DD202430A5

DD202430A5 - Verfahren zur herstellung von dihydropyridinen

Info

Publication number: DD202430A5
Application number: DD82238073A
Authority: DD
Inventors: Simon F Campbell; Peter E Cross; John K Stubbs
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1981-03-14
Filing date: 1982-03-11
Publication date: 1983-09-14
Also published as: CA1205480A; AU529854B2; IL65222A; YU55082A; ZA821670B; PL238960A1; PH17585A; GR75895B; FI820840L; HU187657B; YU42461B; DK155601B; ES8305330A1; DK155601C; ES8402273A1; PT74571A; NO159085C; IL65222A0; IE820572L; US4430333A

Abstract

Antiischaemische und antihypertensive Dihydropyridin-Mittel der Formel I, worin Y-(CH tief 2) tief 2-oder-(CH tief 2) tief 3-, R Aryl oder Heteroaryl, R hoch 1 und R hoch 2 jeweils unabhaengig voneinander C tief 1-C tief 4-Alkyl oder 2-Methoxyaethyl und R hoch 3 und R hoch 4 jeweils unabhaengig voneinander C tief 1-C tief 4-Alkyl oder Aryl-(C tief 1-C tief 4-alkyl) sind oder R hoch 3 und R hoch 4 zusammen mit d. Stickstoffatom, an dem sie haengen, eine Gruppe der Formel II, worin R hoch 5 C tief 1-C tief 4-Alkyl, Aryl, Aryl-(C tief 1-C tief 4-alkyl), Benzhydryl, 2-Methoxyaethyl, 2-(N,N-Di-(C tief 1-C tief 4-alkyl)-amino)-aethyl oder Cyclopropylmethyl ist, bedeuten, und deren pharmazeutisch annehmbare Saeureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte Dihydropyridine, speziell auf bestimmte 1, 4-Dihydropyridine mit einer basischen subst.-Amino-haltigen Gruppe in der 2-Stellung, die als antiischämische und antihypertensive Mittel brauchbar sind.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen und Ziel der Erfindung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen verzögern oder verhindern die Herzkontraktur, die vermutlich durch eine Ansammlung von intracellulärem Calcium unter ischämischen Bedingungen ausgelöst wird (P.D. Henry et al., Am. J. Physiol. 233, H677, 1977) Ein Calcium-Überangebot während der Ischämie kann eine Reihe

weiterer nachteiliger Einflüsse haben, die die ischämische Herzmuskulatur weiter gefährden würden. Dazu gehören die weniger wirksame Nutzung von Sauerstoff für die ATP-Produktion (C. F. Peng et al., Circ. Res. £1 , 208, 1977), die Aktivierung der Fettsäureoxidation der Mitochondrien (D. A. Otto und J. A. Ontko, J. Biol. Chem., 253, 789, 1978) und möglicherweise die Begünstigung der Zell-Nekrose (K. Wrogemann und S. D. J. Pena, Lancet, 27. März 1976, S. 672). So sind die Verbindungen bei der Behandlung oder Verhinderung von Herzzuständen,wie Angina pectoris, Herzarrhythmie,Herzattacken und Herz-Hypertrophie, brauchbar. Die Verbindungen besitzen auch vasodilatorische Aktivität und sind somit brauchbar als Antihypertensiva und zur Behandlung von Spasmen der Herzkranzgefäße.

Darlegung des Wesens und Merkmale der Erfindung

Erfindungsgemäß werden neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate der Formel

R¹OOC

COOR

worin Y - (CH₂)₂- oder -₂₃ ,

R -Aryl oder Heteroaryl,

12

R und R jeweils unabhängig voneinander C.-C^-Alkyl oder 2-Methoxyäthyl und

3 4 R und R jeweils unabhängig voneinander C,-C.-Alkyl oder Aryl-(C₁-C.-alkyl) sind oder

3 4 R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine Gruppe der Formel

oder

worin R C₁-C₄-AIlCyI, Aryl, Aryl-(C₁-C₄~alkyl), Benzhydryl, 2-Methoxyäthyl, 2-(N₇N-Di-Z^-C₁-C₄-alkyl_7-amino)-äthyl oder Cyclopropylmethyl ist, bedeuten,und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze zur Verfügung gestellt.

Die Verbindungen der Formel (I) mit einem oder mehreren Asymmetriezentren liegen als ein oder mehrere Paare von Enantiomeren vor, und solche Paare oder einzelnen Isomeren können durch physikalische Methoden zu trennen sein, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren der freien Basen oder geeigneter Salze oder durch.Chromatographie der freien Basen. Die Erfindung umfaßt die getrennten Paare sowie deren Gemische als razemische Gemische oder als getrennte, optisch aktive D- und L-isomere Formen.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) sind solche mit Säuren, die nichttoxische Säureadditionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Anionen bilden, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat und Saccharat.

Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" umfaßt beispielsweise Phenyl, gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Nitro, Halogen, C₁-C.-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy,

Trifluormethyl und Cyano, substituiert, sowie 1- und 2-Naphthyl.

Der Begriff "Heteroaryl", wie er hier verwendet wird, umfaßt z.B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Pyridyl, gegebenenfalls durch Methyl oder Cyano monosubstituiert, Chinolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Furyl, Pyrimidinyl, und Thienyl, gegebenenfalls durch Halogen oder C.-C.-Alkyl monosubstituiert.

"Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

C₃- und C.-Alkyl- und -Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein. .. _.*_. _ .._.

Die bevorzugten Verbindungen haben die Formel (I) , worin R 1-Naphthyl, Phenyl, gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano oder Nitro monosubstituiert, Thienyl, gegebenenfalls durch Halogen monosubstituiert, Pyridyl oder Chinolyl

3 4 ist und R und R jeweils unabhängig -voneinander C.-C.-Alkyl oder Benzyl, gegebenenfalls am aromatischen Ringteil durch Halogen oder C₁-C^-AIkOXy monosubstituiert, sind oder R

4 und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine Gruppe der Formel

oder

worin R- Cj-C.-Alkyl, Phenyl, gegebenenfalls durch Halogen monosubstituiert, Benzyl, gegebenenfalls am aromatischen Ringteil durch Halogen monosubstituiert, Benzhydryl, 2-Methoxyäthyl, 2-Dimethylaminoäthyl oder Cyclopropylmethyl ist, bedeuten.

Am meisten bevorzugt ist Y (CEL·)^, R 1-Naphthyl oder 2-Chlor-

phenyl und R und R unabhängig voneinander jeweils Methyl

oder Äthyl und R und R beide Methyl.

Die antiischämische Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wird durch ihre !Wirksamkeit bei einem oder mehreren der folgenden Tests gezeigt:

a) Verzögerung des Beginns des Anstiegs der Ruhespannung (auch als Rigor, Kontraktur bekannt) in ischämischen isolierten Meerschweinchenherzen,

b) Verringerung des ischämischen Schadens, hervorgerufen in vivo im Meerschweinchenherzen nach intraventrikulärer Injektion von Mikrokugelteilchen.

Beim Test a) werden elektrisch erregte Herzen von männlichen Meerschweinchen nach einer Langendorff-Weise mit einer physiologischen Salzlösung bei 37°C perfundiert. Testverbindung oder Träger wird der physiologischen Salzlösung zugesetzt, und nach einer Zeitspanne (typischerweise 20 min) wird der Strom der Perfusionsflüssigkeit durch das Herz auf 0 gesenkt (= ischämische Phase).

Während der ischämischen Phase steigt die Ruhespannung des Herzens (aufgezeichnet mit einem am Herz-Apex befestigten Dehnungsmeßgerät), und die Testverbindung wird bei der eingesetzten Konzentration als die Folgen von Ischämie verhindernd oder verzögernd angesehen, wenn die Zunahme, der Ruhespannung über einen Zeitraum (typischerweise 35 min) kleiner als 4 g ist.

Verbindungen werden bei verschiedenen Konzentrationen ixi aufeinanderfolgenden Herzpräparaten getestet, um die ungefähre minimal wirksame Dosis zu bestimmen.

Beim Test b) wird eine Suspension von Mikrokugelteilchen in den linken Ventrikel des Herzens anästhesierter Meerschweinchen injiziert. Ein Teil der Teilchen wird vom Blut in den Koronarkreislauf getragen, wo sie eine Blockierung einiger kleiner Blutgefäße verursachen. Die Folgen dieser Ischämie können durch Änderungen im Elektrokardiogramm über einen Zeitraum von 30 min oder durch eine Ansammlung von mit Tritium markiertem Tetracyclin im geschädigten Herzgewebe oder durch Freisetzen von Enzymen aus dem Herzen in das Blut geschätzt C werden. Bei den letzten beiden Arbeitsweisen können sich die Tiere von der Anästhesie erholen und die Änderungen über längere Zeit -eintreten iz.Br 24 h) .

Testverbindung oder Träger wird dem anästhesierten Tier verabreicht oder vor der Anästhesie gegeben.

Die antihypertensive Aktivität der Verbindungen wird nach oraler Verabreichung an spontan hypertensive Ratten oder renal hypertensive Hunde ermittelt.

Die Fähigkeit dieser Verbindungen, der Wirkung von Ca in f- verschiedenen Geweben entgegenzuwirken, wird auch bestimmt, z.B. in der Ratten-Aorta.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Reihe von Wegen hergestellt werden, dazu gehören folgende:

1) Die Verbindungen können nach der Hantzschschen Synthese, wie folgt hergestellt werden:

R¹OOC

NH₂

(II)

COOR

+ RCHO +

(III)

R¹OOC

^H3^C

(D

Bei einer typischen Arbeitsweise werden der Ketoester (III) und Aldehyd in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. einem C. -C.-Alkanol, wie Äthanol, für etwa 15 min auf Rückfluß erwärmt und dann das Crotonat (II) zugesetzt. Alternativ kann das Crotonat (II), der Ketoester (III) und der Aldehyd in dem Lösungsmittel zusammen erwärmt werden. Vorzugsweise wird eine kleine Menge einer Niederalkansäure, wie Essigsäure, zugesetzt, um die Lösung zu neutralisieren. Die anfallende Lösung kann dann auf 60 bis 130 C, vorzugsweise auf Rückfluß, erwärmt werden, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig ist, typischerweise in 24 h oder weniger. Das Produkt der Formel (I) kann dann isoliert und nach herkömmlichen Arbeitsweisen gereinigt werden.

Die Ketoester (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach dem Stand der Technik analogen Verfahren hergestellt werden, wie nach dem in der folgenden Herstellung veranschaulichten Verfahren, im wesentlichen das Verfahren von

Troostwijk und Kellogg, J. C. S. Chem. Comm., 1977, S. 932. Ähnlich sind die Amino-crotonate (II) entweder bekannte Verbindungen oder können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden. Auch die Aldehyde sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

2) Die Verbindungen können auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:

R¹OOC CH.

R CH

(IV)

NH,

(V)

COOR

^Verbinduna (D

CH₂-O-Y-NR³R⁴

Das Crotonat (V) wird typischerweise in situ durch Umsetzen des entsprechenden Acetoacetats (VI)

COOR

CH₂-O-Y-NR³R⁴

(VI)

mit Ammoniumacetat, z.B. durch Rückflußkochen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Cj-C.-Alkanol, wie Äthanol, für beispielsweise bis zu 1 h hergestellt. Das Crotonat (V) wird dann mit der Verbindung (IV) umgesetzt, typischerweise durch Erwärmen in dem Lösungsmittel für etwa 5 h auf 60 bis 130⁰C. Das Produkt (I) kann dann nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden»

Die Ausgangsmaterialien (IV) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach herkömmlichen Verfahren analogen Verfahren hergestellt werden, vgl!. z.B. Can. J. Chem. , 1967, 45, 1001 .

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze können durch Behandeln einer Lösung der freien Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit einer Lösung der geeigneten Säure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Das Säureadditionssalz kann aus der Lösung ausfallen .oder kann nach herkömmlichen Arbeitsweisen gewonnen werden.

Die Verbindungen der Formel (I) können alleine verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigen Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die solche Exzipientien, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln, entweder allein oder im Gemisch mit Exzipientien oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aroma- oder Farbmittel enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, z.B. genügend Salze- oder Glukose, um die Lösung isotonisch zu machen.

Zur Verabreichung an den Menschen bei der heilenden oder prophylaktischen Behandlung von Herzzuständen und Hypertension ist zu erwarten, daß orale Dosen der Verbindungen im Bereich von 2 bis 50 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg) liegen werden. So könnten für einen typischen erwachsenen Patienten einzelne Tabletten oder Kapseln 1 bis 10 mg an aktiver Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Dosen für intravenöse Verabreichung würden im Bereich von 1 bis 10 mg pro

Einzeldosis, wie verlangt, liegen.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform liefert die Verbindung eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.

Die Erfindung bietet auch ein Verfahren zum Schützen des Herzens eines Tieres, den Menschen eingeschlossen, vor den schädlichen Einflüssen von Ischämie, bei dem dem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie oben definiert, verabreicht wird.

Zur Erfindung gehört auch ein Verfahren zum Behandeln von Hypertension beim Menschen, wobei dem Menschen eine antihypertensive Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie oben definiert, verabreicht wird.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung: Alle Temperaturen sind in C angegeben.

Beispiel

Herstellung von Diäthyl-2-/ 2-(dimethylamine)-äthoxymethyl_/-6-methyl-4-(1-naphthyl)-1,4-dihydropyridin-3_/5-dicarboxylat und dessen Maleat . . .

CH₃CE₂O₂C

Äthyl-4-/ 2-(Dimethylaminö)-äthoxy_/-acetoacetat (4,5 g) und 1-Naphthaldehyd (3,1 g) in Äthanol (15 ml) wurden 15 min auf Rückfluß erwärmt, dann wurden Äthyl-3-aminocrotonat (2,6 g) und Essigsäure (1 ml) zugesetzt und weiter über Nacht (16 h) erwärmt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockne eingeengt und zwischen Toluol (50 ml) und gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung (10 ml) verteilt, um die Essigsäure zu entfernen. Die Toluollösung wurde dann mit 2n Salzsäure und Methanol (8:1, 100 ml und 10 ml) extrahiert. Die wässrige Säure wurde wieder mit Toluol (25 ml) gewaschen, dann mit Ammoniak basisch gemacht und mit Chloroform (2 χ 30 ml) extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden (über Na₂CO₃) getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Merck "Kieselgel" 6OH, 15g) in einer Mitteldrucksäule chromatographiert, beginnend in Methylenchlorid, und 60/80°-Petroläther, 2:3, allmählich in reines Methylen-

chlorid übergehend. Letzteres eluierte das Produkt, das aus Äther kristallisierte und aus Äther umkristallisiert wurde, um die freie Base des Titelprodukts (1,25 g), Schmp. 111-112°C zu ergeben.

Analyse, %

berechnet gefunden:

berechnet für C₂-H-.N^O

C 69,50, H 7,42, N 6,01 C 69,33, H 7,39, N 5,86

Die freie Base wurde durch Lösen in Aceton und anschließende Zugabe eines geringen Überschusses an Maleinsäure in Aceton in das Maleat überführt. Einengen der Lösung'und Zugabe von Äther ergab das Maleat der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle, Schmp. 159-160°C. ·

Analyse, %

berechnet für gefunden:

'27 34 2 5 4 Γ4·'

C 63,90, H 6,57, N 4,81 C 63,54, H 6,61 , N 4,67

Beispiele 2-30

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich, dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt und·in der angegebenen Form charakterisiert.

H,

(eispiel

NR³R⁴

isolierte Form

Schmp

(⁰O'

Analyse, % (theoretisch-in Klammern)

CHN

-ClL

CH₂CH₃

freie Base

108.5 -109.5

68.83 7.20 6.03 (69.00 7.13 6.19)

-CH,

CH₂CH,

freie Base

106-8

60.32 6.73 6.68 (60.47 6.69 6.41)

CH₂CH₃

CH₂CH,

Bismaleat

160-1

61.07 5.75 4.70 (61.00 6.05 4.85)

-CH₂CH₃

CH₂CH₃

Qxalat

220 (Bers.)

58.01 .5.79 6.43 (58.62 5.81 6.21)

3eispiel

-NR³R

isolierte Form.

Schmp.

Analyse, % (theoretisch in Klammern)

C HN

-CH.

CH₂CH₃ Oxalat-Hydrat

lit

51,60 5.81 4.72 (51.90 5.75 A.8A)

-CH₂CH₃

CH₂CH₃

-W

CL

Bisoxalat

202"

(Zers.)

52.49 5.59 5.76 (52.51 5.88 6.13)

-CH,

CH₂CH₃

CU

freie Base

61.80 6.87 5.90 (62.26 6.75 6.05)

sispiel	R-	R¹	R²	Y	-NR³R^	isolierte Form	Schrtp. (°C)	Analyse, % (theoretisch in Klammern) CHN
9	Y^ci	-CH₂CH₃	-CH₉CH Γ CH₃-O	-CH₂CH₂-	-N(CH₃)2	Hemihydrat	88-9°	58.95 6.87 5.76 (58.83 6.99 5.72)
10	ςο	-CH₃	-CH₂CH(CH₃)₂	-CH₂CH₂-	-N(CH₃)₂	freie Base	83-5°	69.46 7.79 5.66 (69.97 7.55 5.83)
11		-CH₂CH₃	-CH₂CH₃	-CH₂CH₂-	-N(CH₃)₂	Bamihydrat	108-9°	59.67 6.90 5.99 (60.06 - 7.01 6.09)
12 ΐ	co	-CH₃	-CH₉CH.,	-CH₂CH₂-	-4 O	freie Base	205-5°	63.44 6.45 5.26 (63.86 6.51 5.32)

Beispiel

-nrV

isolierte Form

Schnp.

Analyse, % (theoretischün Klanmern)

CHN

13

-CIL

-CH₂CH₃

Cl

-N(CH₃)

ch/Vf

Qxalat

190-1

57.64 5.68 4.56 (58.02 5.52 4.51)

14

-CH,

-CH„

-CH₂CH₂-

Oxalat..

116-7

55.51 5.69 5.36 (55.64 5.89 5.64)

15

-CH₂CH₃

Γ\

Cl

Hemioxalat

133-4

66.29 6.75 5.98 (66.61 6.45 5.98);

16

-CH,

-N(CH₃)

Hydrat

Cl 56.78 6.32 6.38 (57.20 6.63 6.35)

Beispiel

-nrV

isolierte Form

Schmp

(⁰C)

Analyse, % ' (theoretisch in Klammern)

CHN

-CH₂CH₃

-N(CH₃)

Oxalat -

167-9

63.25 6.82 4.81 (63.68 6.90 4.79)

Cl

-CH₂CH₃

-n' ^J /=

Qxalat

CH,

59.42 5.85 4.39 (59.75 5.85 4.65)

19

-CH,

-CH₂CH₃

-N(CH₃)₂

freie Base

66-8

59.65 7.11 6.51 (59.69 7.16 6.63)

20

-CH,

-Cl

-CH₂CH₃

-CH₂CH₂-

-N

N-CH(CH₃)

Bismaleat

172-3

55.59 6.1-3 5.54 (55.88 6.16 5.59)

ispiel

-NR³R⁴

isolierte Form

Schmp

°

Analyse, % (theoretisch in Klammern)

CHN

-CH_n

-CH₂CH₃

Cl

-N N-CH₃

Bisinaleat

165-7

54.51 5.70 5.65 (54.73 5.85 5.80)

-CH,

Cl

-CH₂CH₃

Hydrat

61.33 6.20 7.05 (61.06 6.32 7.12)

-CH,

-CH₂CH₃

N N-CH^Y

Bismaleat

157-8

56.71 6.04 5.53 (56.58 6.07 5.50)

-CH j -CH CH

2

-N

3.5

Maleat

143-5

Cl 53.84 5.97 5.23 (54.20 6.22 4.99)

Beispiel

NR³R*

isolierte Form

Sehmp.

Analyse, % (theoretisch in Klammern)

C H N

25

-CH₃

CH_CH_

N N

Trismaleat

167-9

53.41 5.91 6.14 (53.54 5.95 6.24)

26

CH₂CH₃

freie Base

100-1

62.81 7.36 10.06 (62.51 7.24 10.41)

-CH

CH₂CH₃

freie Base

58.71 6.85 6.70 (58.80 6.91 6.86)

28

-CH

-CH_?CH

N(CH₃)

freie Base

66-7

50.59 5.66 5.52 (50.29 5.83 5.59)

aispiel	R	R¹	R²	Y	-NR³R^	isolierte Foot. ^:	Schmp. (⁰C)"	Analyse,% (theoretisch in Klammern) C H N
29	ςο	-CHg	-CH₂CHg	-CH₂CH₂-	-N(CHg)₂	freie Base i	128-9°	66.14 6.86 9.04 (66.20 6.89 9.27)
30	er	—CH„CH_	-CH₂CH₂-	-N(CHg)₂	-N(CHg)₂	i freie Base	105	65.11 6.88 9.78 (64.62 6.84 9.83)

Beispiel 3 1

Herstellung von 4*- (2-Chlorphenyl) -2-/~3- (dimethylaiiiino) propoxymethyl_7-3-äthoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-

1,4-dihydropyridin . . . .

CH₃OOC

CHCOOCH₂CH₃

0OCH₂CH₃

Äthyl-4-/ 3-(dimethylamine)-propoxy_/-acetoacetat (23 g) wurde in den entsprechenden Ester 3-Aminocrotonat durch Erwärmen in Äthanol (50 ml) mit Ämmoniumacetat (8 g) für 20 min unter Rückfluß umgewandelt. Dann wurde Methyl-2-(2-chlorbenzyliden)-acetoacetat (26 g) zugesetzt und unter Rückfluß weitere >2,5 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt und zwischen Toluol (200 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumcarbonat (100 ml) verteilt, um die Essigsäure zu entfernen. Die Toluolschicht wurde dann mit 2n Salzsäure (200 ml und 100 ml) extrahiert und die vereinigten wässrig-sauren Extrakte mit festem Natriumcarbonat neutralisiert (pH 6), mit Natriumchlorid gesättigt und gründlich mit Äthylacetet (3 χ 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden (über Na₃CO₃) getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand in etwas Toluol wurde auf eine Kieselgelsäule (Merck TLC, 27 g) in 6O/.8O°C Petroläther mit 20 % Methylenchlorid gegeben. Die Elution wurde mit dem letzteren Lösungsmittelgemisch begonnen, das allmählich in reines Methylenchlorid geändert wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt, zur Trockne eingeengt und aus Äther und 40/60°-Petroläther (2:1) kristallisiert, um die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle zu ergeben, Schmp. H-IB⁰C (6,3 g) .

Analyse , %

berechnet für gefunden:

C 61,26, H 6,93, N 6,21 C 61,01, H 6,90, N 6,30

Beispiele 32-38

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem in Beispiel 31 beschriebenen Verfahren hergestellt:

H^^-R CH₀OOC ^·>>\ s COOR'

XX

CH,'' "' "CH₀-O-Y-NR³R⁴

Beispiel

-nrV

isolierte Form

Schmp

°

Analyse,%

(theoretisch in Klammern

CHN

32

Cl

-CH₂CH₃

-H

2.5 ;

Maleat

180

54.36 5.90 5.45 (54.30 5.82 5.28)

33

-CH(CH

-N N-CH„

Cl

Bismaleat

172-4

55.27 6.14 5.33 (55.88 6.16 5.59)

\C1

-CH₂CH₃

-CH₂CH₂-

Bis-¹ oxalät

216-7

53.75 5.26 5.20 (53.71 5.28 5.37)

NO,

-CH₂CH₃

-N(CH₀).

Hydrochlorid

174-5

54.02 6.34 8.72 (54.60 6.25 8.68)

!ei spiel

isolierte Form

Schnp.

Analyse, %

(theoretisch' in Klemmen)

CHN

36

NO,

C₁H

Qxalat

93-5

¹CH,

58.08 5.81 6.53 (58.03 5.50 6.55)

37

-N 0

freie Base

72-4

60.39 6.92 5.54 (60.18 6.52 5.85)

38

-N N-CH

Bis-oxalat '

212-3

Cl 55.80 5.62 5.89 (56.19 5.66 5.62)

Die folgende Herstellung veranschaulicht die Herstellung eines ß-Ketoester-Ausgangsmaterials. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegben.

Herstellung

Äthyl-4-/ 2- (dimethylamine-) -äthoxy_7~acetoacetat

Natriumhydrid (50 % in Öl, 12 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (150 ml) unter Stickstoff gerührt,.und 2-(Dimethylamino)-äthanol (21 ml) wurde langsam zugegeben. Das anfallende warme Gemisch wurde 1 h gerührt, dann auf einem Eisbad gekühlt, während eine Lösung von Äthyl-4-chlor-acetoacetat (20 g) in trockenem THF (50 ml) über 1 h zugetropft wurde. Das Reaktionsgemis.ch wurde bei Raumtemperatur (20 ) über Nacht gerührt, dann in ein Gemisch aus Eis/Wasser (100 ml) und konzentrierter Salzsäure (20 ml) gegossen. Salz wurde zugegeben, um die wässrige Schicht zu sättigen (pH 8), und das Gemisch wurde gründlich mit Äthylacetat (4 χ 200 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden (über MgSO.) getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Dieses wurde in Acetonitril (100 ml) gelöst, mit Petroläther (60/80 , 50 ml) gewaschen, um Mineralöl zu entfernen. Verdampfen des Acetonitrils ergab Äthyl-4-/ 2-(dimethylamine)-äthoxy_7~ acetoacetat als Öl (16,5 g, 62 %) , charakterisiert durch sein NMR-Spektrum _; J (CDCl₃) ppm.: 1,26 (3H, t); 2,26 (6H,s); 2,52 (2H,t); 3,59 (2H,t); ca 3,6 (2H, breit); 4,11 (2H,s); 4,16 (2H,g).

Die folgenden Ketoester wurden ähnlich wie oben hergestellt und durch NMR charakterisiert:

Äthyl-4-/ 2-(1-pyrrolidinyl)-äthoxy_7~acetoacetat; Äthyl-4-/ 2-(4- { 4-chlorbenzyl} -1-piperazinyl)-äthoxy_7~ acetoacetat;

Äthyl-4-/ 2-(4-benzyl-i-piperazinyl)-äthoxy_/-acetoacetat; Äthyl-4-/ 2-(4-methyl-1-piperazinyl)-äthoxy_7-acetoacetat;

Äthyl-4-/ 3-(dimethylamino)-propoxy_7-acetoacetat;

Äthyl-4-/ 2-(4- { 4-fluorphenyl } -1-piperazinyl)-äthoxy_7~

acetoacetat;

2-Methoxyäthyl-4-/ 2-(dimethylamino)-äthoxy_7-acetoacetat; Isobutyl-4-/ 2-(dimethylamino)-äthoxy_7-acetoacetat;

Äthyl-4-/ 2-(morpholino)-äthoxy_/-acetoacetat;

Äthyl-4-/ 2-(N- { 4-fluorbenzyl"^ -methylamino)-äthoxy_/-

acetoacetat;

Äthyl-4-/ 2-(N- { 4-methoxybenzyl "J -methylamino)-äthoxy_7~

acetoacetat;

Äthyl-4-/ 2-(4-benzhydryl-i-piperazinyl)-äthoxy_7~acetoacetat; Äthyl-4-^/ 2-(N-benzylmethylmaino)-äthoxy_7~acetoacetat; Äthyl-4-/~2-(4^cyclopropylmethyl-1-piperazinyl)-äthoxy_7~

acetoacetat;

Äthyl-4-/ 2-(4-^2-methoxyäthylj -1-piperazinyl)-äthoxy_7~

acetoacetat;

Äthyl-4-/ 2-(4- ^2-dimethylaminoäthyl | -1-piperazinyl)-äthoxy_7-

acetoacetat;

Äthyl-4-/ 3-(4-methyl-1-piperazinyl)-propoxy_7~acetoacetat; Methy1-4-/ 2-(dimethylamino)-äthoxy_/-acetoacetat; und Äthyl-4-/ 2-(4-isopropyl-1-piperazinyl)-äthoxy_7~acetoacetat.

Diese Ketoester neigen bei Lagerung bei Raumtemperatur, zum Polymerisieren, : gehalten werden.

Polymerisieren, können aber für einige wenige Wochen bei 0 C

Claims

PLC. 320 (PC. 6415)

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

R¹OOC

CH,

— (D ,

worin Y - (CH₃) ₂~ oder -₃₃ R Aryl oder Heteroaryl ist,

1 2
R und R jeweils unabhängig voneinander C^-C.-Alkyl

oder 2-Methoxyäthyl sind

3 4
und R und R jeweils unabhängig voneinander C^-C.-Alkyl oder Aryl-{Cj-C.-alkyl) sind oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine Gruppe der
Formel

oder. -

darstellen, worin R C₁-C₄-Alkyl, Aryl, Aryl- (C₁ -C^-Alkyl) , Benzhydryl, 2-Methoxyäthyl, 2-(N,N-di-/~C₁-C₄-Alkyl_7-amino) äthyl oder Cyclopropy!methyl ist,

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß

a) eine Hantzschsche Synthese durch Umsetzen der folgenden Verbindungen

R 0OC ^, COOR²

: CH C^H2

, RCHO und · '

CH₃ ^NH₂ . ' O^ ⁰^ CH₂-O-Y-NR³R⁴ , (II) (HD'

worin R, R , R , R³, R⁴ und Y wie in Punkt 1 definiert sind, erfolgt, oder

b) eine Verbindung der Formel

R¹OOC

(IV)

mit einer Verbindung der Formel

^s COOR²

3 4 CH₂-O-Y-NR R

12 3 4
worin R, R , R , R , R und Y- wie oben definiert sind, umgesetzt wird, worauf sich an die Stufe a) oder b) gegebenenfalls die Umwandlung des Produkts der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz durch Umsetzen mit einer geeigneten Säure anschließt.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß es für "Aryl" in der Bedeutung Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Nitro, Halogen, C ..-C.-Alkyl, C.-C.-Alkoxy, Trifluormethyl und Cyano, oder 1- oder 2-Naphthyl, und für "Heteroaryl" in der Bedeutung Benzofuranyl, Benzothienyl, Pyridyl, gegebenenfalls durch Methyl oder Cyano monosubstituiert, Chinolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Furyl, Pyrimidinyl, oder Thienyl, gegebenenfalls durch Halogen oder C.-C,-Alkyl monosubstituiert, durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Herstellung einer Verbindung der Formel (D, worin R 1-Naphthyl, gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl,. Cyano oder Nitro monosubstituiertes Phenyl, gegebenenfalls durch Halogen monosubstituiertes Thienyl, Pyridyl oder

3 4
Chinolyl ist und R und R jeweils unabhängig voneinander

C. -C -Alkyl oder am aromatischen Ringteil durch Halogen oder C^-C.-Alkoxy gegebenenfalls monosubstituiertes Benzyl

3 4
sind, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine Gruppe der Formel

P oder

worin R Cj-C^-Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen monosubstituiertes Phenyl, gegebenenfalls" am aromatischen Ringteil durch Halogen substituiertes Benzyl, Benzhydryl, 2-Meth-

oxyäthyl, 2-Dimethylaminoäthyl oder Cyclopropylmethyl bedeuten, angewandt wird.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß es zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Y (CH-J₉, R 1-Naphthyl oder 2-Chlor-

1 2
phenyl ist, R und R jeweils unabhängig voneinander Methyl

3 4
oder Äthyl sind und R und R beide Methyl sind, angewandt

wird.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß es unter Erwärmen der Reaktionskomponenten in einem organischen Lösungsmittel auf 60 bis 13O°C durchgeführt wird.