DD208360A5 - Verfahren zur herstellung von 6-methyl-delta hoch 4.6-3-ketosteroiden - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-delta hoch 4.6 -3-ketosteroiden fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens, das gute Ausbeuten ergibt. Erfindungsgemaess werden 6-Methyl-delta hoch 4.6-3-ketosteroiden der allgemeinen Formel aus entsprechenden delta hoch 4-3-Ketosteroiden durch Umsetzung mit Methoxymethylacetat CH tief2-O-CH tief2-OAc in einem inerten Loesungsmittel bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur in Gegenwart eines Alkalimetallacetats in einer einzigen Reaktionsstufe hergestellt.
Description
Berlin, den 15*7.1983
,,, , - --:-. _ ... _. ... .. _, AP C 07 G/247 546
i4 / b 4 D 1 -''- 61
Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-^ *°*-3-ketosteroiden Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-4 #6-3-!<3tosteroiden.
Die erfindungsgemäß herstellbaren ö-Methyl-steroide, insbesondere solche aus der Pregnaηreihe, sind bekannte Pharma— zeutika,
Charakteristik
der
bekannten technischen Lösungen
Da die 6*-Methylgruppe bei Steroiden oft eine erhebliche Wirkungssteigerung bei Gestagenen und Corticoiden bewirkt, hat es in der Vergangenheit nicht daran gefehlt, nach Wegen zur Einführung dieser Methylgruppe zu suchen.
So wird beispielsweise das Megest roi.-acetat (17tf-Acet'oxy-6—<nethyl~4*S-pregnadien—3#20—dion) zur Behandlung von inoperablen metastasisrenden Endometriura^-Carcinoma und das Medrogeston (δ·17—Oin3ethyl-4.6-prsgnadien—3.#2ö-dion) zur Be~ handlung von Menstruationsstörungen und prämenstruellen Spannungszuständen verwendet*
Megestrol-acetat wird nach einer Synthese von Djerassi und Ringold (H.. 3. Ringold et al*, 0, Amer. Chem» Soc* Sl- (1959) 3712) in einem mehrstufigen Verfahren so hergestellt, daS man 3S^-Acetoxy-17^,-hydroxy-5~pregnen«-2C-on ketalisiert,. das erhaltene 2G-Ketal an der Δ -Doppelbindung epoxidiert, das so erhaltene 5*6^-Epoxy-20-ethylendioxy-steroid mit einem MethyliTiagnesiumhalogenid zum 6S—Me^hyl-S-ei -hydroxy—ketal umsetzt, wobei auch die 3E—Acetoxygruppe. abgespalten wird» Nach
/ I / Λ Λ Η 1 - 2 -
Ketalspaltung und anschließender Oxidation erhält man das 5 et. 17a-Dihydroxy-6ß-methyl-3 · 20-dike topregnan , das unter Wasserabspaltung und Inversion der 6-Methylgruppe das 6a-Methyl-17<*-hydroxyprogesteron ergibt.
Acetylierung am C-17 führt zu 6a-Methyl-17a-acetoxv-progesteron und anschließende Dehydrierung zum ge-
k . 6 wünschten Δ " -Dienon.
Eine jüngere Synthese (F. Schneider et al., HeIv.Chim.
Acta _5_6_ (1973)2396) geht vom 17a-Acetoxy-progesteron aus, das erst einmal in 3-Stellung durch eine Pyrrolidino-· Gruppe geschützt und dann mit Formaldehyd zum 6ß-Hydroxymethylen-172-acetoxy-progssteron umgesetzt wird. Durch Wasserabspaltung erhält man die 6-Exo-methylen-Verbindung, die mit Palladium/Kohle/Cyclohexen zur gewünschten ö-Methyl-Δ * -Verbindung isomerisiert wird.
Ähnlich verläuft auch die von Petrow bzw- Kadamski
(V. Petrow et al., Tetrahedron _21 (1965)1619; ibid. 23_ (1968)1165 bzw. G.M. Kadamski et al. , Khim. F arm.-Zh. 1979 (6)63) beschriebene Synthese. Hierbei geht man auch Ύοη 17α-Acetoxy-hydroxyprogesteron aus, das nach 3-Enolisierung mit Dimethylformamid in einer Vilsmeier-Reaktion zur Schiffsehen Base reagiert. Hydrolyse ergibt die 6-Formylverbindung Und nach Reduktion die 6-Hydroxymethylenverbindung. Durch eine weitere Hydrolyse erhält man dann die 6-Exo-methylenverbindung, die anschließend wieder zum gewünschten 6-Methyl-4.6-dienon isomerisiert wird.
: . Alle diese Synthesen haben den Nachteil, daß sie über eine Reihe von Stufen verlaufen, die naturgemäß die
15.7.1983 AP C 07 G/247 646 - 3 - 61 743/12
Endausbeute an der gewünschten 6<-Methyl-4.6~üienon~Verbin~ dung mindern»
ZIeI
1
der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens für die Herstellung von 6-Methyl-4 * -3«-keto— steroiden» mit dem hohe Ausbeuten an dem gewünschten Produkt erzielt werden.
0er Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren bereitzustellen, das weniger Stufen benötigt.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daS> sich dia Synthese in einer einzigen Reaktionsstufe durchführen läßt.
Hierzu wird das 3*-Keto*--^ —steroid mit Methoxyraethylacetat CH_O-CH--0Ac in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur in Gegenwart eines Alkalimetallacetats in einem Reaktionsgang zum 6-Methyl-J * -steroid umgesetzt.
Als inerte Lösungsmittel seien beispielsweise aliphatiscfte Kohlenwasserstoffe wie Petrolether, Hexan und Cyclohexane halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1.2-Oichlorethan sowie geradkettige und cyclische Ether wie Düsopropylethsr, Tetrahydrofuran und Dioxan genannt.
Die Lösungsmittel können allein oder auch als Gemische untereinander verwendet werden.
15*7.1983
** / Π C I ^ i AP c °7 α/247 54δ
ί 4 / V A 0 1 - 4 - 61 743/12
Das verwendete Reaktionstnittel Methoxymethylacetat wird in einer Hange von 100 Moläquivalenten, vorzugsweise 30 Moläquivalenten, bezogen auf die Menge des Steroids, eingesetzt ♦
Die Reaktion wird an sich ohne besondere Vorkehrungen in bezug auf die Atmosphäre durchgeführt. Eine Schutzgas-Atmosphäre kann jedoch auch angewendet werden,
Die Reaktion wird in der Wärme durchgeführt* Aus diesem Grund fuhrt man die Badtenaperatur auf Temperaturen oberhalb Raumtemperatur», jedoch mindestens auf 40 0C, Die obere Grenze liegt beim Siedepunkt 'des Reaktionsgesnisches, Bevorzugt ist ein Temperaturbereich von 50 bis 90 G„
Die Menge des verwendeten Alkaliraetallacetats ist an sich unkritisch, Z?i@ckiaäSigerweise wird es in einer Menge von 1 Moläquivalent bezogen auf das Steroid eingesetzt. Als Alkalimetallacetate kommen an sich praktisch nur das Natrium— und das.Kaliumacetat in Frage*
Der Vorteil des erfindungsgeroäßen Verfahrens liegt darin* daß man direkt in einesj einzigen Reaktionsschritt von einem 3—Keto-*5 -»steroid zu des entsprechenden 3-Kato—6-inethyl- Δ *°-steroid gelangt,
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern*
24764
Eine Suspension von 0,5 S Natriumacetat in 60 ml wasserfreiem Chloroform und 2 ml destilliertem Phosphor· oxychlorid wird 30 Minuten bei einer Badtemperatur von 70 C unter Rühren refluxiert. Nach Zugabe von 15 ml Methoxymethylacetat und 2,0 g 17a-Acetoxy-4-pregnen-3·20-dion wird die Reaktionslösung 5 Stunden bei 70 C weitergerührt- Anschließend tropft man bei Raumtemperatur soviel einer gesättigten Sodalösung hinzu, bis die wässrige Phase alkalisch bleibt. Man trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Einengen reinigt man das Rohprodukt an 100 g Kieselgel mit einem Hexan-Bssigester-Gradienten (0-50 % Essigester). Man isoliert
1,26 g 170-Acetoxy-6-tnethy1-4.6-pregnadien-3·20-dion vom Schmelzpunkt 217-219 °C.
Unter Argon wird eine Suspension von 0,5 g Natriumacetat in 60 ml wasserfreiem Chloroform, 2 ml destilliertem Phosphoroxychlorid und 15 ml Methoxymethylacetat 30 Minuten bei einer Badtemperatur von 60 C-gerührt. Nach Zugabe von 2,0 g 17ct. 21-Diace toxy-4-pregnen-3·20-dion wird 3 Stunden bei 70 C weitergerührt und analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Das dunkle
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Rohprodukt wird an 200 g Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten (0-40 % Essigester) gereinigt, Ausbeute: 1,15 g 17<*- 21-0iace toxy-6-me thyl-4 . 6-pregnadien-3·20-dion vom Schmelzpunkt 213-215 C.
Beispiel 3 ' '
Analog Beispiel 2 werden die folgenden Verbindungen aus entsprechenden 3-&eto-A -steroiden hergestellt:
| Verbindung | Lösungs mittel | Badtemp. (0C) | - | 6o | Aus - beute (JA) | F. (0C) |
| 6-Met_hyl-17^-pregna-4 .6- | ChIf. | 70 | 195-197 | |||
| dien-21-17-carbolacton | 65 | |||||
| 17ß-Acetoxy-6-me thy1- | MeCl2 | 45 | . 51 | 173-175 | ||
| k.6-androstadien-3-on | 60 | |||||
| 6.17a-Dimethyl-V. 6- - | ChIf. | kj | 143-1^5 | |||
| pregnadien-3·20-dion | 70 | |||||
| 21-Acetoxy-6-methyl-4·6 ^ | ChIf. | 38 | 113-115 | |||
| pregnadien-3·20~dion | 65 | |||||
| 17ß- Acs toxy-17<2-e thinyl- | ChIf. | 2k | 1^9-151 | |||
| 6-methyl-4... 6-androsta- dien-3-on: | ||||||
| 6-Methyl-4.6-pregnadien- | Dioxan | 27 | 152-15^ | |||
| 3.20-dion | ||||||
| 6-Methyl-H.6-androsta- dien-3·17-dion | 1.2-Di- chlor- e than | 22 | 162-164 |
ChIf. = Chloroform MeCl = Metfaylenchlorid
Claims (3)
- 2478415.7,1983AP C 07 α/247 64661 743/12ErfxndungsanSpruch4,6Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-^ * -3-ketosteroiden der allgemeinen FormelX fürQAcCH.0 ^—OAc, wobeiC~ OAcQAc
^- H '=rCH3 und.0steht,. - 15.7,1983O / *7 C / C 4 Ap c 07 ^247 646
- 4.4 /b-H O 1 ~ & ~ 61 743/12, 4
aus entsprechenden ^J -3—Ketosteroiden, gekennzeichnet dadurch, daß man das Ausgangs?naterial mit Methoxyraethylacetat CH2-<^-CH2-0Ac in eineni inerten Lösungsmittel bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur, vorzugsweise bei 40, C bis zur Siedetemperatur des Reaktion©gemisches in Gegenwart eines Alkalimetallacetats behandelt·
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