DD281394A5 - Verfahren zur herstellung von steroid-c-17 alpha-carbonitrilen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von steroid-c-17 alpha-carbonitrilen Download PDFInfo
- Publication number
- DD281394A5 DD281394A5 DD27052984A DD27052984A DD281394A5 DD 281394 A5 DD281394 A5 DD 281394A5 DD 27052984 A DD27052984 A DD 27052984A DD 27052984 A DD27052984 A DD 27052984A DD 281394 A5 DD281394 A5 DD 281394A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- steroid
- carbonitriles
- carbonitrile
- general formula
- reaction
- Prior art date
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- -1 benzene Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical class CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N pregnane group Chemical group [C@@H]12CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2CCCC[C@]12C JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N 0.000 abstract 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 5
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical class O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- BTTWKVFKBPAFDK-UHFFFAOYSA-N (9beta,10alpha)-Androst-4-ene-3,17-dione Natural products OC1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 BTTWKVFKBPAFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HJTUINCBGMVXOB-LNMJFAINSA-N Androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)C3=CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 HJTUINCBGMVXOB-LNMJFAINSA-N 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N (+)-androsta-1,4-diene-3,17-dione Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USGKSIJYOHEDEV-TXTPUJOMSA-N (8'r,9's,10'r,13's,14's)-10',13'-dimethylspiro[1,3-dioxolane-2,3'-2,4,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene]-17'-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC3)C)CC[C@]4([C@H]1CCC4=O)C)C=C2CC13OCCO1 USGKSIJYOHEDEV-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- FGYWAJXTNJIBNO-FVCZOJIISA-N (8's,10's,13's,14's)-10',13'-dimethylspiro[1,3-dioxolane-2,3'-2,4,7,8,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene]-17'-one Chemical compound C([C@@H]1C([C@]2(CC3)C)=CC[C@]4([C@H]1CCC4=O)C)C=C2CC13OCCO1 FGYWAJXTNJIBNO-FVCZOJIISA-N 0.000 description 1
- NYGWTZLABYSHOP-FCYODTKKSA-N (8R,9S,10S,13R)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]12)CC3CCCC[C@]3(C)[C@H]1CC[C@@]1(C)C2=CC=C1 NYGWTZLABYSHOP-FCYODTKKSA-N 0.000 description 1
- PAOWPNQOTVTCAF-OEUJLIAZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-3-ethoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OCC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PAOWPNQOTVTCAF-OEUJLIAZSA-N 0.000 description 1
- RZRPTBIGEANTGU-UHFFFAOYSA-N -Androst-4-ene-3,11,17-trione Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 RZRPTBIGEANTGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRIZOGLBRPZBLQ-QXUSFIETSA-N 19-Norandrostenedione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JRIZOGLBRPZBLQ-QXUSFIETSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 5β-pregnane Chemical compound C([C@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](CC)[C@@]2(C)CC1 JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 0.000 description 1
- BHTWZQKERRCPRZ-RYRKJORJSA-N Estra-4,9-diene-3,17-dione Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)(C(CC3)=O)CC3)C3=C21 BHTWZQKERRCPRZ-RYRKJORJSA-N 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- RZRPTBIGEANTGU-IRIMSJTPSA-N adrenosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RZRPTBIGEANTGU-IRIMSJTPSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N androsta-1,4-diene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- NCMZQTLCXHGLOK-ZKHIMWLXSA-N prasterone acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(=O)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 NCMZQTLCXHGLOK-ZKHIMWLXSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 150000003126 pregnane derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroid-C-17b-carbonitrilen, das dadurch gekennzeichnet ist, dasz 17-Ketosteroide der allgemeinen Formel III in organischen Loesungsmitteln, die 50% Wasser enthalten, mit Cyaniden unter Zusatz von Saeuren ueber die intermediaer entstehenden Steroid-C-17a-carbonitrilen der allgemeinen Formel II zu den Steroid-C-17b-carbonitrilen der allgemeinen Formel I in einem Einstufenprozesz umgesetzt werden. Die Verbindungen sind wichtige Zwischenprodukte zum Pregnanseitenkettenaufbau fuer die Synthesen von 17a-Hydroxy-19-norpregnanen und 17a-Hydroxypregnanen sowie 17a-Hydroxyetiocholansaeurederivaten.
Description
Hierzu 1 Seite Formeln
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren 2ur Herstellung von Steroid-C-UQ-carbünitrilen, die Wichtige
pregnanen sowie na-Hydroxy-eliocholansäurederivalen darstellen.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Die Synthese von Steroid-C-nß-carbonitrilon wurde bereits mehrfach in der Literatur beschrieben:
- Butenandt (Ber.71,1487 (1938), Ber.72,182,1112 (1939) erhielt das Epifnerengemisch der 17a/17ß-Carbonitrile bei der Umsetzung des Androst-4-en-3,17-dion mit Acetoncyanhydrin in Ethanol, das über das A'6-Derivat in das Aie-Progesteron überführt wurde.
- P.de.Ruggieri u.a. (J.Am.Chem.Soc.75,650 (1953] u. 81, 5725 [19591, L.Miramontes u.a. (J.AmChem.Soc.8?, 6753 (19601 sowie H. J. Ringold haben die Cu-Carhonitril-Epimeren des Androstendions nach der von B'jtenandt beschriebenen Methode dargestellt und haben das 17ß-Carbonitrilisomere nach der Abtrennung des na-Carbonitrilepimeren für Pregnansynthesen genutzt.
- JoIy beschreibt in der DE-AS 1793703 die Synthese von 19-Norpregnanen mittels Cyanhydrinsynthese, bei der aus 500g 17-Ketosteroid 259,5g 17ß-Carbonitril durch Abtrennung aus dem bei dieser Reaktion anfallenden Epimerengemisch erhalten werden. Das bei dieser Reaktion anfallende 17a-Carbonitril kann nach Rückspaltung zum 17-Ketosteroid wieder zur Cyanhydrinsynthese eingesetzt werden.
Der Nachteil der bisher angeführten Cyanhydrinsynthesen besteht darin, daß nur ein Teil der synthetisierten Produkte, die 17ß-Carbonitrilderivate direkt für die Synthese voin 17a-Hydroxypregnanen genutzt werden können und die unter diesen Bedingungen anfallenden ^a-Carbonitrilderivate erst nach der Rückspaltung zu den 17-Ketosteroiden wieder für die Synthese nutzbar gemacht warden können.
- Buccourt beschreibt irn DD-AP 89401 eine neuartige Cyanhydrinsynthese, nach der ein 3,3-Alkylendioxy-estra-5(10),9(11 )-dien-17-onderivat im sauren Milieu mit einem Alkalicyanid in wasserfreiem Methanol mit einer Ausbeute von 90% zum 17a-Hydroxy-17ß-carbonitrilderivat umgesetzt wird. Nach dieser Verfahrensbeschreibung wird jedoch diese einheitliche Umsetzung zum 17ß-Carbonitrilderivat auf den Einsatz von 3,3 (niederes) Dialkoxyestra-5(10),9(11)dien-17-on beschränkt.
- In den Patenten der jap. Firma Misubishi J. 5.7062-7298; J. 5.7062-7299; J. 5.7062-7300.sowie Kokai Tokyo KohoJp82/62,299 wird die Cyanhydrindarstellung des Androst-4-en-3,17-dion und des Androsta-4,9(11)-dien-3,17-dion bzw. dessen Acetalen in Methanol durch Reaktion mit Alkalicyaniden unter Zusatz von Essigsäure beschrieben.
Dabei wird aus Androst-4-en-3,17-dion durch Umsetzung mit 4,2 Mol Alkalycyanid/Mol Steroid das entsprechende 17ß-Carbonitril in hoher Ausbeute und 95%iger Reinheit erhalten. Die Mängel der in diesen Patenten offenbarten Methode werden jedoch ersichtlich in der Beschreibung der Umsetzung df es Androsta-4,9(11 )-dien-3,17-dions zum entsprechenden 1 7ß-Carbonitrilderivat, das hiernach nur durch Umsetzung des Ausgangsketons mit Acetoncyanhydrin zum 17a-Carbonitrilderival und nach Schutz der 3 Ketogruppe als Ketal durch Reaktion mit Kaliumcyanid in Methanol zum 17ß-Carbonitrilderivat epimerisiert werden kann, wobei die Ausbeute des 17ß-Carbonitril Jerivates nach dieser mehrstufigen Synthese -Cyanhydrinsynthese zum 17a-Carbonitrilderivat, Ketalisinrungzum S-Ketal-Ha-Carbonitrilderivat, Epimerisierung zum 3-Ketal-17ß-carhonitrilderivat - nach der Patentbeschreibung 40% beträgt.
Die im DD-WP 147669 beschriebene Methode zur Darstellung der Steroid-C-17(?-carbonitrild3rivate durch Reaktion der 17-Ketosteroide mit Acetoncyanhydrin in 90%igem Methanol bei pH 7,3 bis 10,5 ergibt Ausbeuten von 90 bis 98% d.Th. Die Nachteile dieser Methode bestehen darin, daß
• diese Reaktion mit Acetoncyanhydrin in 90%igen methanolischen Lösungen unter den beschriebenen Bedingungen bei Einsatz von Androsta-4,9(11 )-dien-3,17-dion, Androsta-1,4-dien-3,17-dion und 13ß-Alkyl-4-gonen-3,17-dionderivaten die Nebenproduktbildung durch bevorzugte Reaktion mit dem 3-Keto-A4-System/AM-System der genannten Ausgangsmaterialien dominiert und dabei das gewünschte 17ß-Carbonitril nicht, bzw. nur in geringen Anteilen gebildet wird. Diese Nebenproduktbildung, die nicht nur an die Verwendung von Acetoncyanhydrin gebunden ist, sondern charakteristisch ist für die Umsetzung der genannten Steroidketone mit Cyanidverbintiungen unter bestimmten Reaktionsbedirigimgen, macht auch den in den jap. Patenten beschriebenen Syntheseweg mit einer Ausbeute von nur 40% verständlich, zeigt jedoch aber auch klar auf, daß eine solche Synthesevariante auf Grund der höheren technischen und ökonomischen Aufwendungen keinerlei Bedeutung für eine technische Nutzung zur Herstellung von Pregnanderivaten aus 17-Ketosteroiden erlangen kann. Die im WP 147 669 beschriebene Methode erfordert den Einsatz von Acetoncyanhydrin zur Darstellung der Steroid-C-17ß-Carbonitrile, damit wird der mehrfache Umgang mit den hochgiftigen Cyaniden zur Darstellung der Steroid-C-17ß-carbonitriledie Darstellung von Acetoncyanhydrin und die Umsetzung des Acetoncyanhydrins mit den Steroid-C17-ketonen - erforderlich. Dieser mehrfache Umgang mit Cyanidderivaten erfordert natürlich auch die Entgiftung der bei diesen Reaktionsstufen anfallenden Abprodukte der Acetoncyanhydrinsynthese und der dann folgenden Steroidcyanhydrinsynthese und bei Anwendung der in den jap. Patenten beschriebenen zusätzlich erforderlichen Reaktionsstufe der Epimerisierung der 17a-Carbonitrilderivate zu den 17ß-Carbonitrilderivaten auch die Entgiftung der bei dieser Reaktionsstufe anfallenden Abprodukte. Mit einer derartigen Verfahrensweise werden für die Durchführung der Synthese im technischen Maßstab technologische Aufwendungen erforderlich, die die Steroid-C-17ß-carbonitril-Syntheseprodukte ökonomisch außerordentlich hoch belasten.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist ein neues, allgemein anwendbares Verfahren zur Synthese von Steroid-C-17ß-carbonitri!en, die unter anderem wertvolle Zwischenprodukte für den Pregnanseitenkattenaufbau darstellen, nach dem diese Produkte ir> technologisch einfacher und ökonomisch günstiger Weise und ohne wesentliche zusätzliche Aufwendungen zur Gewährleistung der Anforderungen des Umweltschutzes hergestellt werden können.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Steroid-C-17ß-carbonitrilen bereitzustellen, das die wesentlichen Nachteile der bekannten Verfahren beseitigt und die Synthese der ZielproduWe in technologisch einfacher und ökonomisch günstiger Weise ermöglicht, ohne wesentliche zusätzliche Aufwendungen zur Gewährleistung der Anfordf ungen des Umweltschutzes zu erfordern. Erfindungs^emäß wird diese Aufgabe dadurch geiöst, daß 17-Ketosteroide der allge-neinen Formel III, in der das Steroidmolekül die im Forrnnlschema aufgezeigten Doppelbindungen, Sub^tituenten und funkticnellen Gruppen besitzen kann, in organisciien Lösungsmitteln, die 10 bis 50% Wasser enthalten mit Cyaniden unter Zusatz von Säuren bei pH-Werten des Reaktionsgemisches von 7,5 bis 10,5 und bei Reaktionstemperaturen von 10 bis 650C in Suspension zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der das Steroidmolekül die im Formelschema aufgezeigte Bedeutung besitzen kann, umgesetzt werden, wobei diese Umsetzung über die intermediär gebildete Verbindung der allgemeinen Formel Il verläuft. Nach der erfindungsgemäßen Verfahrensweise werden die Steroid-C-17ß-carbonitrile gebildet. Unter diesen Reaktionsbedingungen werden auch Steroid-C-17 -carbonitrile zu den Steroid-C-17ß-carbonitrilen epimeriaiert. Als organische Lösungsmittel werden nach der erfindungsgemäßen Verfahrensweise organische Lösungsmittel, vorzugsweise mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel wie Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanole, Butanole und andere; Ether, vorzugsweise cyclische Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan und andere sowie Gemische mit anderen organischen Lösungsmitteln, beispielsweise mit aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, Methylenchlorid und Essigester vorwendet. Es können auch Ethylenglykolmonomethyler oder Ethylenglykoldimethylether zugesetzt werden. Bei Anwendung von Lösungsmittelgemischen darf es durch den Zusatz von den genannten Lösungsmitteln nicht zur Entmischung kommen.
Bewährt hat sich nach der eifindungsgemäßen Verfahrensweise der Zusatz voin Carbonylderivaten wie von Ketonen oder Aldehyden in Anteilen bis zu 3%, die insbesondere die Durchführung der Rsaktion unter Gleichgewichtsbedingungen in heterogener Phase zur Darstellung der ß-Carbonylderivate in kurzen Reaktionszeiten gestattet. Als Carbonylderivate werden bevorzugt Aceton, Methylethylketon aber auch Acetaldehyd eingesetzt.
Für die Umsetzung der 17-Ketosteroide zu den Steroid-C-nß-carbonitrilderivaten sind solche Alkali- und Erdalkalicyanide geeignet, die im pH-Bereich von 7,5 bis 10,5HCN auf die 17-Ketogruppe übertragen, ohne daß dabei Reaktionen mit anderen im Steroidmolekül enthaltenen Ketogruppen oder α, ß-ungesättiqten Ketogruppen erfolgen, wobei von den Alkalicyaniden Natrium- und Kaliumcyanid bevorzugt sind. Die für diesen Prozeß zur pH-Einstellung eingesetzten Säuren müssen solchen Anforderungen genügen, daß die für die Umsetzung der entsprechenden Verbindungen günstigsten pH-Bereichseinstellungen in engen Grenzen über den gesamten Reaktionsverlauf aufrecht erhalten werden können. Hier sind anorganische Säuren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure und andere so\ /ie organische Säure, beispielsweise Essigsäure geeignet. Es sind auch Zusätzo von solchen Salzen nicht auszuschließen, die zur Stabilisierung des ausgewählten pH-Bereiches geeignet sind. Nach der erfindungsgemäßan Verfahrensweise werden zur Herstellung der Steroid-carbonitrile 1,2 bis 2,1 Mol Cyanidderivat pro Mol Ketosteroid eingesetzt. Das Cyanidderivat wird in Wasser mit dem ausgewählten organischen Lösungsmittel im Verhältnis 2:1 suspendiert oder gelöst und bei O0C mit einer der angeführten Säuren z. B. auf pH 8,6 eingestellt. Zu diesem Gemisch wird das Steroidketon wie z. B. 4,9(11 )-Androstadien-3,17-dion in fester Form zugesetzt. Zur Darstellung der 17ß-Carbonitrilderivate wird der Lüsungsmittelanteil auf 50% bis 90%, vorzugsweise auf 65% bis 75% eingestellt. Nach der Lösungsmittelzugabe wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 5t'°C bis 58°C eingestellt und 0,5 bis 3,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, dann mit Wasser versetzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und abgesaugt. Bei der Darstellung der 17ß-Carbonitrilderivate, die unter den bereits angeführten Bedingungen durchgeführt werden kann, hat sich auch der Zusatz von Carbonylderivaten bewährt. Allgemein ist auch diese unter Gleichgewichtsbedingungen ablaufende Reaktion nach Reaktionszeiten von etwa 3,5 Stunden vollständig abgelaufen. Nach Wasserzusatz und Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsprodukt abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sollte es erforderlich werden, 17a-Carbonitrile zu den 17ß-Carbonitrilen zu überführen, so kann das nach der für die Darstellung der 17ß-Carbonittile angeführten Methode erfolgen, es ist aber durchaus verfahrensgemäß, zunächst die 17a-Carbonitrile darzustellen, diese durch Epimerisierung ohne Zwischenisolierung der a-Carbcnitrilderivate in einem Reaktionsschritt durch Erhöhung des Lösur.gsmittelanteiles im Reaktionsgemisch auf 50 bis 90%, vorzugsweise auf 70% in einfacher Weise zu den 17ß-Carbonitrilderivaten zu überführen. Da die Darstellung der 17[5-Carbonitrilderivate sowie die Epimerisierung der α- zu den ß-Carbonitrilderivaten in Suspension in den angeführten kurzen Reaktionszeiten erfolgen, kann der Syntheseprozeß durch die damit möglichen Konzentrationen von 1 Kg Steroid/3,5 bis 6I Reaktionsvolumen ökonomisch besonders günstig gestaltet werden, womit auch die technische Bedeutung der offenbarten Verfahrensweise besonders herausgestellt wird.
Durch die nachfolgend angeführten Beispiele soll der Prozeß in den möglichen Ausführungsformen erläutert werden, ohne damit das erfindungsgemäße Verfahren einzuschränken.
17ß-Carbonitril-17a-hydroxyandrost-4,9(11 )-dien-3-on
Zu einem Gemisch von 6,0g (0,125 mol) Natriumcyanid in 24 ml Η,Ο/Methanol, das mit verdünnter Phosphorsäure auf pH 8,3 eingestellt wurde, werden 20,0g (0,0704 mol) Androsta-4,9(11)-dien-3,17-dion unter Zusatz von Methanol und 0,6ml Aceton gegeben. Die erhaltene Suspension wird dann auf eine Temperatur von 560C bis 58 0C eingestellt und bis zu 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, wobei gegebenenfalls der pH-Wert nachkorrigiert werden muß. Nach einer Reaktionszeit von 2Std. beginnend, werden dem Reaktionsgemisch 90ml V/asser innerhalb von 2Std. zugegeben. Nach der Wasserzugabe wird das Reaktionsgemisch auf Temperaturen unter 20°C abgekühlt, bis zu einer Stunde bei dieser Tempsratur gerührt und dann abgesaugt. Das Festprodukt wird auf der Fritte gründlich mit Wasser gewaschen und dann trocken gesaugt. Die hier anfallenden wässerigen Mutterlaugen werden mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingeengt. Das hier erhaltene Produkt etwa 2 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Einsatzmaterial wird durch Alkalibehandlung zum Ausgangsketon zurückgespalten
Ausbeute: 20,19g = 93%d.Th. (17ß-Carbonitrilprodukt) Fp: 211 bis 220°C
17ß-Carbonitril-17a-hydroxyandrosta-1,4-dion-3-on
3,2 g Natriumcyanid (0,0653 mol) werden mit einem Gemisch von 24 ml Methanol/Wasser versetzt und unter Rühren bei Temperaturen von -5°C bis +5°C mit verdünnter Phosphorsäure auf pH 8,5 eingestellt. Zu diesem Gemisch werden 10g (0,0352 mol) Androsta-1,4-dier.-3,17-dion mit Methanol unter Zusatz von 0,3ml Aceton gespült. Die so erhaltene Suspension wird unter Rühren auf 56°C eingestellt und bis zu 5 Stunden bei dieser Temperatur (±2°C) gehalten. Nach einer Reaktionszeit von 2 Stunden werden dem Reaktionsgemisch 40ml Wasser innerhalb von 3 Stunden zugesetzt. Nach der Wasserzugabe wird das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde gerührt, dann auf 180C abgekühlt, noch bis zu einer Stunde bei dieser Temperatur gerührt, dann das Kristallisat abgesaugt, auf der Fritte mit Wasser unter Zusatz von wenig NaH^POvLösung gewaschen und dann trocken gesaugt.
Ausbeute: 9,95g = 90,6% d.Th.
Aus den Mutterlaugen werden durch Extraktion 3 bis 5% Gewicht, bezogen auf das Eidsalzmaterial, gewonnen, difi durch Alkalibehandlung zum Ausgangsketon zurück gespalten werden.
17ß-Carbonitril-17a-hydroxyandrost-4-en-3-on
10,9g Natriumcyanid (0,222 mol) werden mit einem Gemisch von 50ml Methanol und Wasser suspendiert. Das Gemisch wird auf ±00C abgekühlt und unter Zusatz von Schwefelsäure auf pH 8,7 eingestellt. Zu dem Gemisch werden dann 50,0g Androst-4-en-3,17-dion, suspendiert in Methanol unter Zusatz von 1,0ml Aceton gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann innerhalb 30 Minuten auf 58CC eingestellt und unter Rühren bis zu 3 Stunden bei dieser Temperatur (±2°C) gehalten. Nach einer Reaktionszeit von 1,5 Stunden werden innerhalb von 3 Stunden 290ml Wasser portionsweise zugegeben. Nach der Wasserzugabe wird die Heizung aDgestellt, das Gemisch noch bis zu 1,5 Gtunden gerührt und dann auf 180C abgekühlt. Das Kristallisat wird abgeraugt, auf & . ritte mit Wasser unter Zusatz von NaH2POyLösung alkali- und cyanidfrei gewaschen und dann trocken gesaugt.
Ausbeute: 53,6g = 97.2% d.Th.
Fp: 222 bis 2260C Das hier erhabene kristalline Rohprodukt enthält etwa 1 % Ausgangsmaterial.
17ß-Carbonitril-11 ß,17a-dihydroxy-4-androsten-3-on
Nach Beispiel 1 werden 10g 11ß-Hydroxy-4-androsten-3,17-dior. '0,033 mol) mit 0,055 mol Kaliurncyanid umgesetzt und wie beschrieben aufgearbeitet. Ausbeute: 9,9g = 90,8% d.Th. Fp: 247 bis 2490C
17ß-Carbonitrü-11 ß-trimethylsilyloxy-17a-hydroxy-1,4-androstadien-3-on Nach Beispiel 2 werden 5g 11ß-Trimethylsilyloxy-1,4-androstadien-3,17-dion (0,0135 mol) mit Natriumcyanid (0,026 mol) umgesetzt und wie beschrieben aufgearbeitet.
Ausbeute: 5,05g = 94%d.Th.
17ß-Carbonitril-3ß-acetoxy-17a-hydroxy-5-androsten Nach Beispiel 3 werden 25g 3ß-Acetoxy-5-androsten-17-on (0,757 mol) mit 0,11 mol Kaliumcyanid umgesetzt und wie beschrieben aufgearbeitet.
17ß-Carbonitril-17a-hydroxy-4-estren-3-on
2,8g Natriumcyanid werden in einem Gemisch von 20 ml Wasser/Methanol bei 50C mit verdünnter Phosphorsäure auf pH 8,4 eingestellt. Zu diesem Gemisch werden unter Rühren 10g 4-estren-3,17-dion (0,0368 mol) mit 30 mol Methanol gespült. Das Gemisch wird dann auf eine Temperatur von 560C eingestellt und wie im Beispiel 3 beschrieben mit Wasser versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden wird auf 180C abgekühlt, bis zu 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt und dann abgesaugt. Das Produkt wird auf der Fritte mit Wasser unter Zusatz von NaHjPCu-Lösung gewaschen und dann trocken gesaugt. Ausbeute: 10,1g = 91,7% d.Th. Fp: 184 bis 1930C
13ß-Ethyl-17ß-carbonitril-17a-hydroxy-4-gonen-3-on Nach Beispiel 8 werden 10,0g 13ß-Ethyl-4-gonen-3,17-dion mit 0,0653 mol Natriumcyanid umgesetzt und wie beschrieben aufgearbeitet.
Ausbeute: 10,21g = 93,2% d.Th.
3,3-Dimethoxy-17ß-carbonitril-17a-hydroxy-5(10)-estren Nach Beispiel 8 werden 10,0g 3,3-Dimethoxy-5(10)-estren-17-on mit 0,0653 mol Natriumcyanid umgesetzt und wie beschrieben aufgearbeitet.
Ausbeute: 10,57g = 97,4%d.Th.
17ß-Carbonitril-17a-hydroxy-4,9-estradien-3-on
Nach Beispiel 2 weiden 5,4g 4,9-Estradien-3,17-dion mit 0,0264 und Natriumcyanid unter Verwendung von Isopropanol als Lösungsmittel umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie beschrieben. Ausbeute: 5,31g = 89,5% d.Th. Fp:228bis230°C
17ß-Carbonitril-9a,17a-dihydroxy-4-androsten-3-on
Nach Beispiel'2 werden 10,0g 9a-Hydroxy-4-ardrosten-3,17-dion mit C,049 rnol Natriumcyanid unter Verwendung von Ethanol als Lösungsmittel umgesetzt. Die Aufarbeitung und Isolierung erfolgt wie beschrieben. Ausbeute: 9,85g = 90,5%d.Th. Fp:248bis250cC
17ß-Carbonitril-17a-hydroxy-4-androsten-3,11-dion
N3ch Beispiel 3 werden 0,03 mol4-Androsten-3,11,17-trion mit 0,044 mol Natriumcyanid umgesetzt. Aufarbeitung und Isolierung erfolgen wie beschrieben. Ausbeute: 9,05g = 92,2% d.Th. Fp: 203 bis 2050C
S^-Ethylendioxy-nß-carbonitril-UG-hydroxy-ö-androsten
3,2g Natriumcyanid werden in einem Gemisch von Methanol/Wasser bei -50C mit Phosphorsäure versetzt und das Gemisch auf pH 8,9 eingestellt. Zu diesem Gemisch werden 11,0g 3,3-Ethylendioxy-5-androsten-17-on mit 26ml Methanol unter Zusatz von 0,5ml Aceton gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf eine Temperatur von 56 bis 620C eingestellt und bis zu 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und Isolierung des Reaktionsproduktes erfolgt wie im Beispiel 1 bis 3 beschrieben.
Ausbeute: 93,4% d.Th.
Fp: 216 bis 221 "C/231 bis 2380C
S-Ethoxy-^ß-carbonitril-IVa-hydroxy-S.ö-androstadien
Nach Beispiel 15 wird 3-Ethoxy-3,5-androstadien-17-on mit einer Ausbeute von 88,3% d.Th. zum 3-Ethoxy-17ß-carbonitril-17ahydroxy-3,5-androstadien umgesetzt.
S^-Ethylendioxy-nß-carbonitril-na-hydroxy-S^OU-androstadien
3,3 Ethylendioxy-5,9(11)-androstadien-17-on wird nach Beispiel 15 mit einer Ausbeute von 91,7% d.Th. zum 3,3-Ethylendioxy-17ß-carbonitril-17a-hydroxy-5,9(11)-androstadien umgesetzt.
-OH
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von Steroid-C-17ß-carbonitrilen durch Umsetzung von 17-Ketosteroiden mit Cyaniden, dadurch gekennzeichnet, daß 17-Ketosteroide der allgemeinen Formel III in organischen Lösungsmitteln, die 10 bis 50% Wasser enthalten, mit Cyaniden unter Zusatz von Säuren bei Reaktionstemperaturen von 10°C bis65°C in einem pH-Bereich des Reaktionsgemisches von "Ί5 bis 10,5 in Suspension über dir intermediär entstehenden Steroid-C-ITa-carbonitrile der al'·]., deinen Formel I) zu den Steroid-C-17ß-carbonitrilen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
2. V';i rahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Lösungsmitte! vorzugsweise mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel wie Alkohole, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanole, Butanole und andere, Ether, vorzugsweise cyclische Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan und andere sowie Gemische mit anderen organischen Lösungsmitteln, beispielsweise mit aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toiuol, halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform, Methylenchlorid und Essigester verwendet werden.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Epimerisierung der intermediär gebildeten Steroid-C-Ua-carbonitrile der allgemeinen Formel Il zu den Steroid-C-17ßcarbonitrilen der allgemeinen Formel I Zusätze von Carbonylverbindungen, insbesondere Aceton, Melhylethylketon und Acetaldehyd verwendet werden.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Cyanide Alkali- und Erdalkalicyanide eingesetzt werden.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Säuron anorganische Säuren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder organische Säuren wie Essigsäure und andere eingesetzt werden.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD27052984A DD281394A5 (de) | 1984-12-10 | 1984-12-10 | Verfahren zur herstellung von steroid-c-17 alpha-carbonitrilen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD27052984A DD281394A5 (de) | 1984-12-10 | 1984-12-10 | Verfahren zur herstellung von steroid-c-17 alpha-carbonitrilen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD281394A5 true DD281394A5 (de) | 1990-08-08 |
Family
ID=5563104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD27052984A DD281394A5 (de) | 1984-12-10 | 1984-12-10 | Verfahren zur herstellung von steroid-c-17 alpha-carbonitrilen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD281394A5 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995030684A1 (en) * | 1994-05-09 | 1995-11-16 | Pharmacia & Upjohn Company | SYNTHESIS OF 17β-CYANO-3-ETHOXY-17α-HYDROXY-6-METHYLANDROSTA-3,5,9(11)-TRIENE |
| JP2010529153A (ja) * | 2007-06-12 | 2010-08-26 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | １７β−シアノ−１９−ノル−アンドロスタ−４−エン誘導体、その使用、及び当該誘導体を含む医薬 |
-
1984
- 1984-12-10 DD DD27052984A patent/DD281394A5/de not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995030684A1 (en) * | 1994-05-09 | 1995-11-16 | Pharmacia & Upjohn Company | SYNTHESIS OF 17β-CYANO-3-ETHOXY-17α-HYDROXY-6-METHYLANDROSTA-3,5,9(11)-TRIENE |
| JP2010529153A (ja) * | 2007-06-12 | 2010-08-26 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | １７β−シアノ−１９−ノル−アンドロスタ−４−エン誘導体、その使用、及び当該誘導体を含む医薬 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2757157A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 16 alpha-alkylierten steroiden | |
| DE1468035A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 19-Alkylsteroiden | |
| EP0181442B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten | |
| DE1468410A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 16-Methylensteroiden | |
| DD281394A5 (de) | Verfahren zur herstellung von steroid-c-17 alpha-carbonitrilen | |
| DE1618871C3 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Steroidketonderivates. Ausscheidung aus: 1468988 | |
| DE2237202A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 17(2-haloaethyliden)-steroiden | |
| EP0117507B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-(delta4-3ketosteroid-17alpha-yl)-propion-säurelactonen | |
| DE3931064A1 (de) | Verfahren zur herstellung von progesteron-derivaten | |
| DD281393A5 (de) | Verfahren zur herstellung von steroid-c-17 beta-carbonitrilen | |
| DD272093A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 13beta-alkyl-4-gonen-17beta-ol-3-on-derivaten | |
| DE958841C (de) | Verfahren zur Herstellung von 4, 17 (20)-Pregnadien-11ª‡ (oder 11ª‰), -21-diol-3-on | |
| DE2754759A1 (de) | 3alpha-hydroxy-5beta-cholest-24-en- verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE961534C (de) | Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung halogenierten 3-Ketosteroiden | |
| DE1001985C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von in 8- und 9 (11)-Stellung ungesaettigten 7-Ketosteroiden der Ergostan- und Cholansaeurereihe | |
| DE1568702C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 11 beta-Fluor-19-nor-steroiden, einige dieser Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE961084C (de) | Verfahren zur Herstellung von 9ª‡-Halogen-11ª‰-oxy-(oder-11-keto) verbindungen der Androstan- oder Pregnanreihe | |
| DE1618859C (de) | Verfahren zur Herstellung von 3 keto lObeta methyl llbeta hydroxy Delta hoch 4 steroiden | |
| DE1568688C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-4,6-dehydro-19-nor-steroiden, sowie 17 beta-Hydroxy-8 alpha, 10 alpha-östra-4,6-dien-3-on | |
| DE2110140B2 (de) | ||
| DE3241833A1 (de) | Verfahren zur trennung von 4 androsten-3,17-dion und 1,4-androstadien-3,17-dion | |
| DE2438424A1 (de) | Verfahren zur herstellung von equilenin und equileninderivaten | |
| DE1272289B (de) | Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxy-androst-4-en-3, 17-dion | |
| DE1129481B (de) | Verfahren zur Herstellung von 17ª-Oxy-6ª-methyl-16-methylenpregn-4-en-3, 20-dion bzw. von dessen Acylderivaten | |
| DE3627154A1 (de) | Verfahren zur herstellung von (z)-17(alpha)-halogenvinyl-steroiden und (z)-17(alpha)-chlorvinyl-steroide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |