DD207705A1 - Verfahren zur herstellung von 2-0-alkyl-1-chlor-1-desoxyglycerolen - Google Patents
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Abstract
DER ERFINDUNG LIEGT DIE AUFGABE ZUGRUNDE, EIN GEEIGNETES, TECHNISCH ANWENDBARES VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 2-0-ALKYL-1-CHLOR-1-DESOXYGLYCEROLEN DER ALLGEMEINEN FORMEL I ZU ENTWICKELN. ERFINDUNGSGEMAESS WERDEN DIE 2-0-ALKYLGLYCEROLE-DERIVATE DER ALLGEMEINEN FORMEL II IN DIE 2-0-ALKYL-1-CHLOR-1-DESOXYGLYCEROL-DERIVATE DER ALLGEMEINEN FORMEL III UMGEWANDELT UND DIESE DURCH ABSPALTUNG DER IM MOLEKUEL VORHANDENEN OH-SCHUTZGRUPPE IN DIE 2-0-ALKYL-1-CHLOR-1-DESOXYGLYCEROLE DER ALLGEMEINEN FORMEL I UEBERGEFUEHRT.
Description
ZuO
Dr. H. Brachwitz
Prof. Dr. P. Langen . ~ · ' ' '
Chem.-Ing. J. Schildt
Verfahren zur Herstellung von 2-0-Alkyl-i-chlori -1-deao.xyglycerolen ^ , '' '
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von S-Q-Alkyl-i-chlor-i-desoxygLycerol der allgemeinen Ponael I,
CH2-Cl \
CH-OR I (
in der R einen langkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasaerstoffreat mit mindestens 8 C-Atomen bedeutet, der auch substituiert sein kann.
Die Verbindungen sind Strukturisomere der cytostatisch wirksamen 1-0-^Alkyl-3-chlor-3-idesoxy- und 1-O-Alkyl-2-chror-2-desoxyglycerole und als potentielle bioaktive Verbindungen von Bedeutung. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische bzw. chemische Industrie.
g / ί ι
Es ist bekannt, daß , Verbindungen des Typs I, bei denen z.B. R Methyl, Ethyl, Allyl, η-Butyl, Dodecyl bedeutet, bei der Umsetzung von 3-Alko.xyo.xetanen mit konzentrierter Salzsäure entstehen (J.A. Wojtowicz et al*, J. org. Chem., j£, 2232 (197O).
Ss ist außerdem bekannt, daß man durch Reaktion von Epihalogenhydrin mit langkettigen Alkanolen in Gegenwart von sauren Katalysatoren neben den als Hauptprodukt entstehenden 3-0-Alkyl-i-desoxy-i-halogenglycerolen in geringer Ausbeute (C 1 %) die entsprechenden 2-0-Alky1-1-desoxy-1-halogenglycerole erhält (H· Brachwitz et al·, J· prakt. ' Chem.« 321, 775 (1979))«
Versuche, die Verbindungen der Formel I in Analogie zu der Synthese der i-O-Alkyl^-fluor-S-desoxyglycerole (H* Brachwitz et al., Patentschrift DDR 129 321 ) aus den 1-G-Alkyl-2-chlor-2-desoJίy-3-0-tritylglycerolen zu synthetiaieren, waren nicht erfolgreich. Bei der Abspaltung der als Schutzgruppe fungierenden Tritylgruppierung bildete sich ein Gemisch zahlreicher Verbindungen, unter denen sich die erwarteten Substanzen I nicht nachweisen ließen.
Die Erfindung besteht darin, ein geeignetes, technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung der 1-0-Alkyl-2-chlor-2-desoxyglycerole der allgemeinen Formel I zu entwickeln.
Darlegung des Wesens der Erfindung .
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ^-O-Alkylglycerol-Derivate der allgemeinen Formel II,
CH9-OX
ι · ; . . ' ,
GH-OR II in der X ein Wasserstoff atom, oder ei.ne Lr ^QY Tosyl-, Mesyl-Gruppe oder einen weiteren
die OH-Gruppe in Substitutionsreaktionen
aktivierenden Rest bedeutet und Y einen Tetrahydropyranyl-"-' Rest oder eine weitere QH-Schutzgruppe, jedoch keinen Tritylrest darstellt und R die bereits für Formel I genannte Bedeutung besitzt, in die 2-0-Alkyl-1-chlor-1-deso-xyglycerol-Derivate der allgemeinen Formel III,
CH9-Cl '
' i ·* . · " ' . . -.
CH-OR III in der Y und R die bereits für Formel II
CH -OY genannten Bedeutungen besitzen, umwandelt und anschließend die Verbindungen III in
die 2-0-Alkyl-1-chlor-1-desoxyglycerole,der allgemeinen Formel I überfiöirt·
Die Umsetzung der Verbindungen II zu III erfolgt, falls XsH ist, nach an sich bekannten Methoden dea Austausches einer OH-Gruppe durch Cl, wie ζ·Β· durch Reaktion mit iDhionylchlorid oder Tetra/Triphenylphosphin,, für den Fall, daß X e'Tosyl, Mesyl oder einen .anderen die OH-Gruppe aktivierenden Rest bedeutet, mit Reagentien, die einen Austausch der OY-Gruppierung durch das Chloridanion bewirken können, wie z.B. Lithiumchlorid, Tetrabutylammoniumchlorid u.a., wobei derartige Umsetzungen vornehmlich in inerten organischen Lösungsmitteln, meist bei Temperaturen zwischen 0 und 150 vorgenommen werden· Für den Fall der Benutzung von Lithiumchlorid wird die Reaktion mit Forteil in Ketonen, z.B. Aceton, Methylethylketon, für den Fall der Benutzung von Tetrabutylammoniumchlorid, N in Acetonitril durchgeführt·
Zur Überführung der Verbindungen vom Typ III in solche vom Typ I wird die OH-Schutzgruppe mit üblichen Methoden, z.B. für den FaIl1 daß Y einen Tetrahydropyranyl-Rest darstellt, hydrolytisch, meist in Gegenwart saurer Katalysatoren, abgespalten.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind biologisch aktiv und hemmen ζ·Β· das Wachstum von Shrlich-Ascites-Tumorzellen in niedrigen Konzentrationen· Die Erfindung wird an nachstehenden Beispielen erläutert:
2-0-Allqrl-3-Q-tetrahydrqpyranyl-1-0-tosylglycerol (II: R = C1^H33, X= CH3-C6H4-SO2, Y β C5HgO)
Zu einer Lösung von 457 mg (0,97 mmol) 2-O-He.xadecyl-1-0-tosy!glycerol und 14 mg (0,075 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 2 ml Diojjan werden innerhalb 2;· MLn. 0,3 oil (3,2 mmol) 3•4-Dihydro-2H-pyran getropft. IJach weiteren 3 Min* wird, die Reaktionslösung mit haIbgeaättigtem Methanöl/Ammoniäk Ieicht alkalisch gemacht· Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 20 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit eiskalter gesättigter Hatriumhydrogencarbonat-Lösung und anschließend mit Wasser neutral gewaschen. Hach Sinengen der Chloroformphase erhält man 2-0-Hexadecyl-3-0-tetrahydropyranyl-1-O-tosylglycerol als farbloses Öl. Ausbeute: 530 mg (98,4% d.Th,)
Massenspektrum: M+ 554,3663 (ber* 554,3641); (M-C5H9O)+ 469,2993 (ber. 469,2993); ()+ 439,2901 (ber. 439,2882)? :
)+ 369,3359 (ber. 369,3368).
Beispiel 2: ' '
^-O-Alkyl-i-chlor-i.-desoxy^-O-tetrahydropyranylglycerol (III: R » C16H33, Y * C5H9O)
53O mg (0,95 mtaöl) 2-0-rHexadecyl-3-0-tetrahydroρyranyl-1-0-tosylglycerol und 375 mg (1,35 mmol) Tetrabutylämmoniumchlorid werden in 7 ml abs. Acetonitril gelöst und 4 Tage unter Rühren auf 8O0C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und d'er Rückstand in Wasser und Ether (je 30 oil) gelöst. Die wässrige Phase (30 ml) wird 2mal mit je 30 ml Ether extrahiert; die vereinigten etheriachen Phasen (90 ml) werden 2mal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über Ia2SO, getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei i-Chlor-i-desoxy-2-ö-hexadecyl-3-0-tetrahydropyrany!glycerol als schwach gelbliches Öl erhalten wird· Ausbeute: 390mg (97,4% d.Th.), Massenspektrum: M+ 418,3210 (ber. 418,3214)ϊ-(M-CH2-Cl)+ 369,3363 (ber. 369,3368); (M-CH2-O-C5H9O)+ 303,2457 (ber, 303,2455).
2^0-Alkyl-i-chlor-i-desoxyglycerol (I: R = C16H33) 390 mg (0,93 ümol) 1-Chlor-i-desoxy-2-O-hexadecy1-3-0-tetrahydropyranylglycerol werden in 15 ml Methanol gelöst· Es werden 10 ml Ionenaustauscher Dowex 5Q WX 8 (50-100 mesh; H+-iOrm) zugesetzt und- 3 Std· bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ionenaustauscher auf einer 3?ritte abgetrennt und 5oaal mit je 10 ml Methanol gewaschen. Each Einengen des Lösungsmittels wird i-Chlor-i-deaoxy^-O-hexadecylglycerol als farblose, wachsartige Substanz erhalten. Ausbeute: 303 HJg (97,2%)
Massenspektrum:
M+ 334,2649 (ber· 334,2639); , ,(M-CH2-OH)+ 303,2445 (ber. 303,2455); (M-CH2-Cl)+ 285,2787 (ber. 285,2793).
Claims (1)
- Erfind migs ana pruchVerfahren zur Herstellung von 1-0-Alkyl-2-chlor-2-desoxygl,ycerol9n der allgemeinen Pormel I,GH-OR I in der R einen langkettigen gesättigten CH -OH oder ungesättigten Kohlenwasserstoffreat mit mindestens 8 C-Atomen bedeutet, der auch substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man S-O-Alkylglycerol-Derivate der allgemeinen formel· II,CH-OR II in der X ein Wasserstoffatom oder eine CH -OY Tosyl-, Mesylgruppe oder eine· weitere, die'QH-Gruppe in Substitutionsreaktionenaktivierende Gruppierung bedeutet und Y einen Tetrahydropyranyl-Rest oder eine weitere OH-Schutzgruppe, jedoch keinen fr±ty!rest, darstellt und-.'R.die bereits für Formel I genannte Bedeutung besitzt, in die substituierten 3-0-Alkyl-1-chlor-i-desoxyglycerole der allgemeinen Formel III/TtJ /Tl 'yilp—OiCH-OR III in der Y und R die bereits für Formel II CH -OY genannten Bedeutungen besitzen, umwandelt und anschließend, die OH-Schutzgruppe der Verbindungen III nach an sich bekannten Methoden abspaltet·
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