DD208614A5 - Verfahren zur herstellung von dihydropyridinen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden Dihydropyridine der allgemeinen Formel, wobei R eine Methyl-, Aethyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- o. Methoxuaethylgruppe bedeutet, R hoch2 u. R hoch3 verschieden voneinander sind u. jeweils Cyclopropyl- o. Methoxymethylgruppen bedeuten, R tief3 einen o. mehrere Substituenten bedeutet, d. gleich o. verschieden sein koennen u. Halogenatome, Nitrogruppen und Trifluormethylgruppen sind und sich in der Stellung 2, 3, 5 oder 6 des Phenylringes befinden, und A eine geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 Kohlenstoffatomen ist, d. gegebenenfalls m. 1 bis 6 Methylgruppen substituiert ist, oder physiologisch vertraegliche Salze oder optische Isomere hiervon gergestellt.

Description

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Aktiebolaget Hassle, S-431 83 Mölndal

15 Verfahren zur Herstellung von

Dihydropyridinen

Priorität: Schwedische Patent-

20 anmeldung Nr. 8105230-0 vom

3. September 1981

25 Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Dihydropyridine können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu antihypertensiven Präparaten 30 verarbeitet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In der US-PS 3 905 970 sind Verbindungen der allgemeinen 35 Formel

28.QKT. 1932*043702

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beschrieben,

worin R ein Wasserstoff atom, eine geradkettige oder verzweigtkettige niedermolekular Alkylgruppe, niedermolekulare Alkenylgruppe oder niedermolekulare Alkinylgruppe bedeutet,

1 4

R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigtkettige niedermolekulare Alkylgruppen bedeuten,

X eine geradkettige oder verzweigtkettige niedermolekulare Alkylengruppe bedeutet,

Y ein cL~, ß- oder ^-Pyridylrest oder der Rest N¹R^R¹¹ ist, worin R¹ und R' ' gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylgruppen bedeuten oder R¹ und R¹ ' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, worin das Stickstoffatom das einzige Heteroatom ist, oder einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, der wenigstens ein zusätzliches Heteroatom in der Form von Sauerstoff, Schwefel, NH oder N-(niedermolekulares Alkyl) enthält,

R² ein unsubstituierter oder durch ein, zwei oder drei Substituenten substituierter Arylrest ist, wobei diese Substituenten Nitro-, Cyano-, Azido-, "niedermolekulare Alkyl-, niedermolekulare Alkoxy-, niedermolekulare Acylo-χ y-, Carb-(niederalkoxy)-, Amino-, niedermolekulare Acylamino-, niedermolekulare A.lkylamino-, Di-(niederalkylamino)-, SO -(niedermolekulares Alkyl), worin η 0,1 oder

2 ist, Phenyl- oder Trifluormethylgruppen, Halogenatome,

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Benzyl-, Styryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Naphthylgruppen, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrryl, Furyl- oder Thenylgruppe.n sind, die unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus der Gruppe der niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekularen Alkoxygruppen, Nitrogruppen und Halogenatome ausgewählt sind, substituiert sein können, und

R³ ein geradkettiger oder verzweigtkettiger niedermolekularer unsubstituierter oder durch ein oder zwei Hydroxylgruppen oder einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochenen niedermolekularen Kohlenwasserstoffrest substituierter Kohlenwas serstoffrest, ein Rest -OQ, worin Q einen geradkettigen, verzweigtkettigen oder zyklischen gesättigten, teilweise ungesättigten oder ungesättigten niedermolekularen unsubstituierten oder durch ein oder zwei Hydroxylgruppen, einen geradkettigen, verzweigtkettigen oder zyklischen gesättigten, teilweise ungesättigten oder ungesättigten niedermolekularen, durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochenen niedermolekularen Kohlenwasserstoffrest substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, oder der Rest -O-X'-Y¹ ist, worin

X¹ eine geradkettige oder verzweigtkettige niedermolekulare Alkylengruppe ist und

Υ' einen vC -, ß- oder ^"-Pyridylrest oder den Rest NR¹R¹' bedeutet, worin R¹ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome oder niedemolekulare Alkylgruppen bedeuten oder R¹ und R¹ ' mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, worin das Stickstoffatom das einzige Heteroatom ist, oder einen 5-, 6-' öder 7gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, der wenigstens ein weiteres Heteroatom, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel, NH oder N-(niedermolekulares Alkyl), enthält. Die Verbindungen sollen wegen ihrer Herzkranzgefäßaktivität brauchbar sein, besonders als Herzkranzgefäßerweiterer und als

.-_Λ« η #. ο r? r\

-«- 243010 2

antihypertensive Mittel.

Mittel, die die glatte Gefäßmuskulatur entspannen, können für die Behandlung von arterieller Hypertension verwendet werden, da solche Patienten an erhöhtem peripherem Widerstand gegen den Blutfluß leiden. Verbindungen, die die Aktivität bezüglich der glatten Gefäßmuskulatur stören, wurden klinisch seit mehreren Jahren verwendet. Ihre Brauchbarkeit war jedoch oftmals infolge der unzureichenden Wirksamkeit und infolge nachteiliger Effekte begrenzt. Nebenwirkungen (außerhalb des Herzgefäßsystems) wurden oftmals mit Eigenschaften des Mittels verbunden, die nicht relevant für den die glatte Muskulatur entspannenden Effekt sind. Manchmal zeigten die gefäßerweiternden Mittel auch eine negative Wirkung auf die Kontraktilität des Herzens.

Es scheint so, daß die Entwicklung spezieller die glatte Muskulatur entspannender Mittel, die keine nachteiligen Effekte haben, einen therapeutischen Vorteil bei arterieller Hypertension und für die Behandlung von iskämischer Herzerkrankung sowie des akut versagenden Herzens geben können. Außerdem können solche Mittel auch brauchbar bei der Behandlung anderer Symptome mit übermäßiger Aktivierung der glatten Eingeweidemuskulatur sein.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen mit antihypertensiver Wirkung, die zur Blutdrucksenkung bei Säugetieren einschließlich Menschen verwendet werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung 35

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit antihypertensiver Aktivität, die den Blutdruck durch selektive Erweiterung der periphe-

243010 2 ren Blutgefäße" ohne Beeinträchtigung der Kontraktilität des Herzens senken.

Diese Verbindungen sind Dihydropyridine der allgemeinen Formel I

ROOC

COO-A

worin R eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Methoxyäthylgruppe bedeutet, R und R² voneinander verschieden sind und jeweils eine dieser Gruppen eine Cyclopropyl- oder Methoxymethylgruppe und die andere eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Methoxymethylgruppe bedeutet, R³ einen oder mehrere Substituenten bedeutet, die gleich oder verschieden sein können und Halogenatome, Nitrogruppen oder Trifluormethylgruppen sein können und in den Stellungen 2, 3, 5 oder 6 des Phenylringes stehen können, und A ein geradkettiger Kohlenwasserstoffrest mit 3 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls mit 1 bis 6 Methylgruppen substituiert sein können, oder physiologisch verträgliche Salze oder optische Isomere dieser Verbindungen.

Diese Verbindungen besitzen alle eine spezifische muskelentspannende Wirkung bezüglich des peripheren Gefäßsystemes, wobei die Verbindungen keine nachteiligen Wirkungen haben.

Halogenatome in der Formel I sind Chlor-, Brom- oder Fluoratome.

Spezielle bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung sind:

- ti-

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1. 2-Methoxymethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-inethyl-1,4-dihydropyridine , S-dicarbonsäure-B- |j3-.( 3-pyridyl) -propylj-5-methylester,

2 . 2-Methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuren-£3-(3-pyridyl)-pro- pyl3-5-methylester und

3 . 2-Cyclopropyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-l,4-dihy-

dropyridin-3, 5-di carbon säure-3- [[3- ( 3-pyridyl) -propyl^ 5-methylester

10

Die Substanzen sind dazu bestimmt, oral oder parenteral für akute und chronische Behandlung der oben erwähnten Herzgefäßerkrankungen verabreicht zu werden.

Die biologischen Wirkungen der neuen Verbindungen wurden getestet, und die durchgeführten verschiedenen Versuche werden nachfolgend gezeigt und erklärt.

Die neuen Verbindungen lassen sich nach den folgenden Methoden herstellen:

a ) Eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha

R³

ι ι t

Ha CH

1 R C-CCOR

I Il

O O

worin P ur.d R die obige Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IHa

C=CH-C^ R² OAj<

^" N worin R² und A die obige Bedeutung haben, unter Bildung

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-Ί-einer Verbindung der Formel I umgesetzt, oder

a²) eine Verbindung der allgemeinen Formel Hb

R³

CH Hb

10 R¹C-C-CO-A-

Il Il

worin R² und A die obige Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IHb 15

NH„ 0

C=CH-C⁷ IHb

R^{1 y X}0R

worin R und R die obige Bedeutung haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt, oder

b ) eine Verbindung der Formel IV

R³ IV

H O 30

wird mit den Verbindungen der Formeln Va und IHa

O. . OR

C-CH₀-C^ Va

35 R

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C=CH-C ^ kyj Ilia

NH₂

R²

worin R, R , R² und A die obige Bedeutung haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt, oder

2 b ) eine Verbindung der obigen Formel IV wird mit den

Verbindungen der Formeln Vb und IHb 10

ο. °"^Atnl

LS->J . Vb

R² -" ^O

NH ₂ OR

C=CH-C IHb

R" 0

•worin R, R , R² und A die obige Bedeutung haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt, oder

c ) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha, worin R und R die obige Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIa

0 ·

R²

worin R² und A die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt oder

2 c ) eine Verbindung der allgemeinen Formel Hb, worin A und R² die obige Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIb

C-CH_n-C VIa

2.

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C-CH₂-C

VIb

worin R und R die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt, oder

d). eine Verbindung der obigen Formel IV wird mit den Verbindungen der obigen Formeln Va und Vb, worin R, R , R² und A die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt, oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

COO-A

CH₂OH

VII

worin R, R und A die obige Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung HaI-CH., unter Bildung einer Verbindung· der obigen Formel I, worin R² Methoxymethyl ist, umgesetzt. Das obigen Hai bedeutet irgendein Halogenatom, wie Jod, Brom, Chlor oder Fluor, vorzugsweise Jod.

Die Umsetzungen a ) bis d) werden in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart von Wasser oder eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionen werden bei einer Temperatur von 20 bis 200° C durchgeführt.

Die Umsetzung e) wird durch Auflösen der Hydroxyalkyl-1,4-dihydropyridinverbindung in Pyridin und Zugabe von

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metallischem Natrium oder Natriumhydrid durchgeführt und ergibt das Natriumsalz der Verbindung. Danach wird Toluol und das Jodalkan zugesetzt, worauf die Reaktion bei erhöhter Temperatur, 110° C, unter Rückfluß während 5 Stunden durchgeführt wird. Das Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise behandelt und ergibt das kristalline Endprodukt.

Die Erfindung betrifft auch jegliche Ausführungsform des Verfahrens, bei der man von irgendeiner als Zwischenprodukt in irgendeiner Verfahrensstufe erhaltenen Verbindung ausgeht und die restlichen Verfahrensstufen durchführt oder bei der man das Verfahren in irgendeiner Verfahrensstufe abbricht oder bei der man ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei der man eine Reaktionskomponente möglicherweise in der Form ihres Salzes verwendet.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens als optische Antipoden oder Racemat vorliegen, oder, wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können sie als ein Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen.

Die erhaltenen Isomerengemische (Racematgemische) können je nach, den physikalisch-chemischen Unterschieden der Komponenten in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, wie beispielsweise mit Hilfe von Chromatographie und/oder fraktionierter Kristallisation

30

Die erhaltenen Racemate können nach bekannten Methoden aufgetrennt werden, wie durch Umkristallis.atipn aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, die Salze der Verbindung bilden, und Trennung der so erhaltenen Salze, wie mit Hilfe der unterschiedlichen Löslichkeit der diastereomeren Salze, aus denen die Antipoden unter der Wirkung eines geeigneten Mittels freigesetzt werden

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können. Zweckmäßig verwendbare optisch aktive Säuren sind beispielsweise die L- und D-Formen von Weinsäure, Di-otolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chininsäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.

Zweckmäßig werden solche Ausgangsmaterialien für die Durchführung der Reaktionen nach der Erfindung verwendet, die zu Gruppen von besonders erwünschten Endprodukten führen, und besonders zu den speziell beschriebenen und bevorzugten Endprodukten.

Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch verträglichen nicht giftigen Salze dieser basischen Verbindungen. Solche Salze sind beispielsweise jene, die sich von organischen und anorganischen Säuren herleiten, wie beispielsweise von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Sorbinsäure, Aconitsäure, SaIicylsäure, Phthalsäure, Embonsäure, Enanthsäure und dergleichen .

Bei der klinischen Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung gewöhnlich oral oder rektal in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das die aktive Komponente als freie Base in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthält.

Somit betrifft hier die Erwähnung der neuen Verbindungen nach der Erfindung die freie Aminbase, selbst wenn die Verbindungen allgemein oder speziell beschrieben sind, vorausgesetzt daß der Kontext, in welchem solche Ausdrücke verwendet werden, wie etwa in den Ausführungsbeispielen,

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mit dieser breiten Bedeutung in Einklang steht. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.

Gewöhnlich liegt die Menge der aktiven Verbindung zwischen 0,1 und 99 Gewichts-% des Präparates, zweckmäßig zwischen 0,25 Gewichts-% bei Präparaten für Injektion und zwischen 2 und 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung.

Bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die eine Verbindung nach der Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine sowie mit einem Antireibungsmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyathylenglykolwachsen oder dergleichen vermischt und zu Tabletten verpreßt werden. Wenn überzogene Tabletten erwünscht sind, kann der wie oben hergestellte Kern mit konzentrierter Zuckerlösung überzogen werden, und diese Lösung kann beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten. Außerdem können die Tabletten mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelösten Lack überzogen werden. Zu diesem Überzug kann ein Farbstoff zugegeben werden, um leicht zwischen Tabletten mit unterschiedlichen aktiven Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen der enthaltenen aktiven Verbindung zu unterscheiden.

Bei der Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder bei der Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die aktive Verbindung mit einem

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Pflanzenöl vermischt. Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (wie beispielsweise Kartoffeistärke, Maisstärke der Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.

Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,2 Gewichts-% bis etwa 20 Gewichts-% der beschriebenen aktiven Substanz, Glycerin und Propylenglycol enthalten. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmackstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdikkungsmittel enthalten.

Die Herstellung pharmazeutischer Tabletten für perorale Verwendung erfolgt gemäß der nachfolgenden Methode:

Die betreffenden festen Substanzen werden auf eine bestimmte Teilchengröße gemahlen oder gesiebt. Das Bindemittel wird in einer bestimmten Lösungsmittelmenge homogenisiert und suspendiert. Die therapeutische Verbindung und erforderliche Hilfsmittel werden unter kontinuierlichem u,nd konstantem Mischen mit der Bindemittellösung vermischt und so befeuchtet, daß die Lösung gleichmäßig in der Masse ohne Überfeuchtung irgendwelcher Teile verteilt wird. Die Lösungsmittelmenge wird gewöhnlich so gewählt, daß die Masse eine Konsistenz erhält, die an feuchten Schnee erinnert. Das Befeuchten des pulverförmigen Gemisches

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mit der Bindemittellösung bewirkt, daß die Teilchen etwas zu Aggregaten aneinander haften, und das tatsächliche Granulierverfahren wird derart durchgeführt, daß die Masse durch ein Sieb in der Form eines Netzes aus rostfreiem Stahl mit einer Maschengröße von etwa 1 mm gepreßt wird. Die Masse wird dann in dünnen Schichten auf Böden gelegt, um in einer Trockenkammer getrocknet zu werden. Dieses Trocknen erfolgt während 10 Stunden und ist sorgfältig zu standardisieren, da der Dämpfungsgrad des Granulates

IQ von äußerster Wichtigkeit für das folgende Verfahren und für die Merkmale der Tabletten ist. Trocknen in einer Wirbelschicht ist ebenfalls möglich. In diesem Fall wird die Masse nicht auf Bleche gegeben, sondern in einen Behälter mit einem Netzboden geschüttet.

Nach der Trocknungsstufe werden die Granalien so gesiebt, daß die erwünschte Teilchengröße erhalten wird. Unter bestimmten Umständen muß Pulver entfernt werden.

Zu dem sogenannten Endgemisch werden Mittel für das Zergehen, Antireibungsmittel und Antiklebemittel zugesetzt. Nach diesem Vermischen soll die Masse ihre richtige Zusammensetzung für die Tablettierungsstufe haben.

Die gereinigte Tablettenstanzmaschine wird mit einem bestimmten Satz von Stempeln und Mundstücken ausgestattet, worauf die zweckmäßige Einstellung für das Gewicht der Tabletten und der Kompressionsgrad ausgetestet werden. Das Gewicht der Tablette ist entscheidend für die Größe der Dosis in jeder Tablette und wird berechnet ausgehend von der Menge des therapeutischen Mittels in den Granalien. Der Kompressionsgrad beeinflußt die Größe der Tablette, ihre Festigkeit und ihre Fähigkeit, in Wasser zu zergehen. Besonders bezüglich der beiden letzteren Eigenschäften bedeutet die Auswahl des Kompressionsdruckes (0,5 bis 5 t) etwas wie ein Kompromiß. Wenn die richtige Einstellung erreicht ist, beginnt die Herstellung der Tabletten und wird mit einer Geschwindigkeit von 20 000

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bis 200 000 Tabletten je Stunde durchgeführt. Das Pressen der Tabletten erfordert unterschiedliche Zeiten und hängt von der Größe des Ansatzes ab.

Die Tabletten werden von anhaftendem Pulver in einer speziellen Apparatur befreit und dann in geschlossenen Pakkungen gelagert, bis sie ausgeliefert werden.

Viele Tabletten, besonders jene, die rauh oder bitter sind, werden mit einem Überzug versehen. Dies bedeutet, daß sie mit einer Zuckerschicht oder irgendeinem anderen geeigneten Überzug beschichtet werden. . .

Die Tabletten werden gewöhnlich von Maaschinen mit einem elektronischen Zählwerk verpackt. Die unterschiedlichen Verpackungstypen bestehen aus Glas- oder Kunststofftöpfchen, doch können auch Schachteln, Röhrchen und spezielle für eine Dosierung eingerichtete Packungen verwendet werden,

Die Tagesdosis der aktiven Substanz variiert, und hängt von der Verabrexchungstype ab, doch läßt sich als Faustregel sagen, daß die Tagesdosis 100 bis 1000 mg je Tag der aktiven Substanz bei peroraler Verabreichung ist.

In den folgenden Ausführungsbeispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Herstellung von 2-Methoxymethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-&-methyl-l, 4-dihydropyridin-3 , 5-dicarbonsäure-3- [J3- ( 3-pyridyl )-propylj-5-methylester 35

5,7 g 2-Propensäure-2-methoxyacetyl-3-(2,3~dichlorphenyl)-3-(3-pyridyl)-propylester, 1,6 g 2-Butensäure-3-aminomethylester und 75 ml Tertiärbutanol wurden miteinander

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vermischt und bei Raumtemperatur eine Woche stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und zu dem Rückstand wurde Diisopropyläther zugesetzt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung kristallisierte aus.

Sie wurde abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurde die in der Überschrift abgegebene Verbindung erhalten. Ausbeute 48 I, Schmelzpunkt 60° C, ⁺H- und C-NMR-Spektren waren in Übereinstimmung mit jenen für die erwartete Struktur

10

Beispiel 2

Herstellung von 2-Methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methoxymethy 1-1, 4-dihydropyridin-3 , 5-dicarbonsäuren- \_3~ ( 3-pyridyl)-propyl]-5-methylester

5,6 g 2-Propensäure-2-methoxymethyl-3-(2,3-dichlorphenyl)-methylester, 4,8 g 2-Butensäure-3-amino-3-(3-pyridyl)-propylester und 100 ml Tertiärbutanol wurden miteinander vermischt und bei Raumtemperatur 95 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und zu dem Rückstand wurden 100 ml 2 M HCl und 100 ml Diäthyläther zugesetzt, und das Gemisch wurde gerührt. Nach Trennung wurde die HCl-Schicht mit 3 χ 100 ml Dichlormethan extrahiert, mit Na₂SO. getrocknet und eingedampft. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde erhalten. Ausbeute: 41 %. Schmelzpunkt 45° C, H-und C-NMR-Spektren waren mit jenen der erwarteten Struktur in Übereinstimmung.

Beispiel 3

Herstellung von 2-Cyclopropyl-4-( 2 , 3-dichlo.rphenyl)-6-

methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[3-(3-pyridyl )-propyl]-5-methylester 35

15,1 g Propansäure-3-cyclopropyl-3-oxo-3-(3-pyridyl)-propylester, 11,4 g 2,3-Dichlorbenzaldehyd, 7,4 g 2-Butensäure-3-aminomethylester und 150 ml Isopropanol wurden mit-

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einander vermischt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit 2 N HCl extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Na-SO. getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Die Wasserschicht wurde mit K„CO, alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde verdampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde erhalten. Ausbeute: 52 %. Schmelzpunkt: 143° C,

113 H- und C-NMR-Spektren waren in Übereinstimmung mit jenen

der erwarteten Struktur.

Beispiel 4

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung pharmazeutischer Präparate nach der Erfindung. Der Ausdruck "aktive Substanz" bedeutet eine Verbindung nach der Erfindung oder ein Salz derselben und vorzugsweise die Verbin-

20 dung gemäß Beispiel 1, 2 oder 3.

Rezeptur A

Ein Sirup, der 2 % (Gewicht je Volumen) aktive Substanz enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Aktive Substanz

Saccharin 30 Zucker

Glycerin

Geschmacksstoff Äthanol, 96 %ig

Destilliertes Wasser auf

Zucker, Saccharin und die aktive Substanz wurden in 60 g warmem Wasser gelöst. Nach dem Kühlen wurden Glycerin und eine Lösung von Geschmacksstoffen, gelöst in Äthanol,

2,0	g
0,6	g
30,0	g
5,0	g
0,1	g
10,0	g
100,0	ml

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zugesetzt. Zu diesem Gemisch wurde dann Wasser auf 100 ml 'zugegeben.

Rezeptur B 5

Aktive Substanz (250 g) wurde mit Lactose (175,8 g), Kartoffelstärke (169,7 g) und kolloidaler Kieselsäure (32 g) vermischt. Das Gemisch wurde mit einer 10 %igen Gelatinelösung befeuchtet und durch ein 12-Maschensieb granuliert. Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (160 g), Talkum (50 g) und Magnesiumstearat (5 g) zuqem.|sc^j:, und das so erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten (10 000) gepreßt, von denen jede 25 mg aktive Substanz enthielt. Die Tabletten wurden mit einer Bruchlinie versehen, um eine andere Dosierung als 25 mg oder ein Mehrfaches hiervon zu ergeben, wenn sie gebrochen wurden.

Rezeptur C

Granalien wurden aus aktiver Substanz (250 g), Lactose (175,9 g) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (25 g) hergestellt. Nach der Trocknungsstufe wurden die Granalien mit Talkum (25 g), Kartoffelstärke (40 g) und Magnesiumstearat (2,50 g) vermischt und zu 10 000 bikonvexen Tabletten verpreßt. Diese Tabletten wurden mit einer 10 %igen alkoholischen Schellacklösung und danach mit einer wäßrigen Lösung, die Saccharose (45 %), Gummi arabicum (5 %), Gelatine (4 %) und Farbstoff (0,2 %) enthielt, überzogen. Nach den ersten fünf Überzügen wurden Talkum und Puderzucker zum Bepudern verwendet. Der Grundierüberzug wurde dann mit einem 66 %igen Zuckersirup beschichtet und mit einer 10 %igen Carnaubawachslösung in Tetrachlorkohlenstoff poliert.

Biologische Versuche

Die antihypertensive Wirkung der Verbindungen wurde bei spontanhypertensiven Ratten (SHR) vom Okamotostamrn bei

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Bewußtsein und ohne Zurückhaltung getestet. Die Tiere waren präpariert worden, indem vorher in der Bauchaorta über die Oberschenkelarterie Katheter eingepflanzt wurden. Der mittlere Arterienblutdruck (MABP) und die Herzgeschwindigkeit wurden kontinuierlich aufgezeichnet. Nach einer zweistündigen Kontrollperiode wurde die zu untersuchende Verbindung durch orale Intubation in zweistündigen Intervallen verabreicht, wobei sie in Methocel-Lösung suspendiert war (5 ml je Kilogramm Körpergewicht). Die kumulierten Dosen waren 1,5 und 25 μΜοΙ je Kilogramm Körpergewicht, Das antihypertensive Ansprechen, d.h. die BP-Reduktion, auf jede Dosis wurde als ein Prozentsatz des BP-Anfangskontrollspiegels ausgedrückt und gegen die Dosis auf einer logarithmischen Skala aufgetragen. Die Dosis, die 20 % BP-Reduktion ergeben würde, wurde dann durch Interpolation bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle gezeigt.

Die Spezifität gegenüber der Entspannung der glatten Muskulatur wurde folgendermaßen geprüft: Das isolierte Pfortvenenpräparat von Wistar-Ratten wurde in einem Organbad zusammen mit einem mit Schrittmachen versehenen isolierten papillären Herzmuskelpräparat desselben Tiers befestigt. Die integrierte zusammenziehende Aktivität bezüglich der glatten Muskulatur der Pfortvene und die Spitzenkraftamplitude des papillären Herzmuskelpräparates wurden aufgezeichnet. Die betreffenden Aktivitäten während einer 30minütigen Kontrollperiode wurden als 100 % angenommen, und die auftretenden Aktivitäten unter dem Einfluß eines zu untersuchenden Mittels wurden als ein Prozentsatz hiervon ausgedrückt. Das Mittel wurde in lOminütigen Intervallen verabreicht, und die Fähigkeit zur Gefäßerweiterung (-Logarithmus ED^_n der Pfortvene) und jene der Herzmuskelunterdrückung (-Logarithmus EDr_n des papillären Muskels) wurden durch Interpolation aus der Konzentrations-Wirkungskurve in jedem Experiment bestimmt. Ein "Trennungswert" wurde für jede Verbindung bestimmt, indem die Unterschiede der -Logarithmus ED -Werte für Gefäßerweiterung

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bzw. Herzmuskelunterdrückung, die in den Experimenten erhalten wurden, gemittelt wurden. Diese logarithmischen Trennungswerte wurden in numerische Werte umgewandelt und in der Tabelle aufgeführt.

Die Verbindungen nach der Erfindung wurden mit Nifedipin [2 ,6- Dimethy1-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3,5-dimethylester3 verglichen.

... Tabelle

Verbindung SHR, ED₃₀ μΜοΙ/kg Verhältnis gemäß Beispiel Körpergewicht Herz/Gefäß

2 3 Nifedipin 5

η r» η irr λ r\ π η . λ *. ο ί*ί r\ < \

Claims (4)

24 3010 2 Erf ιηduηαsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung eines Dihydropyridins der allgemeinen Formel

ROOC

COO-A

worin R eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Methoxyäthylgruppe bedeutet, R und R² verschieden voneinander sind und jeweils eine dieser Gruppen eine Cyclopropyl- oder Methoxymethylgruppe und die andere eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Methoxymethylgruppe bedeutet, R³ einen oder mehrere Substituenten bedeutet, die gleich oder verschieden sein können und Halogenatome, Nitrogruppen und Trifluormethylgruppen sind und sich in der Stellung 2, 3, 5 oder 6 des Phenylringes befinden, und A eine geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls mit 1 bis 6 Methylgruppen substituiiert ist, oder physiologisch verträglicher Salze oder optischer "Isomerer hiervon, gekennzeichnet dadurch, daß man

a ) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha

worin R < und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HIa

U \ U

C=CH-C

O-A-

Ilia

worin R² und A die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

a² ) eine Verbindung der allgemeinen Formel Hb

Hb

CH

C-C-CO-A-

Il >

O O

N'

worin R² und A die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IHb

C=CH-C

IHb

ok

worin R und R die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

b ) eine Verbindung der Formel IV

H O

mit den Verbindungen der Formeln Va und IHa

. 1982*043702

24 30 10 2

O ^ OR

C-CH₂-C · . Va

c=cH-c ^ K~rs ^IIIa

R² ^ O

worin R, R , R² und A die obige Bedeutung haben, umsetzt, oder

b² ) eine Verbindung der obigen Formel IV mit den Verbindungen der Formeln Vb und IHb

te O O-A-

Vb R² ^ "^O

NH ₂ OR

^ C=CH-C IHb

R¹ O

worin R, R , R² und A die obige Bedeutung haben, umsetzt, oder
25

c ) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel Ha, worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIa

C-CH₂ C ^^^ _VIa

worin R² und A die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak umsetzt, oder

c² ) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel

'24.3010 2

Hb, worin A und R² die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung- der allgemeinen Formel VIb

worin R und R die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak umsetzt, oder
10

d) eine Verbindung der obigen Formel IV mit den Verbindungen der obigen Formel Va und Vb, worin R, R , R² und A die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak umsetzt oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

ROOC

worin R, R und A die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung HaI-CH., umsetzt, worin Hai ein Halogenatom bedeutet, wobei R² eine Methoxymethylgruppe bedeutet, und

danach gegebenenfalls die nach einer der Methoden a ) bis e) erhaltenen Verbindungen" in "ein physiologisch verträgliches Salz derselben und/oder ein im wesentlichen reines Stereoisomeres derselben umwan-

35 delt.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbin-

-25-

243010 2

dung 2-Methoxymethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-£3-(3-pyridyl)-propylj -5-methylester führen.

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung 2-Methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methoxymethyl-1, 4-dihydropyridin-3 , 5-di carbonsäure-3- [j-3-(3-pyridyl)-propylj-5-methy!ester führen.

4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch., daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung 2-Cyclopropyl-4- ( 2 , 3-dichlorphenyl) -6-rnethyl-l, 4-dihydropyridin-3 , S-dicarbonsäure-S- \_3- ( 3-pyridyl) -propyl]-5-methylester führen.