewaschen (etwas Feststoffe schieden sich beim ersten Waschen ab und wurden abfiltriert; beim zwei-' ten Waschen wurde keine Ausfällung beobachtet)· Die organische Schicht wurde mit 500 ml Η_0, 500 ml gesättigter Natriumbicarb"-onatlösung, 500 ml H_0, 500 ml Salzlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Der Ether wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, um 108,5 g (55,1 %) 3-Oxopimelinsäure-ethyl-methyl-diester als goldfarbene, bewegliche Flüssigkeit zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3) ppm (ei): 1,25 (t, CH3CH2O), 1,7-2,7 (m, -CH2CH2CH2-), 3,4 (s, -C-CH2C-), 3,6 (s, CH3O-), 4,1 (q, CH3CH2O-). Massenspektrum (m/e): 216 (M+).
Beispiel 2 O-Ethyl-0 -methyl-3-oxohexandioat
Wenn die Arbeitsweise des Beispiels 1 wiederholt wurde, aber unter Verwendung von Methyl-3-(chlorformyl)propionat anstelle von Methyl-4-(chlorformyl)buyrat, wurde die rohe Titelverbindung in quantitativer Ausbeute als hell orange-farbenes Öl erhalten, das zum reinen Diester destilliert wurde, Sdp. 125-135°C. (1,5-2,5mm) in 48 % Ausbeute. 1H-NMR (CDCl3) ppm (J"): 1,28 (t, 3H, J =. 7 Hz), 2,06-3,13 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,16 (q, 2H, J = . 7 Hz) .
Beispiel 3
dl-6,8-Dihydroxy-3a,4-dihydro- (2H,3H)-pyrrolo/1 ,2,-/chinolin-Ί , 5-dion
In einer Druckflasche wurden 48,5 g (0,32 Mol) 3,5-Dimethoxyanilin, 1,4 g Platindioxid, 64,0 g (0,32 Mol) O1-Ethyl-O5-methyl-3-oxohexandioat und 140 ml Eisessig zusammengebracht und unter Wasserstoff bei 2,8 bis 3,5 bar (40 bis 50 psi)' 90 h geschüttelt. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, wobei mit 3 χ 40 ml Essigsäure gewaschen wurde. Filtrat und Waschflüssigkeiten wurden nach ihrer Vereinigung im Vakuum zu etwa 125 ml Rückstand eingeengt. .
In einem separaten Kolben wurden 490 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure und 270 ml Essigsäure unter Rühren auf Rückfluß erwärmt. Dazu wurden die etwa 125 ml Rückstand von oben getropft. Die Zugabe dauerte etwa 30 min, wobei heftige Gasentwicklung stattfand. Das anfallende Gemisch wurde weitere 30 min rückflußgekocht. Der Kolben wurde mit einem Destillationskopf und einem Kühler versehen und 700 ml Destillat wurden über 3 h aufgefangen. Das zurückgebliebene Gemisch wurde auf 1 1 Eisstücke gegossen und die anfallenden roten Feststoffe durch Filtrieren gesammelt (62 g). Extraktion des Filtrats mit Ethylacetat (2 1), Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels ergab weitere 7 g roten Feststoff. Die vereinigten roten.Feststoffe wurden in 3,5 1 siedenden Methanols gelöst. Nach Kühlen und Filtrieren des Niederschlags wurden 25,4 g hell-orange Feststoffe erhalten. Einengen der Mutterlauge auf einen Liter und Kühlen liefert weitere 10,2 g orange-farbene Feststoffe. Eine dritte Ausbeute wurde nach Einengen der Mutterlauge auf etwa 250 ml erhalten (5,7 g). Gesamtausbeute 41,3 g. (55,4 %), Schmp. 250 (Zers.). 1H-NMR /"(CD^SQ/ ppm (<O : 1,5-2,3 (m, 2H), 2,4-3,8 (m, 4H), 4,0-4,7 (m, 1H), 6,0 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,-6 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 9,3 (s, iH), 10,4-(s, 1H). IR-Spektrum (KBr) um: 2,9 (OH), 3,5 (OH), 5,95 (CO), 6,1 (CO).
Analyse für C12H11O4N:
her.: C 61,80, H 4,75, N 6,01 gef.: C 62,08, H. 4,95,. N 6,06
Beispiel 4
dl-4a, 5-Dihydro-7 , 9-dihydroxy- (2Η , 3Η, 4Η) -pyrido/Ί , 2-a7chinolin-1 , 6-dion
1 7 A. Ein Gemisch von 41,0g (0,19 Mol) 0 -Ethyl-0 -methyl-3-oxoheptandioat, 1,0 g Pt02~Katalysator, 29,1 g (0,19 Mol) 3,5-Dirnethoxyanilin und 80 ml Eisessig wurde bei 3,5 bar (50 psi) 36 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, wobei mit Essigsäure gewaschen wurde-, und das Filtrat wurde im Vakuum auf 100 ml eingeengt.
Dieses wurde unter Stickstoff zu einem rückflußkochenden Gemisch aus 360 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure und 200 ml Eisessig getropft. Das anfallende Gemisch wurde 30 min nach beendeter Zugabe auf Rückfluß erwärmt. Das Gemisch.wurde unter einem Stickstoffstrom destillativ eingeengt, wobei über 3 h 500 ml Destillat aufgefangen wurden. Der Rückstand wurde auf Raumtemperatur gekühlt, auf 500 ml Eis gegossen und mit 4 χ 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden (über MgSO4) getrocknet und Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, um 33 g (65,5 %) 4-/"2,3-Dihydro-5,7-dihydroxy-(1H) -chinolin-4-on-2-ylJ'buttersäure als hellbraunes Harz zu ergeben. 1H-NMR /"(CD^^SO/ ppm (/) : 1,6-3,55 (m, 10H), 5,58 und 5,75 (2H, aufgespaltene Dubletts), 6,75 (1H, OH), 10,2 (TH, OH), 12,75 (1H, COOH). Massenspektrum (m/e): 2 65 M+. IR (KBr) 5,89 um (COOH).
Analyse fur C 58 ,86, H }5 N: N 5 ,28
ber. : C 59 ,22, H 5 ,70, N 5 ,02
gef . : 5 ,70,
B. Ein Gemisch von 26 g (0,098 Mol) 4-/"2 , 3-Dihydro-5 , 7-dihydroxy-(1H)-chinolin^-on^-yl/buttersäure und 260 ml Methansulf onsäure wurde unter.einer Stickstoffatmosphäre 2 h auf 140 0C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und auf 1000 ml Eis gegossen. Dazu wurden 4 1 Ethylacetat,11 H-O, 250 g Natriumchlorid gegeben und das anfallende Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Schichten wurden getrennt, die wässrige Phase mit 4 χ 500 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bis der pH 7 war und kein Aufschäumen mehr beobachtet wurde. Der Extrakt wurde dann mit Wasser (1000 ml), Salzlösung (1000 ml) gewaschen und (über MgSO4) getrocknet. Das Lösungsmittel.wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand erneut in einer kleinen. Menge heißen Ethylacetats gelöst, mit Ethylether verdünnt und auf 00C gekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum zu 9,4 g (38,8 %) der Titelverbindung getrocknet, Schmp. 259-268°C (Zers.). 1H-NMR /"(CD3) 2SO7 ppm (S) : 1,75-3,25 (in,11H), 6,1 und 6,95 (2H, aufgespaltene Dubletts, m-Aryl). Massenspektrum (m/e): 2 47 M .
Analyse für C13H13O4N:
ber. : C 63,15, H 5,30, N 5,67 gef.: C 63,22, H 5,44, N 5,35
Beispiel 5
Diastereomere von 6-Hydroxy-8---(:5-phenyl-2-pentyloxy) -3a, 4-dihydro (2H, 3H) -pyrrolo/Ί , 2-a/chinolin-i , 5-dion
Unter wasserfreien Bedingungen und in einer Stickstoffatmosphäre wurden 70 g (0,30 Mol) 6,8-Dihydroxy-3a,4-dihydro-(2H,3H)-pyrrolo/Ί , 2-a_7"chinolin-1 ,5-dion in 750 ml Dimethylformamid durch Erwärmen auf 6O0C gelöst.. Die anfallende tiefrote Lösung wurde mit 51,6 g (0,675 Mol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde auf 70°C erwärmt, eine Lösung von 2-Methylsulfonyloxy-5-phenylpentan
in 250 ml Dimethylformamid wurde in.einem.raschen Strom zugesetzt, und es wurde 12. h auf 75-8O°C erwärmt. Weitere Anteile 2-Methylsulfonyloxy-5-phenyl-pentan (5,3 g) und Kaliumcarbonat (3,8 g) wurden zugesetzt, und es wurde weitere 2h auf 75 - 80°C erwärmt. Das Gemisch wurde über ein Gemisch (je 11) Ethyiacetat und Eis gegossen und nach dem Schütteln in einem Scheidetrichter wurden die Schichten getrennt. Die wässrige Phase wurde mit 5 χ 1:CCO ml. Ethyiacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit.3 χ 4 1 Wasser, 3x21 0,5 η Salzsäure gewaschen, (über MgSO^) getrocknet und auf ein Volumen von etwa 2,5 1 eingeengt. Nach dem Kühlen wurde das ausgefallene Produkt, das sich gebildet hatte, gesammelt: 9,0 g, Schmp. 151-153°C. Die Mutterlauge wurde auf das halbe Volumen eingeengt,.gekühlt, und eine zweite Ausbeute, 34,2 g, Schmp. 148-151°C, wurde gesammelt. Gesamtausbeute durch Kristallisieren: 52,2 g. Dieses Material erwies sich hauptsächlich als Einzel-Diastereomer, als Diastereomer B bezeichnet. Nach Umkristallisieren aus Ethyiacetat wurden farblose Kristalle erhalten, Schmp. 159-1610C. Dies erwies sich zu etwa 90 % als Diastereomer B. 1H-NMR (CDCl3) ppm (O: 1,33 (d, 3H-, J = δ Hz) .
Die Mutterlauge wurde dann im Vakuum zur Trockne, eingeengt, um 68 g zurückbleibendes Öl zu liefern.. Das Öl. wurde an einer Kieselgelsäule (1 kg), 48-63. um) unter Elution zuerst, mit 8 19:1 Toluol/Ethylether, dann mit 4 1 85:15 Toluol/Ethylether chromatography ert. Die Fraktionen wurden dünnschichtchromatographisch überwacht, wobei ein 1:1 Toluol/Ethylether-Lösungsmittel verwendet und mit Phosphomolybdänsäure entwickelt wurde. Gleiche Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zu. 48,6 g Öl eingeengt, das überwiegend Diastereomer A war. Die Gesamtausbeute betrug 52,2 g. (3) plus 48,6 g (A) = 88,6 %.
Das vorstehend erhaltene Diastereomer A, 18 g, wurde mit Ethyiacetat. verrieben, wobei 6,8 g festes Material zurückblieben, Schmp. 116 - 132 0C, das.nach NMR-Analyse Diastereomer A/Diastereomer B, 3:2, war. Die Mutterlauge vom. Verreiben, wurde im
Vakuum zur Trockne eingeengt,- um 11 g gereinigtes Diastereomer A zu erhalten.
Beispiel 6
Diastereomeren-Gemisch .von 4a,5-Dihydro-7-hydroxy-9-(5-phenyl-2-pentyloxy)- (2H , 3H , 4H) -pyrido /"1 , 2-a7chinolin-1 ,6-dion
Unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Anwendung wasserfreier Bedingungen und Reagentien wird ein Gemisch aus 19,5 g (0,079 Mol) dl-4a,5-Dihydro-7,9-dihydroxy-(2H,3H,4H)-pyrido-/1 ,2-a7chinolin-1,6-dion, 24,0 g (0,174.Mol) Kaliumcarbonat und 110 ml Dimethylformamid (DMF) 10 min auf 90 C erwärmt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Zu diesem Gemisch wurden über 5 min 21,0 g (0,087 Mol) 2-Methylsulfonyloxy-5-phenyl-pentan, gelöst in 20 ml DMF, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h auf 90 C erwärmt, in Wasser (800 ml) gegossen und mit Ethylacetat (4 χ 500 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Natriumbicarbonatlösung (3 χ 300 ml), Wasser (300 ml) , Salzlösung (300 ml) zusammengebracht und (über MgSO.) getrocknet. Einengen des Lösungsmittels.im Vakuum ergab ein gelbes Rückstandsöl, das chromatographisch an 1 ,5 kg Kieselgel (0,063-0,20 mm) unter Elution mit 2:1 Volumina Toluol/Ethylether getrennt wurde. Fraktionen wurden dünnschichtchromatographisch überwacht, wobei 98 % Ethylether/2 % Methanol verwendet wurde: Das Ausgangsmaterial (Dihydroxydion) R^ 0,25; Produkt Rf 0,40.
Ähnliche Fraktionen wurden vereinigt und .Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um -13,6 g (43,7 %) der Titelverbindung als viskoses, gelb-oranges Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3) ppm (<f): 1,05-4,25 (m, 19H), 6,05 und 6,9(aufgespaltene Dubletts, m-Aryl), 7,02 (s, 5H), 10,9 (s, IH). Massenspektrum (m/e): 393 M+.
Beispiel 7
dl-6-Benzyloxy-8-(5-phenyl-2-pentyloxy)-3aS*,4-dihydro-(2H,3H) pyrrolo/Ί,2-a/-chinolin-1,5-dion (Diastereomer A)
In einen Kolben unter Stickstoffatmosphäre.werden . 1,27 g (26,54 mMol) Natriumhydrid - (50%ige Suspension in Öl) gegeben. Das Öl wurde durch Wäschen mit Hexan (4 χ 2 50 ml) entfernt, dann wurden 125 ml Dimethylformamid (DMFI zugesetzt und die Aufschlämmung auf 5.0C gekühlt. Eine Lösung von 8,76 g (23,08 mMol) des in Beispiel 5 erhaltenen Diastereomeren A in 125 ml DMF wurde über 3-5 min zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur bei oder unter8 C gehalten wurde. Das Gemisch konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und'wurde 4 h gerührt. Dann wurde es auf 10°C gekühlt, eine Lösung von 4,54 g (3,16 ml, 26,54 mMol) Benzylbromid in 30 ml DMF über eine Minute zugesetzt und bei Raumtemperatur 17 h gerührt. Es wurde dann in ein Gemisch aus jeweils 500 ml Wasser und Ethylacetat gegossen., gerührt und die Schichten getrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit 500 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte wiederum mit je 500 ml-Portionen Wasser, 0,5 η Salzsäure, 5%igen wässrigen Bicarbonats, Salzlösung gewaschen,, dann (über MgSO4)'getrocknet. Abdampfen im Vakuum ergab ein.Rückstandsöle das in siedendem Ethylether aufgenommen, wurde,.und heißes Hexan, (etwa 50 ml) wurde sorgfältig bis zum Trübungspunkt zugesetzt..Das Gemisch wurde in Eis gekühlt und filtriert, um 3,99 g hell-gelben Feststoff, in zwei Ausbeuten gesammelt, zu erhalten.
Die Mutterlauge wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand, 6,5 g, chromatographisch an einer. Säule getrennt, die 420 g Kieselgel enthielt, wobei mit Toluol/Ethylether eluiert wurde. Einengen der produkthaltigen Fraktionen ergab 1,2 g der Titelverbindung. Gesamtausbeute 5,1.9 g (48 %). Mehrmaliges Kristallisieren aus Methanol lieferte reines Diastereomer A-Benzylether, Schmp. 123-124°C.
1H-NMR (CDCl3) ppm (/) : 1,32 (d, 3H7. J = 6 Hz, 8-OCHCH3), 1,45 bis 1,93 (m, 5H ), 2,02-2,93 (m, 7H), 3,90-4,73 (m, 2H, 8-OCHCH3 und 3a-H), 5,10 (s, breit, 2H, OQH2C6H5), 6,23 (d, 1H, J = 2 Hz, 7-H) , 6,88-7,77 (m, 10H, Phenyl«), 7,97 (d, 1H, J = 2 Hz, 9-H) . IR (KBr) cm"1: 2900 (CH), 1709, 1680 (C=O).
Analyse für C3 H31O4N:
ber.: C 76,73, H 6,65, N 2,98 gef.: C 76,53, H 6,68, N-2,96
Beispiel 8
dl-6-Benzyloxy-S-(5-phenyl-2-pentyloxy)-3aR ,4-dihydro-(2H, 3H)-pyrrolo/Ί ,2-a7-chinolin-1,5-dion (Diastereomer B)
Unter Verwendung von 17,0 g (44,81 mMol) Diastereomer 3 von 6-Hydroxy-8-(5-phenyl-2-pentyloxy)-3a,4-dihydro-(2H,3H)-pyrrolo-/"1 ,2-a_7chinolin-1 ,5-dion, erhalten in Beispiel 5 (umkristallisierte Feststoffe, Schmp. 158-161 C) anstelle des Diastereomeren A bei der Arbeitsweise des vorhergehenden Beispiels und 2,47 g (51,53.mMol) Natriumhydrid, 6,13 ml (51,53 mMol) Benzylbromid und 1000 ml DMF wurden 15,43 g (73,4 %) der Titelverbindung erhalten. Ein gereinigtes Produkt, Schmp. 103,5 bis 105 0C, wurde nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Ethylether erhalten. H-NMR (CDCl3) ppm (ei) : 1,31 (d, 3H, J = 6 Hz, 8-OCHCH3), 1,53-2,02 (m, 5H), 2,09-2,92 (m, 7H), 4,03-4,80 (m, 2H, 8-OCHCH3 und 3a-H) , 5,11 (s, breit, 2H, OCHnC^H-), 6,24 (d, 1H, J = 2 Hz,
Z. D J
7-H), 6,72-7,68 (m, 1OH, Phenyie), 7,98 (d, 1H, J = 2 Hz, 9-H). IR (KBr), cm"1: 2900 (CH), 1690, 1650 (C=O). Massenspektrum (Hochauflösung), M :
berechnet für. C3 H31O4N:. 469,2253 gefunden für : 469,2226
Basis-Peak (m/e) 91 .
Analyse für C3 H- O4N:
ber.: C 76,73, H 6,65, N 2,.98 gef.: C 76,25, H.6,62, N 2,88
Beispiel 9 .
dl-6-Benzyloxy-5-hydroxy-5-ethoxycarbonylmethyl-8-(5-phenyl-2-pentyloxy)-3aS ,4-dihydro-(2H,3H)-pyrrolo/Ί,2-a7chinoiin-1-on (Diastereomer A)
Unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Verwendung wasserfreier Reagentien und Anwendung wasserfreier Bedingungen wurde ein Rundkolben mit 8,24 ml n-Butyllithium (2,4 m in Hexan, 19,8 mMol) und Tetrahydrofuran (THF), 10 ml, beschickt. Das Gemisch wurde auf -78 C gekühlt, eine Lösung von 2,78 ml (19,8 mMol) Diisopropylamin in 10 ml THF wurde über 2 min zugetropft, wobei die Innentemperatur unter -65°C gehalten wurde. Dann wurde eine Lösung von 1,93 ml (19,8 mMol) Ethylacetat in 5 ml THF über 2 min bei der gleichen Temperatur (<-65 C) zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 0,25 h bei -78 C gerührt. Hierzu wurden 7,14 g (15,2 mMol) dl-6-Benzyloxy-8-(5-phenyl-2-pentyloxy) -3aS*, 4-dihydro (2H, 3H) -pyrrolo/"1 , 2-a.7chinolin-1,5-dion, Diastereomer A, Schmp. 122-125°C des Beispiels 7, gelöst in 80 ml THF, gegeben. Auch diese Zugabe erfolgte bei unter -65°C. Das Reaktionsgemisch wurde 0,3 h gerührt, dann wurden 1,13ml (19,8 mMol) Essigsäure zugesetzt, darauf 75 ml Wasser. Die organischen Lösungsmittel, wurden im Vakuum bei Raumtemperatur abgezogen, der wässrige Rückstand mit 500 ml Ethylether und 100 ml Wasser verdünnt, das Gemisch geschüttelt und die Schichten getrennt. Die Etherschicht wurde mit (je 150 ml) 0,5 η Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung, Salzlösung gewaschen (über MgSO,,) getrocknet und der Ether im Vakuum abgezogen, um 8,37 g Produkt, ein farbloser Feststoff, zu liefern. 1H-NMR (CDCl3) ppm (<f) : 0,79-1,43 (m, 6H, Methyle) , 1,47-2,33 (m, 7Ή) , 2,37-2,97 (m, 6H), 6,5 (d, 1H, J =14 Hz), 3,77-4,63 (m, 4H), 4,70 (s, breit, OH), 5,13 (s, breit, 2H), 6,4 (d, 1H, J = 2Hz).',. 7,00-7 ,_67 (m, 1OH, Phenyle), 8,27'(d, 1H, J= 2Hz).
Beispiel 10
dl-5,ö-Dihydroxy-S-ethoxycarbonylmethyl-S- (5-phenyl-2-pentyloxy)-3aS ,4-dihydro- (2H, 3H) pyrrolo/"1 , 2-a./chinolin-1 -on (Diastereomer A) '
Der im vorhergehenden Beispiel erhaltene Benzylether (8,21 g, 14,85 mMol) wurde in 500 ml Ethanol gelöst, 6 g Pd/C (5 %) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde bei 2,8 - 3,5 bar (40 50 psi) 0,66 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylenchlorid aufgenommen, filtriert und im Vakuum zu 6,59 g farblosen Schaums (95 %) eingeengt.
1H-NMR (CDCl3) ppm (</) : 1,10-1,45 (m, 6H, Methyle) , 1,48-2,25 (m, 7H), 2,26-2,97 (m, 6H), 3,22 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,75-4,63 (m, 4H), 5,4 (s, breit, OH), 6,25 (d, 1H, J = 2Hz), 7,0-7,42 (m, 5H), 7,93 (d, 1H, J = 2.Hz), 8,83 (s, breit, OH).
Beispiel 11
dl-ö-Acetoxy-S-ethoxycarbonylmethylen-S-(5-phenyl-2-pentyloxy)-3aS , 4-dihydro- (2H, 3H) -pyrrolo/Ί , 2-?a_7-chxnol.in-1 -on ( Diastereomer A )
Das im vorhergehenden Beispiel erhaltene Produkt, 6,49 g (13,90 mMol) wurde in 350 ml Methylenchlorid gelöst, 30 ml (21,5 mMol) Triethylamin und 4,3 ml (45 mMol) Essigsäureanhydrid wurden zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 0,75 h gerührt. Wässrige Natriumbicarbonatlösung, 50 ml,wurde zugesetzt und. das organische Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der wässrige Rückstand wurde mit 700 ml Ethylether geschüttelt, der Extrakt mit 400 ml Wasser, 200 ml 0,5 η Salzsäure, 400 ml Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet..Abdampfen des Ethers im Vakuum bei Raumtemperatur ergab ein'trübes.Öl. Dieses wurde in heißem. Methanol (etwa 65 ml) aufgenommen, nach dem Abkühlen schied sich, ein farbloser. Feststoff ab., 5,59 g, Schmp. 98-1O2°C.
1H-NMR (CDCl3) ppm (<f): 1,03-1,47 (m, 6H) , 1,49-2,12 (m,6H), 2,17-2,32 (m, 4H), 2,33-2,87) (m, 6H), 3,63-4,70 (m, 4H), 6,27-6,50 (m, 2H), 6,97-7,53 (m, 5H)., 8,40 (d, 1H, J = 2 Hz).
Beispiel 12
dl-ö-Acetoxy-S-ethoxycarbonylmethyl-S-(5-phenyl-2-pentyloxy)-3,.3aS ,4, 5-tetrahydro-(2H)pyrrolo /Ί , 2-a_7chinolin-1-on (Diastereomer A)
Das im vorhergehenden Beispiel erhaltene Olefin, 3,50 g (7,13 mMol) wurde in 250 ml Ethylacetat gelöst, 3,50 g 5 % Pd/C-Katalysator wurden zugesetzt und das Gemisch bei 2,8-3,5 bar (40 50 psi) 4 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, wobei mit 3 χ 80 ml Ethylacetat gewaschen wurde. FiItrat und Waschflüssigkeit wurden nach ihrer Vereinigung im Vakuum eingeengt, das verbliebene Öl in 135 ml siedendem Methanol gelöst und die anfallende Lösung abgekühlt. Nach Filtrieren wurden 2,32 g Produkt, Schmp. 9 4-9.6 0C, erhalten. Die Mutterlauge wurde im Vakuum zu einem öl eingeengt und das-Öl mit Ethylether zu einer zweiten Ausbeute verrieben, 0,28 g, Schmp. 9 4-9 6 C.
1H-NMR (CDCl3) ppm (<f) : 1,025-1,308 (m, 6H), 1,325-1,858 (m, 6H), 2,075-2,342 (m, 4H), 2,350-2,733 (m, 5H), 3,062. (q, 2H, J = 3, 14 Hz), 3,250-3,375 (m, 1H), 3,533-3,850 (m, 1H), 4,235 (q, 2H, J = 6, 6Hz), 4,267-4,442 (m, 1H), 6,39 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,067-7,500 (m, 5H), 8,008 (d, IH,. J = 2Hz). IR (KBr) cm"' : 2900, 1830, 1760, 1690. MS (Hochauflösung):
berechnet für C29H35OgN: 493,2464 gefunden : 49 3,24 45
Analyse für: C_qH_ ,-0,-N:
her.: C 70,56, H 7,15, N 2,84 gef.: C 70,30, H 6,94, N 2,68
Beispiel 13
dl-ö-Acetoxy-S-ethoxycarbonylmethyl-S-(5-phenyl-2-pentyloxy)-3,3aR ,4 ,5-tetrahydro- (2H) -pyrrolo/Ί , 2-a_/chinolin-1-on (Diastereomer B)
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 9, aber ausgehend vom Diastereomeren B von dl-6-Benzyloxy-8-(5-phenyl-2-pentyloxy)-3a, 4-dihydro- (2H, 3H)-pyrrolo/Ί , 2-a7chinolin-1 ,5-dion des Beispiels 8 anstelle des Diastereomeren A wird das entsprechende Produkt ebenso erhalten. Dieses Produkt liefert nach den Arbeitsweisen des Beispiels 10, 11 und 12 aber mit folgenden Abwandlungen, die Titelverbindung:
Bei der Arbeitsweise des Beispiels 10 erfolgte die Debenzylierung mit 250 ml Ethylacetat anstelle von 500 ml Ethanol. Das erhaltene Produkt war ein Feststoff, Schmp. 123-125°C.
Bei der Arbeitsweise des Beispiels 11 war das erhaltene Produkt ein Feststoff, Schmp. 8O,5-83,5°C.
Bei der Arbeitsweise~des Beispiels 12 war das erhaltene Produkt ein milchiges Öl.
Gesamtausbeute 78 %.
Beispiel 14
dl-ö-Acetoxy-5-(2-acetoxyethyl)-8-(5-ph.enyl-2-pentyloxy)-1,2,3, 3aS , 4 , 5-hexahydropyrrolo/"1 , 2-a_7chinolin-Hydrochlorid (Diastereomer A) \
Unter wasserfreien Bedingungen und einer Stickstoffatmosphäre wurden 2,235 g. (4,53 mMol) dl-ö-Acetoxy-S-ethoxycarbonyl-methyl-8-(5-pheny1-2-pentylcxy)-3,3aS*,4,5-tetrahydro(2H)-pyrrolo/Ί,2-aJ-chinolin-1-on (Diastereomer A) des Beispiels 12 in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, 0,6.88 g (18,13 mMol) Lithiumalu-
miniumhydrid wurden zugesetzt und das Gemisch 2 h rückflußgekocht.. Das Gemisch wurde auf -60C gekühlt, und 20 ml 10gewichtsprozentige wässrige Natronlauge wurde über 10 min so zugetropft, daß die Temperatur nicht über 0 C hinausging. Das anfallende Gemisch wurde filtriert, wobei mit 5 χ 200 ml Ethylacetat gewaschen wurde. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und mit 500 ml Salzlösung gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, um 1,87 g nahezu weißen Schaum zu liefern. Der Schaum wurde in 20 ml Metyhlenchlorid gelöst, 2 ml (21,1 mMoi) Essigsäureanhydrid und 4 ml (28,6 mMol) Triethylamin wurden zugesetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 600 ml Ethylether wurden die Schichten getrennt, die Etherphase wurde mit 250 ml Salzlösung gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und der Ether im Vakuum abgezogen, um 2g hellgrünes Öl zu ergeben. Säulenchromatographie an 110 g Kieselgel (48 - 63 um) unter EIution mit 2 1 95:5 Toluol/Ethylether lieferte 1,65 g Produkt als freie Base (Öl), Die freie Base wurde in 250 ml Ethylether gelöst, und 20 ml mit Chlorwasserstoff gesättigter Ethylether wurde zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Dekantieren von Ether gesammelt, mit 2 χ 25 ml des gleichen Lösungsmittels gewaschen. Restliches Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, um einen klaren, glasartigen Feststoff zu ergeben.
1H-NMR (freie Base) (CDCl3) ppm (<0 : 1,27 (d, 3H), 1,38-3,54 (m, 18H), 2,03 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,88-4,40 (m, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,92-7,64 (m, 5H). IR (CHCl3) um: 3,45, 5,65, 5,75.
MS (Hochauflösung), M+:
berechnet für C29H37O5N: 479,2738 gefunden : 479,2705
Analyse für C29H37O5N-HCl:
her.: C 67,57, H 7,38, N 2,72 gef.: C 67,84, H 7,42, N 2,80
Diastereomer 3 der Titelverbindung wurde nach.der gleichen Arbeitsweise und in der gleichen Ausbeute wie oben erhalten, ausgehend aber vom Produkt des Beispiels 13 als Ausgangsmaterial.
Beispiel 15
Diastereomeren-Gemisch von dl-7-Acetoxy-(2-acetoxyethyl)-9-(5-phenyl-2-pentyloxy) -2,3,4,4a,5, 6-hexahydro- (1H) -pyrido/"1 , 2-aJ- chinolin-Hydrochlorid
Bei Wiederholung der Arbeitsweisen der Beispiele 8 - 12, aber ausgehend vom Diastereomeren-Gemisch von 4a,5-Dihydro-7-hydroxy-9-(5-phenyl-2-pentyloxy)-(2H,3H,4H)-pyrido /1,2-a/chinolin-1,6-dion bei der Arbeitsweise des Beispiels 8, wird die Titelverbindung ebenso als ein Diastereomeren-Gemisch erhalten.
Beispiel 16
Methyl-dl-2-/"1 - (3 , 5-dimethoxy-phenyl) pyrrolidin-2-yl/acetat
A. 2-Tetrahydrofurfurylbromid
Zu 2-Tetrahydrofurfuryl-alkohol (20,4 §) und Trxpnenylphosphin (58 g) wurden über 1,5 h 3 2,5 g N-Bromsuccinimid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck destilliert, um 20 g Produkt zu liefern. Erneute Destillation ergab 15 g reines Bromid, Sdp. 38-4O°C (2 mm).
B . 2-Cyanomethy!tetrahydrofuran
Zu einer Lösung von 1,3 g (5 mMol) 18-Krone-6 und 9,05 g (0,05 Mol) 2-Tetrahydrofurfurylbromid in 80 ml Acetonitril wurden 16,25 g (0,25 Mol) Kaliumcyanid gegeben. Das Gemisch wurde 48 h auf 90°C erwärmt, gekühlt, filtriert, wobei mit Ethylether gewaschen wurde, und das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden im Vakuum ohne Erwärmen eingeengt. Der Rückstand wurde destilliert, um 4,25 g (77 %) Produkt, Sdp. 50°C (2 mm) zu ergeben,
1H-NMR (CDCIo) PPm (cf) : 2,60 (d, 2H, CH0CN).
C. 2-(Tetrahydrofuran-2-yl)essigsäure
Eine Lösung von 90 g (0,81 mMol) 2-Cyanomethy!tetrahydrofuran, 13Og (3,2 Mol) Natriumhydroxid, 250 ml Methanol und 300 ml Wasser wurden 20 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit 6 η Salzsäure auf pH 5 angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte (über MgSO4) getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um 62 g rohe Säure zu ergeben. Destillation lieferte 52,6 g Produkt, Sdp. 11O0C (2 mm). 1H-NMR (CDCl3) ppm (ei): 2,50 (d, 2H, CH2COOH), 11,10 (s, 1H> COOH). . .
D. Methyl-3 , 6-dibromcapf.oat
Zu 800 ml Eisessig, gesättigt mit wasserfreiem Bromwasserstoff, wurden 56 g 2-(Tetrahydrofuran-2-yl)-essigsäure in einer Portion gegeben und das Gemisch 60 h auf 100 C erwärmt. Die flüchtigen -Anteile wurden abgedampft, der Rückstand in Ethylether aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die Etherschicht wurde (über MgSO4) getrocknet und Lösungsmittel abgedampft, um 120 g rohe 3,6-Dibromcapronsäure zu ergeben. Destillation ergab 115 g Produkt, Sdp. 116 - 124°C (2 mm). 1H-NMR (CDCl3) ppm(cf): 3,00 (d, 2H, CH2COOH), 3,40 (m, 2H), 4,30 (m, 1H).
Verestern in rückflußsiedender methanolischer Salzsäure lieferte 118 g Methylester. 1H-NMR (CDCl3) ppm (S): 2,90 (d, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,30 (m, 1H).
E. Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch aus 5 2 g
(0,340 Mol) 3,5-Dimethoxyanilin, 108,8 g (0,378 Mol) Methyldl-3,6-dibromcaproat, 60 ml Pyridin und 160 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde bei atmosphärischem Druck abdestilliert und.das zurückbleibende Gemisch 2,5 h auf 100°C erwärmt. Weiteres Methyl-dl-3,6-dibrom-
caproat (s,7 g) und Pyridin (3,16 ml) wurden zugesetzt und weitere 2,5 h auf 1000C erwärmt. Das Pyridin wurde im Vakuum abgezogen,der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die wässrige Phase mit 4 χ 150 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit 75 ml 1 η Salzsäure, 75 ml Wasser und 75 ml Salzlösung gewaschen. Die gewaschenen Extrakte wurden (über MgSO4) getrocknet und Lösungsmittel abgedampft, um 57,5 g orange-farbenen Feststoff zu liefern.
Die wässrige Phase wurde mit. 6 η Natronlauge auf pH 9 eingestellt, mit 4 χ 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte mit Wasser, Salzlösung gewaschen,. (über MgSO4) getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 16,7 g eines zurückbleibenden Öls zu liefern. Der orange-farbene Feststoff wurde auf eine Kieselgelsäule gebracht und mit Methylenchlorid/Ethylacetat eluiert.
Die Produktfraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zu 5 3,6 g (56 %) Produkt eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) ppm(S) : 3,70 (s, 3H, -COO.CH-.), 3,78 (S, 6H, OCH-), 5,80 (s, 3H, aromatisch).
Beispiel 17
dl-2-/1 - (3, 5-Dimethoxyphenyl) -pyrrolidin-2-yl7essigsäure
Ein Gemisch von 53,6 g (0,192 Mol) Methyl-dl-2-/1 -(3,5-dimethoxyphenyl)pyrrolidin-2-yl/acetat., 2 50 ml Methanol und 22,8 g (0,57 Mol) Natriumhydroxid in 200 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur 2,5 h gerührt. Das Methanol wurde abgedampft und der wässrige Rückstand in Eis gekühlt. Hierzu wurden .48 ml konzentrierte Salzsäure getropft, das Gemisch mit 4 χ 150 ml Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen (über MgSO4) getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um 4 8,9 g (96 %) Produkt zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3) ppm (cO: 3,80 (s, 6H, OCH3), 4,10 (m, IH, N-CH), 5,82 (s, 3H, aromatisch), 11,0 (s, 1H, COOH). MS (m/e) : 206 (Basis-Peak), 2,65 (M+).. -
Beispiel 18
Aufspaltung über das c^-Methylbenzylamin-Salz
A. Rechtsdrehendes Salz
Ein Gemisch aus 52,3 g (0,197 Mol) dl-2-/"1 - (3,5-Dimethoxyphenyl)pyrrolidin-2-yl/essigsäure und 370 ml Ethylacetat wurde zum Lösen erwärmt, 24,4 g (0,201 Mol) d- ( + ) -^-Methylbenzylamin' wur- den zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 min gerührt, konnte dann bei Raumtemperatur 3. h stehen, um die Kristallisation zu beginnen. Dann wurden 370 ml Ethylether. zugesetzt und das anfallende Gemisch über Nacht, im Gefrierschrank gehalten. Filtrieren und Waschen mit kaltem Ether ergab 72,2 g Feststoffe. Einengen der Mutterlaugen lieferte weitere 4,7 g braunen Feststoff.
Zur ersten Ausbeute (72,2 g) wurden 1440 ml Ethylacetat gegeben und das Gemisch erwärmt, bis Lösung erreicht war. Die Lösung konnte über Nacht bei Raumtemperatur stehen, wurde filtriert, die Kristalle wurden mit kaltem Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 40,9 g, Schmp. 129-13O°C, /oc/D+13,5°, zu ergeben. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Ethylacetat wurden 9,7 g reines Salz erhalten, Schmp. 141-1420C, /<x/D+32 .
B. Linksdrehendes Salz
Die Mutterlaugen von oben wurden, mit 167 ml 1 η Salzsäure angesäuert, mit 5 χ 125 ml Ethylacetat extrahiert, die Extrakte vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und das Lösungsmittel eingeengt, um 49 g Rückstand zu erhalten. Dieser wurde in 350 ml warmem Ethylacetat gelöst, 22,4 g l-(-)-<x-Methylbenzylamin zugesetzt und die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt. Ethylether,'350 ml, wurde zugesetzt und das Gemisch über Nacht im Gefrierschrank gekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Ether gewaschen und im Vakuum zu 44,Og Salz getrocknet. Dieses wurde in 880 ml Ethylacetat gelöst und 6 h bei Raumtemperatur zur Seite gestellt.
Filtrieren ergab 12,4 g, Schmp. 139-14O°C. Nach dem Stehen über Nacht lieferte die Mutterlauge eine zweite Ausbeute, 11,66 g, Schmp. 139-14O°C. Die optische Drehung (in Chloroform) für die erste Ausbeute war /«f/ -30,9°, und /cc/ -26,6° für die zweite Ausbeute.
Die beiden Ausbeuten wurden vereinigt und aus 480 ml Ethylacetat umkristallisiert, um 18,0 g Salz, Schmp. 141-142°C, /«"/D -34,4 , zu ergeben.
Beispiel 19 A. d-(+)-2-/Ί-(3,5-Dimethoxyphenyl)pyrrolidin-2-yl/essigsäure
Das im vorhergehenden Beispiel erhaltene rechtsdrehende Salz, 22,0 g, wurde aus Ethylacetat (440 ml) umkristallisiert, um 17,5 g Salz, Schmp. 142-143°C, /o(/ +33,8° zu erhalten. Dieses wurde mit 47 ml 1 η Salzsäure behandelt.,, mit 4 χ 100 ml Ethylacetat extrahiert und die Extrakte mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte 12,9 g d-(+)-Säure als grünes Öl. Ein Teil wurde entfärbt, indem es durch eine kurze Kieselgelsäule geführt wurde, /or/ +31,4°.
B . 1-(-)-2-/1-(3,5-Dimethoxyphenyl)pyrrolidin-2-y!/essigsäure
Zu 18,0 g des im vorhergehenden Beispiel erhaltenen linksdrehenden Salzes wurden 46,5 ml 1 η Salzsäure gegeben und das anfallende Gemisch wie im obigen Teil A aufgearbeitet, um 13,2 g Produkt /oc/D~36 , 4°, zu erhalten.
Beispiel 20
dl-,d-(+)- und 1-(-)-6,8-Dimethoxy-2,3,3a,4-tetrahydro-1H-· pyrrolo/Ί ,2-a7chinolin-5-on
A. Rechtsdrehende Isomere
Ein Gemisch aus 13,2 g (46,5.mMol) 1-(-)-2-/Ί - (3,5-Dimethoxyphenyl) pyrrolidin-2-yl/essigsäure-, 6,5 g Natriumacetat, 100 ml Essigsäure und 100 ml Essigsäureanhydrid wurde auf dem Dampfbad 35 min erwärmt. Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum abgezogen, der Rückstand wurde mit Methylenchlorid gemischt und die organische Schicht abgetrennt. Nach dem Waschen der organischen Phase mit Natriumbicarbonatlösung (3 χ 150 ml), Trocknen, (über MgSO<i) und Abdampfen des Lösungsmittels wurden 11,2 g (91 %) Rohprodukt erhalten. Ein 300 mg-Anteil wurde aus MethyI-enchlorid/Hexän kristallisiert, Schmp. 126-127°C, /WD+141° (c= 1, CHCl3). MS (m/e): 247M+.
B. Linksdrehende Isomere
Ein Gemisch aus 12,9 g (48,6 mMol) d-(+)-2-/Ί-(3,5-Dimethoxyphenyl)pyrrolidin-2-yl7essigsäure, 6,4 g Natriumacetat und je 50 ml Essigsäure und Essigsäureanhydrid ergab 11,2 g Rohprodukt nach der obigen Arbeitsweise. Umkristallisieren eines Teils aus Methylenchlorid ergab gereinigtes Isomer, Schmp. 129-130 C, /*/D-146,2° (c = 1, CHCl3).
Racemat
Nach der gleichen Arbeitsweise wird dl-2-/~1 - (3 , 5-Dimethoxyphenyl)pyrrolidin-2-yl_7essigsäure in dl-6 , 8-Dimethoxy-2 , 3 , 3a , 4-tetrahydro-1H-pyrrolo/"1 ,2-a7chinolin-5-on umgewandelt.
Beispiel 21
dl-, d-(+)- und 1-(-)-6,8-Dihydroxy-2,3,3a,4-tetrahydro-1H-pyrrolo/Ί , 2-a.7chinolin-5-on
A. Rechtsdrehendes Isomer
Ein Gemisch aus 11,2 g (45,3 mMol) d-(+)-6,8-Dimethoxy-2,3,3a. 4-tetrahydro-1H-pyrrolo/1 ,2-a_/chinolin-5-on und je 100 ml Essigsäure und 48 %ige Bromwasserstoffsäure, wurde unter einer Stickstof f atmosphäre 2,5 h auf 67 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Wasser gemischt und mit Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Das neutrale Gemisch wurde mit 6 χ 100 ml Ethylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum zu 9,0 g (91 %) Produkt, einem gelben Feststoff, eingeengt. Eine 100 mg-Probe wurde aus Chloroform kristallisiert, Schmp. 202-203 C, /cf/D+108° (c = 1 , CKCl3). MS (m/e) : 218 (Basis-Peak) , 219(M+).
B. Linksdrehendes Isomer
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden 10,2 g 1-(-)-6,8-Dimethoxy-2 , 3 , 3a , 4-tetrahydro-1 H-pyrrolo/Ί , 2-a./chinolin-5-on und je 50 ml Essigsäure und 48%ige Bromwasserstoffsäure zu 9,2 g Produkt, Schmp. 19O-192°C, /«7^-91,4° (c = 1, CHCl3) umgesetzt.
Racemat
Nach der gleichen Arbeitsweise wird dl-6,8-Dimethoxy-2,3,3a,4-tetrahydro-IH-pyrrolo/Ί , 2-a./chinolin-5-on in dl-6,8-Dihydroxy-2, 3 , 3a, 4-tetrahydro-1H-pyrrolo/~1 / 2-a./chinolin-5-on umgewandelt.
Beispiel 21C
6-Hydroxy-8-(5-phenyl-2R-pentyloxy)-2,3,3aS,4-tetrahydro-1H-pyrrolo/Ί , 2-a./chinolin-5-on
Ein Gemisch von 7,4 g (33,8 mMol) d-(+)-6,8-Dihydroxy-2,3,3a,4-tetrahydro-1H-pyrrolo/"1 ,2-a_/chinolin-5-on, 9,55 g (59,2 mMol) gepulvertem Kaliumcarbonat und 37 ml Dimethylformamid wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 80°C erwärmt, 8,391 g (34,6 mMol) 5-Phenyl-2S-pentylmesylat wurden zugesetzt und es wurde 90 min weiter auf 80°C erwärmt. Das Dimethylformamid wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand wurde mit 5 χ 50 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Wasser, Salzlösung gewaschen und (über MgSO4) getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte 13,7 g Rohprodukt, das an einer Kieselgelsäule gereinigt wurde, wobei mit einem Gemisch gleicher Volumina Methylenchlorid und Hexan und Methylenchlorid/Ethylacetat eluiert wurde. Die Produktfxaktionen wurden vereinigt und zu 8,52 g des gewünschten Produkts eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) ppm(<0 : 1,30 (d, 3H), 5,35. (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 7,1 (s, 5H), 12,7 (s, 1H, OH).
Beispiel 21D
6-Acetoxy-8-(5-pheny1-2R-pentyloxy)-2,3,3aS,4-tetrahydro-1H-pyrrolo/Ί , 2-a^7chinolin-5-on "
Ein Gemisch von 3,138 g (8,6 mMol) der im vorhergehenden Beispiel erhaltenen 6-Hydroxy-Verbindung, 30 ml Pyridin und 9 ml Essigsäureanhydrid wurde über Nacht unter Stickstoff auf 80 C erwärmt. Das Pyridin wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und (über MgSO.) getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels lieferte ein zurückbleibendes öl, das chromatographisch an einer Kieselgelsäule unter Elution mit Methylenchlorid gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmit-
tel im Vakuum abgezogen, um 2,193 g des gewünschten Produkts zu liefern. Reaktion der vereinigten weniger polaren Fraktionen (1,11 g) mit frischem Essigsaureanhydrid nach der obigen Arbeitsweise und Aufarbeiten wie oben- ergab weitere 1,105 g Produkt. 1H-NMR (CDCl3) ppm(£): 1,30 (d, 3H), 2,30 (s, 3H), 5,80 (s, 2H, aromatisch), 7,20 (s, 5H, Phenyl).
Beispiel 21E
ö-Hydroxy-S-carboxymethyien-S-(5-phenyl-2R-pentyloxy)-2,3,3aS , 4-tetrahydro-TH-pyrrolo/'i , 2-a.7chinolin-lacton ;
Unter Stickstoffatmosphäre und wasserfreien Bedingungen wurden 70 ml trockenes Tetrahydrofuran auf -5 C gekühlt und 1,4 90 g (14,76 mMol) Diisopropylamin zugesetzt, dann 9,22 ml (14,76 mMol) n-Butyllithium in Hexan zugetropft, wobei das Gemisch unter 0 C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 30 min bei -5°C gerührt und auf -67°C gekühlt. Ethylacetat (648 mg, 7,36 mMol) wurde zugetropft, wobei das Reaktionsgemisch unter 67°C gehalten wurde. Nach.der Zugabe wurde das anfallende Gemisch 1h bei -67°C gerührt. Hierzu wurden 1,989 g (4,9 mMol) der 6-Acetoxy-Verbindung, erhalten im vorhergehenden Beispiel, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, gegeben und das anfallende Gemisch 3,5 h bei -74 C gerührt. Essigsäure wurde zugesetzt, um das Gemisch auf pH 5,5 einzustellen. Nachdem sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen konnte, wurde es mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende.Öl wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Hexan und schließlich mit Ethylacetat eluiert wurde. Produktfraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, um 1,13 g des Titel-Lactons zu liefern. 1H-NMR (CDCl3) ppm (<0: 1,3 (d, 3H), 5,70 (m, 2H, aromatisch)., 6,05 (m, 1H, Olefin), 7,10 (s, 5H, Phenyl).
Beispiel 21F
2-/"6-Hydroxy-8- (5-phenyl-2R-pentyloxy) — 1 ,2,3 ,3aS,4 , 5R-hexahydropyrrolo/1 /^-a/chinolin-S-yl/essigsäure—lacton
Eine Lösung von 1,157 g (2,98 mMol) des im vorhergehenden Beispiel erhaltenen ungesättigten Lactons in.100 ml Methanol wurde auf 50°C erwärmt, und 15 ml 5 η Natronlauge und 1,41 g Raney-Legierung wurden zugesetzt, letztere in Teilmengen über etwa 5 min. Das Gemisch wurde dann 3,5 h bei 55°C gerührt, filtriert, um Raney-Legierung zu entfernen, der Kuchen mit Methanol.gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Zum Rückstand wurden 75.ml 1. η Salzsäure gegeben, der ausgefallene Feststoff wurde mit Ethylacetat extrahiert, die Extrakte (über MgSO4) getrocknet und zu 622 mg. Rohprodukt., einem Öl, eingeengt. Das Öl wurde chromatographisch an Kieselgel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid (15 Fraktionen), Ethylacetat (3 Fraktionen) eluiert und die Säule mit Methanol freigespült wurde, die produkthaltigen Fraktionen wurden, vereinigt (Fraktionen 2-10) und im Vakuum zu 322 mg des gewünschten Lactons eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) ppm (<ί) : 1,30 (d, 3H), 4,15 (m, 1H), 5,.57-5,93 (m, 2H), 7,08 (s, 5H).
Beispiel 2TG
6-Hydroxy-5-(2-hydroxyethyl)-8-(5-phenyl-2R-pentyloxy)-1,2,3,
Hc -jfc
3aS ,4 ,5R -hexahydropyrrolo/i , 2-a/chinolin '
Ein Gemisch von 10 ml trockenem Tetrahydrofuran, und 340 mg (0,87 mMol) des im vorhergehenden Beispiel erhaltenen gesättigten Lactons wurde gerührt, um Lösung bewirken, 33 mg (0,87 mMol) Lithiumaluminiumhydrid wurden zugesetzt und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt.. Die Reaktion wurde durch Zugabe einiger weniger Tropfen Wasser abgeschreckt, der pH.mit 1 η Salzsäure auf 6,0 eingestellt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit. Salzlösung gewaschen, .(über MgSO,) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt, um
344 mg zurückbleibendes öl zu liefern. Das öl wurde auf eine Kieselgelsäule gebracht und mit Methylenchlorid/Ethylacetat eluiert. und mit Methanol durchgespült. Produktfraktionen wurden vereinigt und .inr Vakuum zur Trockne eingeengt./ um 323 mg eines Öls zu ergeben, /«r/D+46,5 (c = 1 , CHCl3). 1H-NMR (CDCl3) ppm
(S) : 1,20 (d, 3H), 3,60 (t, 2H, CH2OH),4,10 (m, 1H), 5,65 (m, 2H), 7,10 (s, 5H).
Beispiel 22 Me thy 1-dl-2-/"1- (3 , 5-dimethoxyphenyl) -piperidin^-yl/acetat
A. 2-Cyanomethyltetrahydropyran
Wiederholen der Arbeitsweise des Beispiels 16., Teil B, aber unter Verwendung von 2-Chlormethyltetrahydropyran anstelle von 2-Tetrahydrofurfurylbromid, und 6-tägiges Erwärmen ergab Produkt in 52 % Ausbeute, Sdp. 65-74°C (3 mm). 1H-NMR (CDCl3) ppm (S): 2,50 (d, 2H, CH2CN).
B . 2-(Tetrahydropyran-2-yl)essigsäure
Alkalische Hydrolyse des obigen Nitrils nach der Arbeitsweise des Beispiels 16, Teil C, ergab das gewünschte Produkt, Schmp. 46-5O°C, in 77 % Ausbeute,
C. Methyl-3,5-dibromheptanoat
Behandeln der obigen Säure mit HBr/Essigsäure nach.der Arbeitsweise des Beispiels 16, Teil D, ergab .in 94 % Ausbeute 3,7-Dibromheptansäure. 1H-NMR (CDCl3) ppm (S): 2,90 (d, 2H), 4,30 (m, 1H) ,. 11 ,30 (s, 1H) .
Die Dibrom-Säure wurde in mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol zum gewünschten Methylester in 9 5 % Ausbeute verestert. 1H-NMR (CDCl3) ppm (S): 3,95 (d, 2H, CH2COOCH3), 4,35 (m, 1H, 3-Stellung), 4/75 (s, 3H, COOCH3)
D. Nach der Arbeitsweise des Beispiels 16 wurden 23,7 g (0,155 Mol) 3,5-Dimethoxyanilin..und 52,3 g (0,173-Mol) Methyl-3,7-dibromheptanoat, 2 6,9 g Pyridin und 80 ml Tetrahydrofuran (THF) zusammengebracht und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wurde bei Atmosphärendruck abdestilliert, und weitere 5,3 g 3,7-Dibromheptanoat und 3,3 g Pyridin wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 h auf 100°C erwärmt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und, wie in Beispiel 16 beschrieben, zu 38 g Rohprodukt aufgearbeitet. Das rohe Material wurde in Toluol aufgenommen und auf eine Säule mit 400 g Kieselgel gebracht und mit Methylacetat/Methanol eluiert. Produktfraktionen wurden.vereinigt und zur Trockne eingeengt, um 14,6 g Material zu ergeben: 1H-NMR (CDCl3) ppm (S): 2,58 (d, 2H, CH2CO2CH3), 3,64 (s, 3H, CO2CH3), 3,78 ('s, 6H, OCH3), 4,30 (m, 1H, -NCH-CH2CO2CH3), 6,2-5,8 (m, 3H, aromatisch).
Beispiel 23
d-, 1- und dl-2-^/Ί - (3 , 5-Dimethoxyphenyl)piperidin-2-yl/essig-. säure .
Ein Gemisch von 14,5 g (0,049 Mol) Methyl-dl-2-/i-(3,5-dimethoxyphenyl)piperidin-2-yl7acetat, 49 ml 5 η Natronlauge und 100 ml Methanol wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 250 ml Wasser wurden zugesetzt, das Gemisch mit 1 η Salzsäure auf pH 5 angesäuert und mit Methylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und im Vakuum zu 12., 2 g (90 %) dl-Produkt, einem Öl, eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) ppm (6): 2,55 (d, 2H, CH2COOH), 3,80 (s, 6H), 6,30-5,80 (m, 3H), 11,0 (s, 1H, COOH).
Beispiel 24
d-, 1- und dl-3,4,4a,5-Tetrahydro-7,9-dimethoxy-1H,2H-pyrido/l , 2-a7chinolin-6-on . ' ~
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch von 12,1 g
(0,043 Mol) (11-2-/Ί - (3 , 5-Dimethoxyphenyl) piperidin-2-yly essigsäure, 100 ml Eisessig, 6.,0 g Natriumacetat und 100 ml Essigsäureanhydrid, über Nacht bei'Raumtemperatur gerührt. Die Essigsäure und Essigsäureanhydrid wurden im Vakuum abgezogen, der Rückstand zwischen Methylenchlorid und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt und die organische Phase mit Natriumbicarbonat, Wasser,. Salzlösung gewaschen und (über MgSO4) getrocknet. Die Extrakte wurden zur Trockne eingeengt, um 13 g eines grünen öls zu ergeben. Das Öl wurde chromatographisch an einer Säule mit 300 g Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat gereinigt. Produktfraktionen wurden vereinigt und zu 5,5 g des gewünschten_dl-Produkts, Schmp. 91-94°C, eingeengt. H-NMR (CDCl3) ppm (i): 2,50 (m, 2H, CH2CO), 3,79 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,90 (m, 2H). Nach Umkristallisieren aus Isopropylether wurden 2,6 g Kristalle erhalten,Schmp. 92-93°C.
Beispiel 25
dl-ö-Ethoxycarbonylmethyl-o-hydroxy-?,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,5-hexahydropyrido^i , 2-aJ7chinolin .
Zu einer Lösung von 5,05 g (0,05 Mol) Diisopropylamin in 100 ml; Tetrahydrofuran (THF) -unter einer Stickstoffatmosphäre und wasserfreien Bedingungen bei 00C wurden 31,25 ml (0,05 Mol) 1,6 m n-Butyllithium in.Hexan getropft, das Gemisch 20 min bei 0 C gerührt, dann auf -78 C gekühlt. Eine Lösung von 4,4 g (0,05 Mol) Ethylacetat in 20 ml THF wurde zugetropft, das anfallende Gemisch 1 h bei -7 8°C gerührt, dann eine Lösung von 3,0 g (0,0115 Mol) dl-7,9-Dimethoxy-6-oxo-1,2,3,4,4a,5-hexahydropyrido/i,2-a/-chinolin in 20 ml THF über 30 min zugetropft. Das Gemisch wurde 15 min nach beendeter Zugabe gerührt, durch Zusatz von 3,6 g Essigsäure bei -78 C abgeschreckt und in Wasser gegossen. Extraktion mit Ethylether und Abdampfen des Lösungsmittels von den Extrakten ergab 4,0 g Rohprodukt. Dieses wurde chromatographisch an 200 g Kieselgel unter Elution mit.Ethylether gereinigt und ergab 3,0 g gereinigtes Produkt. H-NMR (CDCl3) ppm (<f) : 1,35 (t, 3Ή) , 4,20 (q, 2H),.4,70 (s, 1H, OH), 5,90 (m, 2H,
aromatisch) .
Die weniger polaren chromatographischen Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, um 600 ml olefinisches Material zu ergeben.
Beispiel 26
LP
OCH.
Zu einer Suspension, von 6 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) in 30 ml Benzol wurden 3,0 g dl-ö-Ethoxycarbonylmethyl-ö-hydroxy-7,9-dimethoxy-T,2,3,4,4a,5—hexahydropyrido/Ί,2-a7chinolin gegeben und das Gemisch 2 h auf Rückfluß erwärmt. Dünnschichtchromatographie einer Probe auf einer Kieselgelplatte unter Elution mit Ethylether zeigte 2 Flecken, R- 0,7 und 0,5, identisch mit der weniger polaren Fraktion (600 mg), die im vorigen Beispiel erhalten wurde.
Das obige Reaktionsgemisch wurde filtriert, um das Magnesiumsilicatgel zu entfernen, und das Benzol abgedampft, um 2,6 g Rohmaterial zu hinterlassen, das mit dem weniger polaren Gemisch (600 mg) des vorherigen Beispiels vereinigt wurde. Das Rohgemisch (3,2 g) wurde auf eine Kieselgelsäule gebracht und Hexan/Ethylether eluiert, um 1,5 g LP-Produkt (R- 0,7) mit
einer IR-Carbonylbande bei 1715 cm sowie 1,5 g MP-Material (R- 0,5) mit einer IR-Carbonylbande bei 17 50 cm zu liefern.
Das LP-Produkt wurde durch das H-NMR-Spektrum als dl-6-Ethoxycarbonylmethylen-7,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,5-hexahydropyrido - [Λ , 2-a/chinolin identifiziert.
Das MP-Produkt wurde ebenso als dl-6-Ethoxycarbonylmethyl-7,9-dimethoxy-2,3,4, 4a-tetrahydro- (IH)-pyrido /Ί , 2-a_/chinolin identifiziert.
Beispiel 27
dl-6-Carboxymethyl-7,9-dimethoxy-2,3,4/4a,5,6-hexahydro-1H-pyrido/Ί ,2-a7chinolin
In einen mit Magnetrührer, Kühler und Stickstoffeinlaß ausgestatteten Kolben wurden 986 mg (2,9 7HiTIoI) dl-6-Ethoxycarbonylmethylen-7,9-dimethoxy-1 ,2, 3,4 ,4a, 5-hexahydropyrido/~1 , 2-aJ-chinolin und 130 ml absolutes Methanol gebracht. Das Gemisch wurde auf 400C erwärmt, dann wurden 74 ml 1 η Natronlauge zugetropft, die Temperatur stieg auf 45 - 50 C, und 1,39 g Raney-Legierung wurden in Portionen zugesetzt.. Das anfallende Gemisch wurde 70 min gerührt, konnte sich abkühlen, wurde filtriert und das FiItrat eingeengt. Der flüssige Rückstand wurde zwischen Wasser und Chloroform verteilt, mit 1 η Salzsäure auf pH 5 angesäuert, geschüttelt und die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Salzlösung gewaschen und (über MgSO4) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingeengt, um 826 ml Rohprodukt zu erhalten. MS (m/e): 305 (M+), 826mg(M-CH2-COOH) .
Beispiel 28
COOH
In einen mit Magnetrührer und Trockeneiskühler ausgestatteten Kolben wurden 826 mg dl-ö-Carboxymethyl-?,, 9-dimethoxy-2 , 3 , 4 , 4a , 5,6-hexahydro-(IH)-pyridoΟ/2-aDchinolin, 50 ml Eisessig und 50 ml 48%ige Broxnwasserstoff säure gebracht. Der Kolben wurde 24 h auf 100°C erwärmt und das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit 6 η Natronlauge auf pH 6-7 eingestellt, das Gemisch mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden (über Na-SO.) getrocknet und Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um die rohe Titelverbindung, einen öligen Schaum, 702 mg, zu ergeben. Gereinigt wurde chromatographisch an einer Kieselgelsäule unter -·.· Elution mit Chlorof orm/Ethylether.. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zu 390 mg eingeengt. MS (m/e): 259 (M+), 1H-NMR (CDCl3) ppm (<f).: 1-4 (m, 15H, aliphatisch und OH), 6,0 (m, 2H, aromatisch).
Beispiel 29
Lacton von dl-6-Carboxymethyl-7-hydroxy-9-(5-phenyl-2-pentyloxy) -2,3,4,4a,5, 6-hexahydro/"1H/-pyrido/'1 , 2-a/chinolin
(CH2J3C6H5
In einen ausgeflammten, mit Magnetrührer, Kühler und Stickstoffeinlaß-Kapillare ausgestatteten Kolben.wurde eine Lösung von 390 mg (1,5 mMol) dl-
6-Carboxymethyl-7,9-dihydroxy-2, 3,4,4a,5,6-hexahydro(1H)pyrido-/"1 ,2-37ChInOHn-IaCtOn in 3 ml Dimethylformamid, dann 500 mg (3,62 mMol) gepulvertes Kaliumcarbonat gebracht. Das anfallende Gemisch wurde 30 min auf 70°C erwärmt, eine Lösung von 452 mg (1,95 mMol) dl-5-Phenyl-2-methylsulfonyloxypentan in 2 ml
Dimethylformamid wurde zugesetzt und., das Gemisch 3,5 h auf 8O0C erwärmt. Weitere..135 mg dl-5-Phenyl-2-methylsulfonyloxypentan in einem ml DMF. wurden zugesetzt,, und es wurde weitere 1,8 h auf 8O0C erwärmt. Das Reaktionsgemisch konnte sich abkühlen und wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.. Es wurde wieder auf 8O0C erwärmt, 250 mg Kaliumcarbonat (Pulver) wurden zugesetzt und das Gemisch 4 h bei 8O0C gehalten.
Eine weitere Teilmenge (135 mg) dl-5-Phenyl-2-methylsulfonyloxypentan in 1 ml DMF wurde zugesetzt, eine weitere Stunde erwärmt und das Gemisch.wieder über. Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch "wurde mit Wasser zusammengebracht, mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Wasser, Salzlösung gewaschen und (über MgSO^) getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte ein braunes Öl, das chromatographisch an einer Kieselgelsäule (50 g, 210 - 62 um bzw. 70 bis 230 mesh), gepackt mit Chloroform und eluiert mit dem gleichen Lösungsmittel, gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und erneut chromatographiert, wobei mit Isopropylether/Hexan, 2:1, eluiert wurde, um.263 mg des gewünschten Produkts zu ergeben. Das H-NMR-Spektrum stimmte mit der Struktur der Titelverbindung überein: 1,30 (d, 3H), 4,15 (m, 1H), 5,95-6,25 (m, 2H, aromatisch), 7,20 (s, 2H, Phenyl), Peaks , ppm (<ί) .
Beispiel 30 .
dl-6-(2-Hydroxyethyl)-7-hydroxy-9-(5-phenyl)-2-pentyloxy)-2,3 , 4,4a,5,6-hexahydro(1H)pyrido/Ί,2-a7chinolin und das Diacetat
A. Unter einer Stickstoffatmosphäre und wasserfreien Bedingungen wurden zu einer Lösung von 263 mg (0,65 mMol) des Lactons von dl-6-Carboxymethyl-7-hydroxy-9- (5-phenyl-2-pentyloxy)-2,3, 4,4 a, 5, 6-hexahydro (1H) pyrido/"1 , 2-a_7chinolin.. in . 20 ml Tetrahydrofuran (THF) in Portionen über 3 min 25 mg (0,66mMol). Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das anfallende.Gemisch wurde bei Raumtemperatur über. Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch
Zugäbe von Wasser.abgeschreckt, der pH mit 1 η Salzsäure auf 6,0 eingestellt und..:das Gemisch zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO-) getrocknet und zur Trockne eingeengt, um 275 mg der gewünschten Dihydroxyverbindung, ein Öl, zu liefern.
B. Das Produkt von Teil A, .266 mg (0,65 mMol) wurde in 10 ml Methylenchlorid und 1,8 ml Pyridin gelöst. Hierzu wurden 0,6 ml Essigsäureanhydrid...gegeben, und das ..Gemisch wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst, mit Wasser, Salzlösung gewaschen.und(über MgSO.) getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab 317 mg Rohprodukt. Dieses wurde chromatographischj. an 50 g Kieselgel (210-62 um bzw. 70-230 mesh) unter Eluieren mit Chloroform gereinigt. Die Fraktionen 3-8 wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, um 250. mg des gereinigten Diacetats zu ergeben. H-NMR (CDCl-,) ppm U): 1,30 (d, 3H), 2,05 (s, 3H, Acetat), 2,30 (s, 3H, phenolisches Acetat), 6,05 (d, 1H), 6,20 (breites Singulett, 1H), 7,20 (s, 5H); MS (m/e): 493 (M+), 406 (M-CH2CH2OCOCH3).
C. Zu 10 ml Methanol wurden 0,79-ml..1 η Natronlauge und 187 mg (0,38 mMol) des im obigen Teil B erhaltenen Diacetats gegeben. Das Reaktionsgemisch.wurde unter Stickstoff in der Kälte'2 h gerührt. Es wurde mit 1 η Salzsäure neutralisiert, zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Ethylether aufgenommen, mit Wasser gewaschen und (über MgSO41) getrocknet. Abdampfen des Ethers er-
gab 148 mg der Dihydroxyverbindung. MS (m/e): 409 (M ), 364 (M-CH2CH2OH). 1H-NMR (CDCl3) ppm (S): 1,30 (d, 3H), 5,90 (s, 2H, aromatisch), 7,20 (s, 5H, Phenyl).
Beispiel 31
3,5-Dimethoxy-ß-nitrostyrol
Eine Lösung von 34,5 g (0,208 Mol) 3,5-Dimethoxybenzaldehyd und 12,68 g (0,208 Mol) Nitromethan in 40 ml Methanol wurde un-
ter einer Stickstoffatmosphäre auf O0C gekühlt. Hierzu wurde eine kalte Lösung.von .8,43 g (0,211 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml Wasser getropft und nach beendeter - Zugabe weitere 15 min bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Eiswasser verdünnt und langsam zu.einer Lösung.von 40 ml konzentrierter Salzsäure in 60 ml Wasser gegeben. Das ausgefallene Produkt (44 g) wurde durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol kristallisiert, um 28,6 g,Schmp. 132°C, zu ergeben. J. Org.. Chem. , 21_, 376 (1976) gibt den Schmp. mit 133,5 bis 134,5 C an.
Beispiel 32
4-(3,5-Dimethoxyphenyl)-S-nitrocyclohexen
Ein Druckbehälter, aus rostfreiem Stahl, wurde mit 28,6 g (0,137 Mol) 3,5-Dimethoxy-ß-ni.trostyrol, 20. g (0,378 Mol) Butadien, 40 ml Toluol und einigen wenigen Kristallen Hydrochinon beschickt. Der Behälter wurde unter Stickstoffatmosphäre auf
-78 C gekühlt und verschlossen. Der verschlossene Behälter wurde 48 h auf 100 C erwärmt, gekühlt und das .Reaktionsgemisch unter Stickstoff eingeengt. Der zurückbleibende Feststoff wurde aus Methanol kristallisiert, um 29,8 g der Titelverbindung zu ergeben, Schmp. 8O,5-82°C. J. Org. Chem. 21_, 376 (1962) gibt den Schmp. mit 73-75°C an. 1H-NMR (CDCl3) ppm [S) : 3,75 (s, 6H, OCH3), 4,95 (m, 1H, CHNO2), 5,75 (s, 2H, Olefin), 6,40 (s, 3H, aromatisch.
Beispiel 33
2- (3,5-Dimethoxyphenyl)-4-cyclohexen-1-on
Dieses Produkt wurde aus 2 8,7 g (0,109 Mol) 4-(3,5-Dimethoxyphenyl) -5-nitrocyclohexen nach der Nef-Reaktion unter Anwendung der Arbeitsweise von Wildman, J. Org. Chem., YT., 588 (1952) zur Herstellung von 6-Phenyl-3-cyclohexen--1-onen erhalten. Nach Umkristallisieren des Rohprodukts aus Isopropanol/Ethylether wurden. 23, 6 g der Titelverbindung erhalten, Schmp. 6O-62°C, Lit.
• · - 75 -
/J. Org. Chem. 2_7, 376 (1962)7, Schmp. 65,5-66,6°C.
Beispiel 34
2-(3,5-Dimethoxypheny1)cyclohexanon
Ein Gemisch von 23,6 g 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-4-cyclohexen-ion, 300 ml Ethanol und 3 g 10 % Pd/C-Katalysator wurde bei 2,8 bar (40 psi) hydriert. Nach_dem die Wasserstoffaufnahme aufhörte, wurde das Gemisch filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Isopropylether umkristallisiert, um 17 g Produkt zu erhalten, Schmp. 61-62°C, Lit. /J. Org
Chem. , 21_, 376 (1 962)J, Schmp. 62,5-63°C.
Beispiel 35
2- (3 , 5-Dimethoxyphenyl) -1 - (methoxycarbonylmethylen) cyclohexan
Zu einer Suspension von 3,9 g (0,081 Mol) 50 %igem Natriumhydrid in 500 ml wasserfreiem THF wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 16,2 g (0,089 Mol) Trimethylphosphonoacetat in 50 ml THF gegeben und das Gemisch 15 min gerührt. Eine Lösung von 17,4 g (0,074 Mol) 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)cyclohexanon in 100ml THF wurde in Portionen zugesetzt, worauf das Gemisch 3 h auf 70°C erwärmt und auf. O0C gekühlt wurde. 5,4 g Eisessig wurden zugesetzt und das anfallende Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Methylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden (über Na SO4) getrocknet und zu 22 g Rohprodukt eingeengt,-das aus Isopropylether kristallisiert wurde; 20,4 g, Schmp. 80-810C. 1H-NMR (CDCl3) ppm (J): 3,60 (s, 3H, COOCH3),.3,80 (s, 6H, OCH3) , . 5,20 (s, 1H, Olefin), 6,34 (s, 3H, aromatisch). MS, exakte Masse für C17H24O4: 292,3783
gefunden: 292,1658.
Beispiel 36
2- (3,5-Dimethoxyphenyl)-1 -(carboxymethylen)cyclohexan
Zu einer Lösung von 20 g des obigen Methylesters in 100 ml Methanol·, 50 ml Wasser und 50 ml THF wurden. 4 2 ml 5 η Natronlauge gegeben und das Gemisch auf dem Dampfbad 3 h erwärmt. Nach Verdünnen mit Eiswasser wurden 220 ml 1 η Salzsäure zugesetzt, das. Gemisch mit Ethylacetat extrahiert, die Extrakte (über Na-SO^) getrocknet und im Vakuum zu 20 g roher Säure eingeengt. Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Ethylether ergab 16,7 g Produkt,Schmp. 154-156°C. MS, exakte Masse für C16H22O4: 278,3515 gefunden: 278,1526
1H-NMR (CDCl3) ppm (cO : 3,70 (s, 6H), 5,15 (s, 1H), 6,30 (s, 3H) , 10,90 (s, 1H, COOH) .
Beispiel 37
dl-trans-2-/2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-cyclohexyl^essigsäure
Zu einer Lösung von 15 g (0,054 Mol). 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-carboxymethylen-1-(carboxymethylen)-cyclohexan in 200 ml THF und 1 1 flüssigem Ammoniak bei -33 C wurden 832 mg (0,119 Mol) Lithiummetall gegeben. Nachdem ei.ne blaue Farbe entstanden war und 2 min bestehen blieb, wurde die Reaktion durch Zugabe von 15 g Ammoniumchlorid abgeschreckt. Das Ammoniak wurde unter einem Stickstoffstrom abgedampft. Wasser (200 ml wurde zugesetzt, und die Lösung wurde mit 6 η Salzsäure auf pH 3,5 angesäuert. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte (über Na^SO4) getrocknet und zu 15 g Rohprodukt eingeengt. Dieses wurde mit Hexan verrieben und filtriert, um 14,8 g Produkt zu liefern, Schmp. 110-111,5°C. 1H-NMR (CDCl3) ppm (S) 270 MHz: 1,90 (d, 1H, J= 14,6 Hz) , 2,16 . (dd, 2H, J= 14,7,2,3), 2,17 (td, 1H, J = 11, 3).
Aufgrund der obigen NMR-Daten wurde.die.nachfolgend wiedergegebene relative stereochemische- Struktur zugeordnet.
0OH
Beispiel 38 . .
dl-4a,1Ob-trans-7,9-Dimethoxy-2,3,4,43,5,1Ob-hexahydro-1H-phenanthren-6-on
Zu einer Lösung von 14,7 g (0,052 Mol) trans-2-/2-(3,5-Dimethoxyphenyl)cyclohexy1/essigsäure, oben erhalten, in 28 ml Trifluoressigsäure bei 0 C wurden 20 ml Fluoressigsäureanhydrid gegeben und das Gemisch 15 min bei 0°C gerührt. Die flüssigen Anteile wurden abgedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, wieder mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung, Salz- · lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab 15,7 g Rohprodukt, das aus Ethylether umkristallisiert wurde, um 12,5 g Titelverbindung, Schmp. 110-1110C zu ergeben. MS, exakte Masse berechnet für C;,H„.0,: 260,3358 gefunden : 260,1404
Beispiel 39
dl-4a,10b-trans-7,9-Dihydroxy-2,3,4,4a,5,1Ob-hexahydro-1H-phen-
anthren-6-on _
Eine Lösung von 12,3 g (0,047 Mol) dl-4a,1Ob-trans-7,9-Dimethoxy-2,3, 4 ,4a, 5,1 Ob-hexahydro-1 H-phenanthr.en-6-on in 220 ml Eisessig und 220 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 36 h auf.100°C erwärmt. Die flüchtigen An-
teile wurden unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat gereinigt, um 12 g Produkt, Schmp. 189-2OO°C, zu ergeben. Umkristallisieren aus Ethylacetat/Chloroform ergab 10 g Reinprodukt, Schmp. 2OO-2O1°C. 1H-NMR (CD3COCD3) ppm (ςΓ): 6,50-6,10 (m, 2H, aromatisch), 13,0 (s, 1H, OH). MS, exakte Masse berechnet für C^ELcO,: 232,2816 gefunden : 232,1097.
Beispiel 40
dl-4a,10b-trans-7-Hydroxy-9-(5-phenyl-2-pentyloxy)-2,3,4,4a,5, 10b-hexahydro-1 H-phenanthren-6-on
Ein Gemisch aus· 9,9 g (0,043 Mol) dl-trans-7,9-Dihydroxy-2,3,4, 4a,5,10b-hexahydro-1H-phenanthren-6-on, 7,1 g (0,103 Mol) Kaliumcarbonat und 120 ml DMF wurde 30 min auf 70 C erwärmt. Eine Lösung .von 13,55 g (0,056 Mol) 2-Methylsulfonyloxy-5-phenylpentan in 10 ml DMF wurde in einer Portion zugesetzt und das Gemisch über Nacht auf 80 C unter Stickstoff erwärmt. Das Reaktionsgemlsch wurde mit Eiswasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, die Extrakte (über Na3SO4) getrocknet und im Vakuum zu 21 g Rohprodukt eingeengt. Säulenchromatographie an 750 g Kieselgel unter Elution zuerst mit Chloroform/Hexan, dann Chloroform allein und schließlich mit Chloroform/Ethylether ergab 14g Produkt, ein Öl. 1H-NMR (CDCl3) ppm (<f) : 1,40 (d, 3H), 4,45 (m, 1H), 6,20-6,50 (m, 2H), 7,30 (s, 5H), 13,10 (s, 1H).
Beispiel 41
dl-4a,10b-trans-7-Benzyloxy-9-(5-phenyl-2-pentyloxy)-2,3,4,4a, 5,1Ob-hexahydro-1H-phenanthren-6-on
Zu einer Suspension von. 720 mg (0,015 Mol), einer 50%igen Natriumhydrid-Öl-Dispersion in 25 ml DMF bei 0 C wurde eine Lösung von 5,0 g (0,013 Mol) dl-trans-7-Hydroxy-9-(5-phenyl-2-pentyloxy)-2,3,4,4a,5,1Ob-hexahydro-1H-phenanthren-6-on in 15 ml DMF ge-
trocknet, und das Gemisch konnte sich.auf Raumtemperatur erwärmen..Hierzu wurden in einer Portion 2,56 g (0,015 Mol) Benzyibromid gegeben und das Gemisch 18 h. bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Zum Verdünnen wurde das Gemisch mit Wasser versetzt, das dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die Extrakte wurden (über Na-SO^) getrocknet und Lösungsmittel abgedampft, um 7 g Rohprodukt zu ergeben, das chromatographisch an Kieselgel unter Elution. mit Ethylether/Hexan gereinigt wurde. Einengen, der produkthaltigen Fraktionen lieferte 5,8 g. "1H-NMR (CDCl3) ppm.(<[).: 1,10 (d, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,23-6,54 (m, 2H), 6,95-7,70 (m, 10H).
Beispiel 42
dl-4a-1Ob-trans^-Benzyloxy-ö-hydroxy-ö-ethoxycarbonylmethyl-9-(5-phenyl-2-pentyloxy)-2,3,4,4a,5,10b-hexahydro-1H-phenanthren
Zu einer Lösung von 4,07 g (0,0403 Mol) Diisopropylamin in 100 ml THF bei 0°C wurde eine Lösung von 16,8ml(0,0403 Mol) 2,4 m n-Butyllithium in Hexan gegeben und das Gemisch unter einer,. Stickstoffatmosphäre 1 h gerührt, dann auf .-7B0C gekühlt. Ein Gemisch von 3,55 g (0,0403 Mol) Ethylacetat. in 10 ml THF wurde zugetropft, wobei weitere 30 min bei -78°C gerührt wurde, dann wurden 5,8 g (0,0124 Mol) dl-trans-7-Benzyloxy-9-(5-phenyl-2-pentyloxy)-2,3,4,4a,5,1Ob-hexahydro-IH-phenanthren-6-on, gelöst in.20 ml THF, zugetropft und das anfallende Gemisch 10 min gerührt. Eisessig (2,5 g) wurde zugesetzt, um das Reaktionsgemisch abzuschrecken, das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert.. Die Extrakte wurden . (über Na2SO4) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum zu 6,9 g Produkt eingeengt, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. "Ή-NMR (CDCl,) ppm (/): 4,105 (g, 2H), 4,605 (s, 1H, OH), 5,055 (s, 2H, CH2C5H5).
Beispiel 43
dl-4a, lOb-trans-T-Acetoxy-e-ethoxycarbonylmethylen-i?- (5-phenyl-2-pentyloxy)-2,3,4,4a, 5,10b-hexahydro-1H-phenanthren
Ein Gemisch von 6,9 g dl-trans-T-Benzyloxy-e-hydroxy-ö-ethoxycarbonylmethyl-9-(5-phenyl-2-pentyloxy)-2, 3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-1H-phenanthren, .250 ml Ethanol und 3 g 5 % Pd/C-Katalysator wurde bei 2,8 bar (40 psi) hydriert. Abfiltrieren des Katalysators und Einengen des Filtrats lieferte 5,7 g Rückstand. Dieser wurde in .100 ml Methylenchlorid aufgenommen,. 4,5 g Essigsäureanhydrid und 8,0 g Triethylamin wurden zugesetzt, und das Gemisch konnte über Nacht stehen. Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, (über ^230^) getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um 5,6 g Produkt zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 44
dl-4a,lOb-trans-T-Hydroxy-ö-carboxymethylen^-(5-phenyl-2-pentyloxy)-2,3,4,4a,5,1Ob-hexahydro-IH-phenanthren-lacton
OCH(CH-JCH-CH-CE-CcH-
J Z ^. Z 0 2
A. Zu einer Lösung von 5,6 g (0,011 Mol) dl-trans-7-Acetoxyö-ethoxycarbonylmethylen-S-(5-phenyl-2-pentyloxy)-2,3,4,4a,5, 10b-hexahydro-1H-phenanthren in 75 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Ethanol wurden 56 ml 1 η Natronlauge gegeben und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 56 ml 1 η Salzsäure zugesetzt, das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und die Extrak-
te über, wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels lieferte 5 g Rohprodukt, das chromatographisch an 400 g Kieselgel unter Elution mit Ethylether/Hexan gereinigt wurde. Produkthaltige. Fraktionen wurden .vereinigt und zur Trockne eingeengt, um 1,44 g eines weniger polaren Produkts und 2,2g der polareren Titelverbindung zu. erhalten. IR-Spektrum (CHCl ·,) : 1710 cm. . MS', exakte Masse, berechnet für C..H .0.: 402,538
gefunden : 402,218.
B. Das weniger polare Produkt wurde als das entsprechende gesättigte Lacton identifiziert. IR (CHCI3): 1725 cm . MS, exakte Masse, berechnet für C27H -O3: 404,554
gefunden : 404,239.
Alternativ wird das gesättigte Lacton aus der in Beispiel 38 angefallenen 6,8-Dimethoxy-9-on-Verbindung durch schrittweisen Ablauf der Arbeitsweisen der Beispiele 25-29 hergestellt.
Beispiel 45
dl-4a,10b-trans-7-Hydroxy-6-ß-(2-hydroxyethyl)-9-(5-phenyl-2-pentyloxy) -1 ,2,3,4, 4a,5,6,1 Ob-octahydrophena'nthren
Eine Lösung von dl-4a,10b-trans-7-Hydroxy-6-carboxymethylen-9-(5-phenyl-2-pentyloxy)-2,3,4,4a,5,lOb-hexahydro-IH-phenanthren- . '. ' lacton (2,1 g, 5,2 mMol) in 100 ml Ethylether wurde zu 400 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Lithiummetall (84 mg, 12 rnMol) wurde in Portionen zugesetzt, und die blaue Farbe konnte 2 min bestehen bleiben. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2,1 g Ammoniumchlorid abgeschreckt, das Ammoniak unter einem Stickstoffstrom abgedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit 1 η Salzsäure auf pH 3 angesäuert und mit Methylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden (über Na-SO4) getrocknet und im Vakuum zu 2,1g Rohprodukt eingeengt, das chromatographisch an Kieselgel unter Elution mit Isopropylether/Hexan-Gemischen gereinigt wurde, um 440 mg Titelverbindung zu ergeben. H-NMR (CDCl3) ppm (<0 : 1/15 (d, 3H, CH3), 3/80 (t, 2H, CH2OH), 4,25 (m, 1H, OCH), 6,25-6,50
(m, 2Η, aromatisch)., 7,20 (s,- 5H, Phenyl)
Beispiel 46
OH H
OCH(CH3)(CH2)
Eine Lösung von 630 mg (1,60 mMol) des gesättigten, in Beispiel 45, Teil B, erhaltenen Lactons in 20 ml Toluol wurde· auf -78°C gekühlt, und 1,6 ml 1 η Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) in Hexan zugesetzt. Das anfallende Gemisch wurde 15 min bei -78°C gerührt, Methanol zugesetzt, um das Reaktionsgemisch abzuschrekken, das Gemisch in Ethylether gegossen und mit 50%igem wässrigem Natriumkaliumtartrat gewaschen. Die Etherschicht wurde (über MgSO,) getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um 640 mg rohes Lactol zu ergeben, das ohne weitere Reinigung, verwendet wurde.
BeisDiel 47
NHOCH.
OCH(CH3)
Zu einer Lösung von 640 mg (1,6 mMol) des Lactols des vorhergehenden Beispiels in je 5 ml Pyridin und.Ethanol wurden 135 mg
{1,6 mMol) O-Methylhydroxylamin-Hydrochlorid gegeben und das Gemisch 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum abgezogen, - der Rückstand in Ethylether aufgenommen, mit Wasser gewaschen und die Extrakte :(über MgSO4) getrocknet. Abdampfen des Ethers lieferte 650 mg Rohprodukt, das chromatographisch an60g Kieselgel unter Elution mit Ethylether gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, um 590 mg des gewünschten Methoxyamins zu ergeben.
Beispiel 48
dl-trans-4a,10b-6-(2-Aminoethyl)-7-hydroxy-9-(5-phenyl-2-pentyloxy) -1 , 2 , 3 , 4 , 4a, 5 , 6 ,10b-octab.ydro-phenan.thren und das N-Formyl-
Derivat
A. Zu einer gerührten Suspension von 605 mg (16 mMol) Natriumborhydrid in 50 ml THF wurden 1,82 g (16 mMol) Trifluoressigsäure getropft und das Gemisch 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Hierzu wurden 590 mg (16 mMol) des im vorhergehenden Beispiel erhaltenen Methoxyamins.gegeben. Das Gemisch wurde 3 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von Eis abgeschreckt und. mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wurden 600 mg der Amino-Titelverbindung erhalten.
B. 600 mg der oben erhaltenen Aminoverbindung wurden mit 560 mg Ameisen-Essigsäureanhydrid in 20 ml Ethylether gemischt und das Gemisch bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand säulenchromatographisch an 60 g Kieselgel unter Elution mit Ethylether' und Ethylacetat gereinigt, um 260 mg Produkt zu ergeben. Dieses wurde in Methanol gelöst, 1 ml 1 η Natronlauge zugesetzt und das Gemisch 1 h bei O0C gerührt; 1 ml 1 η Salzsäure wurde zugesetzt und das Gemisch zur Trockne eingeengt und zwischen Ethylether und Wasser verteilt. Abdampfen des Ethers ergab 260 mg,der N-Formy!-Verbindung.
H-NMR (CDCl3) ppm (S): 6,40 (m, 3H, ..Aromaten und NH),- 7,10 (s, 5H, Phenyl), 8,00. (breites Sing-ulett, .. 2H, COH und Phenol), MS (m/e) : 435 (IM+)., 363 (M-(CH2J2NHCHO), 217 (Basis-Peak).
Herstellung 1
5.-Phenyl-2-pen ty 1-me sy 1 at
Zu einer gerührten Lösung von 5-Phenyl-2-pentanol (482 g, 2,94 Mol) in THF (2250 ml) bei 0°C wurde Methansulfonylchlorid (300 ml) in solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Innentemperatur nicht über 10°C stieg (Zugabezeit insgesamt 4,5 h). Nach beendeter Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und wurde eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde, filtriert und die überstehende Flüssigkeit zu einem hellgelben. Öl (2800 g) eingeengt, das in Chloroform (2 1) gelöst und mit Wasser (4 χ. 11), Salzlösung. (1 χ 1 1) gewaschen, mit Aktivkohle (50 g) behandelt, (über MgSO4) getrocknet, durch Diatomeenerde filtriert, und zu einem hell-orange-farbenen Öl (687 g, 95 % Ausbeute) eingeengt wurde. Dieses Material eignete sich zur Verwendung ohne weitere.Reinigung.
1H-NMR (CDCl3): 7,23 (s, 5H7 Aromaten), 4,53-5,13 (m, 1H, -CH-0-), 2,93 (s, 3H, 0-SO2-CH3), 2,42-2,93 (m, 2H, -CH2CgH5), 1,50-1,92 fm, 4H, - (CH2) 2~J, 1,23 (s, 3H, 0-CH-CH3) ppm.
Herstellung 2
4-Phenyl-1-butyl-mesylat
Nach der Methode der Herstellung 1 wurde 4-Phenyl-1-butanol in das Titelprodukt, ein gelbes Öl, umgewandelt; m/e 228; 'H-NMR (CDCl3): 7,22 (bs, 5H, aromatisch), 4,08 - 4,34 (m, 2H, -CH3-0-), 3,93 (s, 3H, SO2CH3), 2,40 - 2,82 (m, 2H, CH2C5H5), 1,51-1,9 3 (m, 4H, -CH2CH2-) ppm.
Herstellung 3
d(+)-2-0ctyl-mesylat und 1 (-)-2-OGtyi-mesylat)
Nach der Methode der Herstellung 1 wurden, die optisch aktiven Formen von 2-Octänol. umgewandelt in:
l(-)-2-0ctyl-mesylatt ein farbloses Öl, M^ = -9,695° (CHCl3, C = 2,6), 1H-NiMR (CDCl3) : 4,79 (bg, 1H, -CH-O-), 2,97 (s, 3H, S-CH3), 1,40 (d, 3H, CH3-CH), 0,87 (t,. 3H, CH3CH2), Ί,0-2,0 /in, 1OH, -(CH2)5~7 ppm, und
d( + )-2-0ctyl-mesylat, M^ = +9,238° (CHCl3, C = 2,8, 1H-NMR identisch mit der l(-) Form.
Herstellung 4 Ethyl-2-(2-phenylethyl)acetoacetat
Ethylacetoacetat (53,8 g, 0,29 Mol) wurde in 110 ml wasserfreiem Ethanol gelöst. Natriummethylat (17,3 g, 0,36 Mol) wurde'portionsweise zur gerührten Lösung gegeben, wobei die Temperatur auf 40-50 steigen konnte. Das Gemisch wurde dann auf Rückfluß (80-82°) erwärmt und Phenethylbromid (53^8 g, 0,32 Mol) über 1h zugetropft. 20 h wurde weiter rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf 30-35° gekühlt und über Diatomeenerde unter Ethanol-Wäsche filtriert. Filtrat und Waschflüssigkeit wurden nach Vereinigung im Vakuum bei einer Topftemperatur von 50 eingeengt,, auf 25° gekühlt, mit 150 ml Hexan und 40 ml Wasser verdünnt, mit 6 η HCl auf pH 6,5-7,0 angesäuert. Die Hexanschicht wurde abgetrennt und mit. 25 ml frischem Wasser gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt und mit 40 ml frischem Hexan rückgewaschen. Die Hexanschichten wurden vereinigt, mit 60 ml Wasser gewaschen, über 15 g MgSO4 getrocknet, filtriert und zum Titelprodukt, einem öl (62 g, 91 %) eingeengt.
Herstellung 5 5-Phenyl-2-pentanon
Produkt der vorhergehenden Herstellung (30,5 g, 0,13 Mol) wurde mit 130 ml Ethanol, 25 ml Wasser und KOH . (85 %, 20,6 g, 0,31 Mol) zusammengebracht. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h rückflußgekocht, gekühlt, im Vakuum auf 80 ml eingeengt und mit 90 ml Wasser und 60 ml Hexan verdünnt. Die Wasserschicht wurde abgetrennt und mit 40 ml frischem Hexan gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 30 ml Wasser rückgewaschen, (über MgSO,) getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, um 12,8 g Rohprodukt, ein öl, destillativ gereinigt (9,5 g, Sdp. 1O4°/2 mm) zu ergeben.
Herstellung 6 5-Phenyl-2-pentanol
Unter Stickstoff wurde Natriumborhydrid (755 mg, 0,02 Mol) in 30 ml absolutem Ethanol gelöst und auf 0 bis 5° gekühlt. Keton der vorhergehenden Herstellung (10,-3 g, 0,064 Mol) wurde unter Rühren über 30 min zugetropft, wobei die Temperatur bei 5-15 gehalten wurden. Die Temperatur wurde 2 h auf 22 erhöht und dann auf 10-12° gesenkt, als 3 ml Methanol über 5 min und 2 ml konzentrierte HCl über 30 min zugesetzt wurden. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde in 20 ml Wasser gegossen und mit Hexan (50 ml) extrahiert.- Der Extrakt wurde (über MgSO.) getrocknet, filtriert, zu einem Öl eingeengt und zum Titelprodukt destilliert (3,7 g, 83 %, Sdp. 9O-1OO°/O,3 mm).
Herstellung 7 -
5-Phenyl-2-pentyl-hydrogenphthalat .
Phthalsäureanhydrid (21,5 g, 0,145 Mol) wurde mit dem Alkohol der vorhergehenden Herstellung (23,7 g, 0,145 Mol) gerührt und auf 90° erwärmt. Die Temperatur wird allmählich auf 130 er-
höht, wobei über 90 eine exotherme Reaktion einsetzt. Die Temperatur läßt man, wenn die exotherme Reaktion einsetzt, nicht über 155 stfsicrsn.. Nsch der exothermen Reaktion vird das Reaktionsgemisch 1 h bei 130-140 gehalten, dann, auf 50° gekühlt und mit 125 ml Acetonitril verdünnt. Die anfallende Lösung des Titelprodukts wird direkt in der nächsten.Stufe eingesetzt.
Herstellung 8 5-Phenyl-2S-pentyl-brucinphthalat
Brucin (57,6 g, 0,146.MoI) in 105 ml Acetonitril wurde zur Acetonitril-Lösung,des Esters der. vorangehenden Herstellung gegeben und das Gemisch auf 55-60 erwärmt. Unter Halten dieser Temperatur wird. Isopropylether (610 ml) in stetigem Strom zugesetzt. Die Lösung.wird allmählich auf 23 gekühlt und das kristalline Material, das sich bei 45-55° zu bilden beginnt, 16 h granuliert, durch Filtrieren gewonnen und bei 55 luftgetrocknet (33 g). Hoch aufgespaltenes Material hat /W- 3 + 40,0. In diesem Stadium liegt die Drehung unter +38,5 , es wird aus Aceton!tril/Isopropylether umkristallisiert (für 33 g Rohmaterial wurden 130 ml Acetonitril und 300 ml Isopropylether verwendet, Rückgewinnung 26.g gereinigtes Titelprodukt).
Herstellung 9 5-Phenyl-2S-pentanol
S-Brucinsalz der vorhergehenden Herstellung (10,0 g, 14,2 mMol) wurde mit 125 ml Toluol und 150 ml Wasser zusammengebracht. Unter Rühren wurde der pH .mit etwa 6 ml 3 η HCl auf 1,7 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 2 χ 40 ml Toluol extrahiert. Brucin wurde aus der wässrigen Schicht durch Einstellen'des pH mit 50%iger Natronlauge auf 11,5 ausgefällt. Umkristallisieren aus Isopropylalkohol liefert für Wiederverwendung geeignetes Material.. Die Toiuolschichten wurden
vereinigt, mit 75 ml Wasser rückgewaschen, auf 45-50 ml eingeengt. Frisches Wasser (65 ml) und dann KOH (85%, 1 ,.90 g, 28,8 mMoi) wurde zugesetzt .und das Gemisch .1 h. bei Raumtemperatur und dann 2 h bei 82-84° gerührt. Das Reaktionsgemisch, wurde auf 25 gekühlt, die Toluolschicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit 3 χ 20 ml. Toluol gewaschen. Die Toluolschichten wurden vereinigt, mit 1 χ 20 ml gesättigter NaCl gewaschen,(über MgSO.) getrocknet, filtriert und zum Titelprodukt, einem öl (1,91 g), eingeengt, gereinigt durch Vakuumdestillation (1,64g, Sdp. 85-92°/O,1 mm, /"c</^5+8,24 bis +8,57°).
Herstellung 10 5-Phenyl-2R-pentanol_;
Zu einer Lösung von racemischem 5-Phenylpentan-2-ol (4,9 g, 0,03 Mol) in 50 ml Toluol wurde d-Mandelsäure (4,5 g, 0,03 Mol) und eine Spur p-Toluolsulfonsäure gegeben. Dieses Gemisch wurde 10 h auf Rückfluß unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle zur Wasserentfernung erwärmt. Nach dem Kühlen wurden 50 ml Benzol zugesetzt und das Reaktionsgemisch mit 3 χ 100 ml gesättigter NaHCO-.-Lösung gewaschen, die organische Phase (über MgSO.) getrocknet und zu 7,0 g eines farblosen. Öls (78 %) eingeengt, Ein Anteil dieses Öls (5,4 g) wurde an 500 g Kieselgel und mit einem Ethylether/Hexan (1:4)-Lösungsmittelsystem säulenchromatographisch getrennt. Die Trennung der diastereomeren Mandelate konnte bequem durch H-NMR verfolgt werden. Das zuerst eluierte 5-Phenyl-2R-pentanol hatte das CH -Dublett (J = 7,0) zentriert bei 1,05 ppm und das an zweiter Stelle eluierte 5-Phenyl-2S-pentanol bei 1,25 ppm. Mit einer Fraktionen-Sammeleinrichtung wurden 150 15 ml-Fraktionen von der obigen Säule aufgefangen. Die Fraktionen 101-110 zeigen ein Isomerenverhältnis von ca. 95:5 des zuerst eluierten Isomeren (HPLC). Diese Fraktionen wurden vereinigt und zu 0,90 g eingeengt; /c</D =37,56 (CHCl3).
Ein Teil des gereinigten, zuerst eluierten Isomeren (0,80 g, 0,0027 Mol) wurde in 25 ml Methanol gelöst., und. 2,0 ml H3O und
0,50 g K2CO3 (0,0036 Mol) wurden zugesetzt und dieses Reaktionsgemisch 24 h bei. 25 gerührt. Wasser (10 ml) wurde dann zugegeben und das Reaktionsgemisch mit. 2 .χ. 25 ml EtOAc extrahiert; die organischen Schichten wurden vereinigt, (über MgSO.) getrocknet und zu 0,40 g (90%) 5-Phenylpentan-2-ol eingeengt, /cc/^5 = -7,16° (CHCl3).
Herstellung 11 Benzyl-methansulfonat
Unter Stickstoff wurden Methylenchlorid (1,4 1), Benzylalkohol (129,6 g, 1,2 Mol) und Triethylamin (182 g, 1,8 Mol) zusammengebracht, gerührt und auf -5 C in einem Eis/Wasser/Acston-Bad gekühlt. Eine Lösung von Methansulfonylchlorid (150 g, 1,31 Mol) in 100 ml Methylenchlorid wurde über 49 min zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen -5 und 2 C gehalten wurde. Nach 10 min Rühren bei 0-2°C wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Wasser, auf 5°C vorgekühlt, verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 2 χ 500 ml kaltem Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zum Titelprodukt, einem hellgelben Öl, eingeengt /"190 g,- 85%, 1H-NMR (CDCl3) <f (ppm): 2,9 (s, 3H), 5,2 (s., 2H), 7,4 (m, 5H), Rf 0,75 (CH2Cl2)J.. Dieses Produkt wurde im Gefrierschrank gekühlt, bis es in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
Herstellung 12 E.thyl-2S-benzyloxypropionat
Unter Stickstoff wurde Benzylmethansulfonat (181,5 g, 0,975 Mol) mit S-Ethyllactat (Ethyl-2S-hydroxypropionat; 39 3 g, 3,33 Mol) zusammengebracht und gerührt und die anfallende. Lösung auf einem Dampfbad 15 min auf 94°C erwärmt und 1,5 h bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf 45 C gekühlt und in 2 1 kaltes Toluol gegossen. Wasser (500 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 5 min gerührt. Die wässrige Phase wurde
abgetrennt und mit/ 200 . ml frischem Toluol extrahiert. Die organische Schichten wurden, vereinigt, nacheinander mit 2 χ 500 ΐΓ HO,. Ix SOO ml gesättigter NaHCO-, 2 χ 500 ml Wasser und 1 χ 500 ml gesättigter NaCl gewaschen,, über. MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zum Rohprodukt, einem öl, eingeengt. (223 g, 112 % M^ -60,8°, c = 1,11 (CHCl3)), dessen 1H-NMR eine Verunreinigung mit Sthyllactat anzeigte. Destillation im Vakuum ergab nach, einer frühsiedenden Lösungsmittelfraktion 1 (25 ml, Sdp. bis 79°C/1,2 mm; /*/D "6,9°, c = 1,13. (CHCl3)); Fraktionen 2-8/74 ml, Sdp. 82oC/1,3mm bis 114°C/3 mm; fet/ -42,1° bis -76,2°, c = 1,09-1,16 (CHCl3)J, ein Gemisch von S-Ethyllactat und Titelprodukt.; und Fraktionen 9-12 /57 ml, Sdp. 115°C/3 mm, 98-1OO°/O,75 mm,. 102-1O6°C/1 ,O mm;/S<7 -80,0° bis -83,7°, c = 1,01-1,17 (CDCl3)J , praktisch reines Titelprodukt. Ein höher siedender Kolbenrückstand von 4 9 g blieb zurück. Ein Teil der Fraktion 10 (3 g) wurde von Spuren Ethyllactat durch Aufnehmen in 100 ml Hexan und Gleichgewichtseinstellung mit 30 ml H-O befreit. Die Hexanschicht, wurde abgetrennt, mit 3 χ 30 ml H^O gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt /"2,4 g, R_ 0,32 (6:1 Hexan:Ethylacetat); f*J*5 "83,3°, c = 1,13
Herstellung 13 2S-Benzyloxy-l-propanol
Fraktionen 2-9 und 12 der obigen Destillation. (106,1 g Gesamtgewicht, 0,45 Mol Ethyl-2S-benzyloxypropionat und 0,25 Mol S-Ethyllactat) wurden in 100 ml wasserfreiem Ethanol gelöst und die Lösung zu einem gerührten Gemisch von NaBH4 (37,85 g, 1,0 Mol) und 500 ml wasserfreiem Ethanol unter Stickstoff über 1 h getropft. Die Temperatur wurde während der Zugabe durch Kühlen mit einem Wasserbad von 20°C bei 25-3O°C gehalten.. Nach 20stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das.Reaktionsgemisch auf 100C gekühlt und 95 ml 12 η HCl (1,14 Mol) über 15 min unter einem Stickstoffstrom zugetropft. Die anfallende Aufschlämmung wurde.mit 100 ml Ethanol-Waschflüssigkeit filtriert. Das FiI-
trat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und. im Vakuum auf 150 ml eingeengt- Das Konzentrat, wurde mit 200 ml Wasser und 300 ml. Ethylacetat verdünnt, der pH mit 50 ml 4 η NaOH von 1,5 auf 9,0 eingestellt (was ausgefallene Feststoffe sich lösen ließ),und die Schichten wurden, getrennt. Die wässrige Phase wurde mit 1x1 CO ml und-dann. 1 χ 50 ml Ethylacetat gewaschen. Die drei organischen Schichten wurden vereinigt,.mit 2 χ 150 ml HpO und dann 1 χ 150-ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO, getrocknet, filtriert und zum Titelprodukt,. einem öl, eingeengt /50,5 g; /K7q5 +47,9, c = 1,08 (CHCl3); + 27,736 (rein); R. 0,1 (CH0Cl9 )J.
X, id /L
Herstellung 14 2S-Benzyloxy-l-propyl-mesylat
Unter Stickstoff wurden 2S-Benzyloxy-l-propanol (49,8 g, 0,3 Mol), 400 ml CH3Cl2 und Triethylamin (40,5 g, 0,4 Mol) zusammengebracht,, gerührt und auf -5°C in einem Eis/Wasser/Aceton-Bad gekühlt. Bei -5°C wurde Methansulfonylchlorid (37,8 g, 0,33 Mol) in 30 ml CH2Cl2 über 1 h zugesetzt. Nach halbstündigem Rühren bei -5°C wurde Wasser (200 ml von. 5°C) zugesetzt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit 1 χ 100 ml CH7Cl2 gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit 1 χ 100 ml H2O, 1 χ 100 ml 1 η HCl, 1 χ 100 ml H2O, 1 χ 100 ml gesättigter NaHCO3 und. 1. χ 100 ml H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet,, filtriert-und im Vakuum zum Titelprodukt, einem Öl, eingeengt /72,2 g, 98,5%; M^ +7,7, c .= 1,00 (CHCl3); Rf 0,6 (CE2Cl0)J/.
Herstellung 15 2S-Benzyloxy-l-propyl-jodid
Unter Stickstoff und Rühren wurde Natriumjodid. (90 g, 0,6 Mol) in 1 1 trockenem Aceton gelöst. Bei 32°C wurde 2S-Benzyloxy-1-propylmesylat (71,5 g, 0,293 Mol) zugesetzt- Das Reaktionsge-
misch wurde auf 5*9-60 C (leichter Rückfluß) erwärmt und 20 h gehalten, worauf DC anzeigte, daß etwa 20 % Ausgangsmaterial verblieben waren. Weiteres Natriumjodid (30 g, 0,2 Mol) wurde zugesetzt und weitere 3. h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit. Aceton-Wäsche filtriert. Filtrat und Waschflüssigkeit wurden vereinigt, zu 150 ml öligen Feststoffen eingeengt, mit 300 ml Toluol und 200 ml H2O verdünnt, die Schichten getrennt und die wässrige Phase mit 2 χ 100 ml Toluol extrahiert. Die drei organischen Schichten wurden vereinigt, mit 2 χ 200 ml H-O gewaschen, über MgSO. getrocknet, filtriert und zum Titelprodukt, einem Öl., eingeengt /7 9 g, 9 6%; /tf/D = +8,0°, c - 1,08 (CHCl3), 1H-NMR (CDCl3) cT (ppm): 1,4 . (d, 3H), 3-3,6 (m, 3H), 4,6 (s, 2H), 7,35 (s, 5H)7 ·
Herstellung 1 6 Ethyl-2-benzoyl-4S-benzyloxyvalerat
Unter Stickstoff wurde Natriumhydrid (50 %ig in Öl, 13,6 g, 0,283 Mol) mit 3 χ 200 ml trockenem Hexan gewaschen. Zu dem angefallenen, Hexan-feuchten NaH wurden 130 ml Dimethylformamid gegeben, dann EthylbenZoylacetat (54,4 g, 0,283 Mol) über 45 min getropft, wobei die Temperatur bei28-32 C mit einem Wasserbad von 10 C gehalten und entwickelter Wasserstoff mit Stickstoff weggespült wurde. Nach 85 min Rühren, bei 25°C wurde 2S-Benzyloxy-1-propyl-jodid (78 g, 0,-283-Mol) mit 40 ml Dimethylformamid zum Spülen zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann erwärmt und 2 h bei 122-126°C gerührt (wobei Feststoffe ausfielen), auf 70°C gekühlt, mit 350 ml Toluol und 560 ml Eiswasser verdünnt und die anfallenden Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 3 χ 150 ml Toluol extrahiert. Die vier organischen Schichten wurden vereinigt, mit 3 χ 150 ml H2O und dann 1 χ 150 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zum Titelprodukt, einem Öl, eingeengt (90 g, 94%; /k/^5 +15,8°, c = 1,12 (CHCl3); Rf 0,35 (6:1 Hexan:Ethylacetat)7·
Herstellung 17 4S-Benzyloxy.-l-phenyl-l-pentanon
Ethyl-2-benzoyl-4s-benzyloxyvalerat (89 g, 0,26 Mol), Ethanol (175 ml)., Wasser ' {1 75"mlj'. und". KQH -(85.%,, 51 .g.,- 0,8 Mol) wurden unter Stickstoff und Rühren zusammengebracht, wobei die Temperatur auf 45°C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem Rückflußkühler auf 79.C erwärmt und 18 h so gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt, mit 3 50 ml Wasser und 300 ml Toluol verdünnt, die Schichten getrennt und die wässrige Schicht mit 1 χ 200 ml und 2 χ 150 ml Toluol gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 2 χ 200 ml H2O und 1 χ 200 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO, getrocknet, filtriert und im Vakuum zum Titelprodukt, einem Öl, eingeengt /"4 5,5 g, 65%; M^ + 21,92°, c = 1,20 (CHCl3); Rf 0,55 (6 :1, Hexan:Ethylacetat)_7. .
Herstellung 18 5-Phenyl-2S-pentanol
4S-Benzyloxy-l-phenyl-l-pentanon (45 g, 0,168 Mol) in 150 ml Toluol, 15 ml absolutem Alkohol und 3 Tropfen konzentrierter HCl wurden über 4 g 50%.Wasser-feuchtem 5%igem Pd/C bei 3,5-4,2 bar (50-60 psig) Überdruck und 25°C hydriert. Nach 6stündigem Hydrieren wurden weitere 4 g Katalysator zugesetzt und die Hydrierung 2,5 h fortgesetzt, worauf drei Äquivalente Wasserstoff verbraucht waren und über die letzten.1,5 h keine Aufnahme mehr erfolgt war. Der Katalysator wurde durch Filtrieren rückgewonnen. Das Eiltrat wurde durch Rühren über· 5 cm festem NaHCO, neutralisiert, über MgSO. getrocknet, filtriert und im
25 Vakuum zum Titelprodukt, einem Öl, eingeengt. /22 g, 80%; ßx] ^ +8,63, c =1,02 (CHCl3); Rf 0,2 (6:1 Hexan:Ethylacetat)7. Wenn gewünscht, kann das Titelprodukt durch einfache Destillationweiter gereinigt werden, .um Spuren von Material aus der Dünnschichtchromatographie zu entfernen,. Sdp. 90 - 94/0,7 mm bei nahezu quantitativer Ausbeute.

Claims (3)

  1. AP C Ο? 3 /248 795 4 62 146 12
    3rf ind uns sau sDruch
    1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    (CH2)t
    worin M CH oder Ή,
    t 1 oder 2,
    Q^ ClT oder COOH4, worin H^ H, (C1-C,, )Älkyl oder Benayl ist,
    H15 H, (C1-C^)AlIr/! oder Benzyl ist, oder O1 und OE1^ zusammengenommen zwecks Bildung eines Lactonringes -COO-darstellen, wenn. M IT ist, ?.,./- und S1^ .jeweils Wasserstoff sind oder zusammen genommen ein Carbonylsauerstoff atom bilden, und wenn M CH ist, R^r und H17 jeweils Wasserstoff sind, und Z1 OH, 3 enzy 1 oxy, (C , -C,.., )'A1 koxy, ( C,- -C ,., )A1 ky 1, (C5-C13)Alkoxyalkyl, (C3-C13)Pyridylalkyl, (Cg-C13)Pyridylalkoxy, (Cg-C13)?yridylalkoxyalkyl, (Cg-Ciz, )-Phenylalkyl, (Cg-C14)Phenoxyalkyl, (CQ-C14)Phenylalkoxy oder (CQ-C14) Phenylalkoxyalkyl ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine' Verbindung der Formel
    mit einem Lithioessigsäureester oder Lithioacetonnitril der Formel
    07 Ώ /248 795
    62 146 12
    in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels bei einer Temperatur von -60 bis —80° C zu einer Zv/ischenstu f env erbind uns der I? or me I
    umgesetzt wird, gefolgt von
    a) Hydrogenolyse der Zwischenstufe unter einer Wasserstoff atmosphäre in Gegenwart eines Edalmetallkatalysators oder
    b) Dehydratation der Zwischenstufe und Hydrierung der anfallenden ungesättigten Verbindung,
    2, Verfahren nach Punkt 1. gekennzeichnet dadurch, daß Q.
    Vihrl P
    ρ η-^ rl P
    t O i j
    Banzyloxy, (C5-C13)AIlCyI,- (G5-O13)AIkOZy, alkyl-, (Gg-O1Zi)-?'henylalkyl ^
    henylalkdxy
    nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß c Sdelmetallkatalysator 1-Tickel, Palladium, Platin oder Rhodium ist.
  2. 4. Verfahren nach Punkt 1, Seil 0) gekennzeichnet dadurch, daß die Dehydratisierung durch Umsetzen mit Methansulfonsäure oder durch 3rwärmen in Gegenwart von Magnesium— silikatgel (Plorisil) bei 60 - V
    , „ ,.UiM I. i_A ,'. Q Π
    /243 795
    ' .· C -'
    -Ί3
    ρ
    14
    V7orin einer der Heste 3^^ und S., Ii und der andere CH-,
  3. 5. Yerfaiiren nach Punlrt 5, gekennzeichnet dadurch^ dai3
    , „ ..i! '. η η !. . Λ r. O-Π, G
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