DD209632A5 - Verfahren zur herstellung neuer additionssalze von sultamicillin - Google Patents
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Abstract
NEUE BENZOLSULFONSAEURE-ADDITIONSSALZE VON SULTAMICILLIN IN FORMEL I UND HYDRATISIERTE FORMEN HIERVON, WORIN X WASSERSTOFF ODER CHLOR IST, INSBESONDERE DIE KRISTALLINEN DIHYDRAT-SALZE, MIT VORTEILEN GEGENUEBER HERKOEMMLICHEN FORMEN VON SULTAMICILLIN IN PHARMAZEUTISCHEN DOSIERUNGSFORMEN, INSBESONDERE SOLCHE Z. VERWENDUNG IN D. PAEDIATRISCHEN MEDIZIN, EIN VERFAHREN ZU IHRER ANWENDUNG U. DEREN PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN.
Description
Verfahren zur Herstellung neuer Additionssalze von Sultamicillin
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte neue Benzolsulfonsäure-Additionssalze von 1,1-Dioxopenicillanoyl-oxymethyl—6-/D-(2-amino-2-phenylacetamido)JiPpeniciilanat (Sultamicillin) mit Vorteilen zur Verwendung in antibakteriellen Zusammenstellungen,
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Barth offenbart in der US-PS 4 234 579 (ausgegeben am 18.11.80) Penicillansäure-1,1-dioxid (Sulbactam) und dessen Ester, die in vivo leicht hydrolysierbar sind, brauchbar als antibakterielle Mittel und zur Verstärkung der Wirksamkeit von ß-Lactamantibiotika, wie Ampicillin,, gegenüber vielen ß-Lactamase produzierenden Bakterien.
Bigham in der US-PS 4 244 951 (ausgegeben am 13.1.1981) und die Niederländische Patentanmeldung Nr. 80 00 775, veröffentlicht am 15.8.1980, entsprechend der Britischen Patentanmeldung Nr. 2 044 255, offenbaren beide neue konjugierte Verbindungen von Penicillansäure-1,1-dioxid mit bekannten Penicillin-Antibiotika,
£0 U UO U
die über eine Methylendioxygruppe verbunden sind. Diese konjugierten Verbindungen sind von der allgemeinen Formel
(II)
worin R die Acylgruppe eines natürlichen oder halbsynthetischen Penicillins ist.
Die Verbindung der obigen Formel, worin R D-(2-Amino-2-phenylacetyl) ist, wird hier als "Sultamicillin" bezeichnet und hier auch so benannt. Es ist eine Methylendioxy-verbundene konjugierte Verbindung von Penicillansäure-1,1-dioxid und Ampicillin.
Freie Sultamicillinbase hat sich als mäßig handhabbar und von unangemessener Stabilität gezeigt. Das einzig im Stand der Technik speziell offenbarte Sultamicillin-Salz ist das Hydrochlorid. Während es sich für bestimmte antibakterielle Zusammenstellungen eignet, besitzt es auch mäßige Stabilität im festen Zustand, die sich in HandhabungsSchwierigkeiten widerspiegelt, und ist stark löslich in Wasser, worin es hydrolytischer Zersetzung unterliegt. So ist es für wässrige Dosierungszusammenstellungen ungeeignet, einschließlich wässrige Suspensionen, die in der pädiatrischen Medizin bevorzugt werden.
Kristalline Formen von Verbindungen sind gewöhnlich den nicht-
25UÜÖU ö
kristallinen Formen vorzuziehen. Die kristallinen Materialien haben eine überlegene Stabilität, überlegenes Aussehen und überlegene Handhabungseigenschaften im Vergleich mit ihren amorphen Gegenstücken. Für pharmazeutische Verwendung sind kristalline Verbindungen besonders bei Herstellungsverfahren und bei der Bildung und Verwendung von annehmbaren Dosierungsformen, wie Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Tabletten, Kapseln und verschiedenen pharmazeutisch eleganten Präparaten von Vorteil, die von den medizinischen und pharmazeutischen Berufen benötigt werden.
Für pädiatrische Verabreichung hat der Fachmann sehr wohl anerkannt, daß Lösungen oder flüssige Suspensionen sehr bevorzugte Dosierungsformen sind. Tabletten und Kapseln sind für Kinder schwer zu schlucken, und die Menge freigesetzten Wirkstoffs ist nicht so flexibel, wie es häufig für pädiatrische Wirkstoffe erforderlich ist. Mit flüssigen Dosierungsformen dagegen kann die Menge des dem Patienten verabreichten Wirkstoffs über einen weiten Bereich lediglich durch Regeln des Dosisvolumens bekannter Konzentrationen variiert werden.
Konjugierte Antibiotika, wie Sultamicillin, unterliegen partieller Hydrolyse zu ihren Komponenten (Ampicillin und Sulbactam) bei Aufbewahung in wässrigen Medien. So ist die verstärkte Stabilität in wässrigen Suspensionen eines Salzes von Sultamicillin begrenzter Löslichkeit, relativ zu einem anderen Salz wesentlich höherer Löslichkeit, wie dem Hydrochlorid, augenscheinlich.
Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte Berizolsulfonsäure-Additionssalze von Sultamicillin der Formel
250ÜÖU ö
-A-
(I)
COO
und hydratisierte Formen hiervon, worin X Wasserstoff oder Chlor ist. Besonders bevorzugte Salze der Formel (I) sind die kristallinen Dihydrate. Diese kristallinen Salze haben Vorteile gegenüber herkömmlichen Formen von Sultamicillin und anderen Salzen dieses konjugierten antibakteriellen Mittels. Die kristallinen Dihydrat-Salze der Erfindung haben ausgezeichnete pharmakokinetische Eigenschaften, nahezu optimale Löslichkeit in wässrigen Systemen und verbesserte Stabilität in der Masse und in wässrigen Suspensionen. Als Folge dieser Merkmale bieten die kristallinen Salze gemäß der Erfindung wertvolle Vorteile bei der Herstellung verschiedener Dosierungsformen, insbesondere pädiatrischer Dosierungsformen, und bei der Verbesserung der Produktstabilität.
Die Erfindung liefert auch die wasserfreien und andere hydratisierte Formen der gleichen Salze der Formel (I), die als Vorstufen für die erwünschteren kristallinen Dihydrate dienen.
Die Erfindung liefert auch pharmazeutische Zusammensetzungen, geeignet zur Behandlung einer bakteriellen Infektion in einem Sauger, die eine antibakteriell wirksame Menge eines kristallinen Dihydratsalzes gemäß der Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen. Besonders bevorzugte solche Zusammensetzungen sind solche, die sich zur Verwendung in der pädiatrischen Medizin eignen.
yj U \J KJ KJ U - 5 -
Ferner schafft die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln einer bakteriellen Infektion in einem Sauger, insbesondere einem Kind, das die Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge eines erfindungsgemäßen Salzes umfaßt.
Die Salze der Formel (I) werden nach auf dem Fachgebiet zur Herstellung von Saureadditionssalzen von Aminopenicillinen bekannten Standardmethoden hergestellt. Beispielsweise werden sie durd Zusammenbringen der freien Base von Sultamicillin mit einer äqui C ' molaren Menge der geeigneten Säure, d.h. Benzolsulfonsäure oder 4-Chlorbenzolsulfonsäure, in Gegenwart.eines geeigneten Lösungsmittels erhalten. Mit dem Begriff "geeignetes Lösungsmittel" ist ein Lösungsmittel gemeint, das mit den Reaktionskomponenten oder dem Produkt unter den angewandten Bedingungen nicht wesentlich reagiert, ausgenommen die Bildung eines Solvats, die Reaktionskomponenten bei oder etwa bei Raumtemperatur löst oder teilweise löst und die Ausfällung des Produktsalzes bei Raumtemperatur oder darunter oder nach Zusatz eines Nicht-Lösungsmittels erlaubt. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Butanol, Aceton, Methylethylketon, Tetrahydrofuran, Wasser und andere Gemische. Die freie Sultamicillin-Base kann z.B. nach in der US-PS 4 244 951 und der Britischen Patentanmeldung 2 044 255 beschriebenen Methoden erhalten werden. Die Ausgangs-Benzolsulfonsäuren sind im Handel leicht erhältlich.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Metathese von Salzformen hergestellt werden, wobei ein anorganisches Salz, z. B. durch Umsetzen eines Hydrohalogenid-Additionssalzes von Sultamicillin mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz der geeigneten SuIfonsäure gebildet wird. Bei solch einer bevorzugten Reaktion wird Sultamicillin-Hydrochlorid mit Natriumbenzolsulfonat oder Natrium-4-chlorbenzolsulfonat in Wasser umgesetzt, woraus das besonders bevorzugte kristalline Dihydratsalz der Formel (I) ausgefällt, und, wenn gewünscht, z.B. durch Umkristallisieren, weiter gereinigt wird.
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Eine weitere Methode zur Bildung der erfindungsgemäßen Salze der Formel (I) ist die der Umsetzung einer aminogeschützten Vorstufe von Sultamicillin in Gegenwart der erforderlichen Benzolsulf onsäure oder 4-Chlorbenzolsulfonsäure unter Bedingungen, die sowohl die Aminoschutzgruppe abspalten als auch die Salzbildung ermöglichen. Bei solch einer bevorzugten Reaktion wird eine Enamin-geschützte Vorstufe von Sultamicillin, z.B. 1,1-Dioxopeni-σχϋαησγίοχγτηθ^ηγί-β-/!)-(2-/1-methyl-2-methoxycarbonylvinylamino_/-2-phenylacetamido)J7penicillanat mit einer äquimolaren Menge Benzolsulfonsäure oder 4-Chlorbenzolsulfonsäure in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, z.B. Ethylacetat, und Wasser zusammengebracht. Unter diesen Bedingungen und bei oder etwa bei Raumtemperatur wird die Enamin-Schutzgruppe abgespalten, das gewünschte Salze gebildet und scheidet sich aus Lösung ab, gewöhnlich als kristallines Dihydrat.
Wenn die Salzbildung unter wasserfreien Bedingungen erfolgt, ist das gebildete Produkt eine wasserfreie Verbindung der Formel (I). Wenn die verwendete Wassermenge weniger als die zur Bildung des Dihydrats erforderliche ist, entstehen Gemische der wasserfreien, der Monohydrat- und der Dihydrat-Form. Die wasserfreien Salze und die Monohydrate der Formel (I) sind als Zwischenstufen brauchbar, die, wenn sie Feuchtigkeit ausgesetzt werden, zu den stabileren Dihydraten führen.
Die erfindungsgemäßen kristallinen Dihydrat-Salze haben vorteilhafte Eigenschaften, die sie als oral verabreichte antibakterielle Mittel besonders brauchbar machen. Sie erlauben rasche Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt. Während oder nach der Absorption erfolgt in vivo Esterhydrolyse unter Freisetzen von Ampicillin und dem ß-Lactamase-Inhibitor, Penicillansäure-1,1-dioxid (Sulbactam). Diese Salze haben verhältnismäßig geringe, doch angemessene Löslichkeit in wässrigen Systemen, was zu verbesserter Stabilität von wässrigen, oralen Dosierungsformen führt, wie die oralen Suspensionen, die in der pädiatrischen Medizin bevorzugt werden.
Pharmakokinetische Untersuchungen
Nach oraler Verabreichung an Labortiere erweisen sich die erfindungsgemäßen kristallinen Verbindungen und das Hydrochloridsalz jeweils als ausgezeichnete pharmakokinetische Eigenschaften aufweisend. Die Ergebnisse einer solchen an Ratten durchgeführten Untersuchung sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt. Die Daten zeigen, daß jedes der drei Salze nach oraler Verabreichung rasch absorbiert und hydrolysiert wird, um hohe Serum-Gehalte sowohl an Ampicillin als auch dem ß-Lactamase-Inhibitor, Sulbactam, zu liefern. Die Unterschiede zwischen den drei in Tabelle I zusammengefaßten Salzen erweisen sich als statistisch nicht signifikant.
Eharmakokinetische Daten nach oraler Verabreichung von 20 mg/kg Sultainicillin
SaIz an Ratten
Probe/ Zeit, h
0.25
0.5
1.5
Serum-Konzentration (pg/ml)
Hydrochlorid-Salz Ampicillin Sulbactam Ampi
C6H5SO3H^H3O-SaIz cillin -
Sulbactam Ampicillin Sulbactam
1.74 jf 0.15 1.51 jf 0.27 1.77 jf 0.17 1.15 jf 0.13 2.65 jf 0.26 2.21 jf 0.32
1.99 jf 0.17 2.15 jf 0.30 2.25 jf 0.16 1.47 jf 0.20 2.88 jf 0.03 2.29 _+ 0.24
1.39 jf 0.12 1.46 jf 0.12 1.31 jf 0.07 1.00 jf 0.11 1.47 jf 0.18 1.13 4 0.12
0.87 jf 0.11 1.00 jf 0.1.6 0.80 jf 0.01 0.67 jf 0.11 0.81 jf 0.07 0.73 jf 0.05
0.5 jf 0.07 0.71 jf 0.13 0.55 jf 0.03 0.49 jf 0.07 0.39 jf 0.06 0.39 jf 0.03
0.25 jf 0.04 0.42 jf 0.08 0.26 jf 0.02 0.34 jf 0.05 0.15 jf 0.03 0.16 jf 0.03
0.13 + 0.02 0.17 + 0.04 0.15 + 0.01 0.22 jf 0.02 0.06 jf 0.007 0.08 jf 0.01
Fläche unter 3.19 der Serum-Kurve, pg/inl h
T 1/2, ß-Phase 0.87 h
3.96
1.18
2.91
1.26
3.42
0.63
2.92
0.73
U U U U O - 9 -
Die obigen Daten wurden unter Einsatz von nicht zuchtverwandten Sprague-Dawley-Ratten von 80 bis 100 g erhalten. Die Verbindungen werden (5 Ratten pro Verbindung) oral als wässrige Suspension, 0,5 ml, mit 20 mg/kg Wirkstoff, verabreicht.
Blutproben werden zu den angegebenen Zeiten genommen und zur Bestimmung der Ampicillin- und Sulbactam-Werte der Differential-Drogenerprobung am lebenden Tier unterworfen. Die Ampicillin-Erprobung macht Verwendung von Sarcina lutea (ATCC 9341), ein Mikroorganismus, der gegenüber Ampicillin empfänglich ist, aber unempfindlich gegenüber Sulbactam bei Konzentrationen von sogar 100 pg/ml, da er keine ß-Lactamase enthält. Somit zeigt dieser Organismus keinen Synergismus mit Kombinationen von Ampicillin und Sulbactam. Eine Standardkurve wird in normalem Serum bei • Ampicillin-Gehalten von 4, 2, 1, 0,5, 0,25 und 0,125 ug/ml erstellt. Sterile Filterpapierscheiben werden mit 25 λ-Volumina beladen. Testplatten werden unter Verwendung von Keimagar (Difco) hergestellt. Eine übernacht-Kultur von Sarcina lutea wird 1:100 verdünnt und 1 ml dieser. Verdünnung zu 100 ml Agar in 30,5-30,5 cm (12/12")-Kunststoffschalen gegeben. Die Schalen werden dann 18h bei 37°C inkubiert und die Zonen gemessen.
Die Sulbactam-Bestimmung basiert auf der Unempfindlichkeit von Pasteurella histolytica (59BO1O) gegenüber hohen Konzentrationen an entweder Ampicillin oder Sulbactam, alleine. Da jedoch die Resistenz dieses Organismus über eine ß-Lactamase vermittelt wird, reagiert die Kultur synergistisch auf Kombinationen von Ampicillin und Sulbactam. In einer Weise analog der oben für Ampicillin beschriebenen wird eine Standard-Kurve erstellt. Testplatten werden durch Zusatz von 1 ml einer übernacht-Kultur von Pasteurella histolytica zu 100 ml Mueller-Hinton-Agar hergestellt, das mit 50 ug/ml Ampicillin und 5 % sterilem Rinderblut versetzt worden ist. Die Platten werden 18h bei 37 C inkubiert, worauf die Zonen gemessen werden.
Löslichkeit
Die Löslichkeit der Salze in Wasser und simuliertem Magensaft ohne Pepsin (pH 1,2) wurde verglichen. Gleichgewichtslöslichkeit wurde nicht bestimmt, da die Verbindungen in wässrigen Systemen für die zur Erlangung des Gleichgewichts erforderliche längere Zeit nicht völlig stabil sind. Daher wurde die scheinbare Löslichkeit durch kräftiges Rühren für 30 min mit dem Lösungsmittel bestimmt. Die anfallende Mischung wurde dann filtriert und die Menge der Verbindung in Lösung durch Hochdruckflüssig-Chromatographie (HPLC) ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.
Scheinbare Löslichkeit von Sultamicillin-Salzen in. Wasser und simuliertem Magensaft (ohne Pepsin, pH 1 ,2.)
Salz
Hydrochlorid
Benzolsulfonat'2H-0 (kristallin)
4-Chlorbenzolsulfonat· 2H2O (kristallin)
Kristallinität
Wasser End-pH simulierter End-pH _/ Magensaft
>94 (2,0) >79 2,15 (3,4) 1,8
3,3 (3,8)
6,3
(1,12) (2,0)
(1/1).
Röntgen-Pulverbeugungsmuster wurden an einem Siemens-Diffraktometer erhalten, ausgestattet mit Kupferstrahlung und einem Szintillationszählerdetektor. Die Strahlintensität als Funktion des Winkels 2 0 wurde mit einer Abtastgeschwindigkeit von 2°/min aufgezeichnet. Die Kristallinität von Sultamicillin-4-Benzolsulfonat-Dihydrat und Sultamicillin-4-Chlorbenzolsulfonat-Dihydrat zeigte sich in einer Vielzahl von Peaks in den Röntgen-Puiverbeugungsmustern für diese Salze.
-ί. U VJ V V W
Stabilität
Nach Lagerung von Proben der drei Salze bei 50 C für drei Wochen zeigte sich, daß das kristalline Benzolsulfonat·2HjO und 4-Chlorbenzolsulfonat"2H20 97 bzw. 100 % ihrer Stärke bewahrt hatten. Das Hydrochlorid-Salz hielt unter diesen Bedingungen nur 67 % seiner ursprünglichen Stärke.
Hochdruckflüssigchromatographie (HFLC)
Bei den Löslichkeits- und Stabilitätsuntersuchungen wurden obige Proben der Materialien durch HPLC unter Verwendung einer Chromegabond C-8 (Warenzeichen der ES Industries)-Säule (4,6mm Innendurchmesser χ 30 cm) getestet. Die mobile Phase bestand aus 30 Gew.-% Acetonitril in Phosphatpuffer von pH 3 (0,1 m) . Strömungsgeschwindigkeit 1,6 ml/min. Nachweis durch UV bei 230 nm.
Wenn ein antibakterielles Salz gemäß der Erfindung.in einem Säugetier, insbesondere dem Menschen, verwendet wird., kann die Verbindung alleine oder im Gemisch mit anderen antibiotischen Substanzen und/oder pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln verabreicht werden. Der Träger oder das Verdünnungsmittel wird auf der Grundlage der beabsichtigten Verabreichungsweise ausgewählt. Kommt beispielsweise die orale Verabreichung in Betracht, kann eine erfindungsgemäße antibakterielle Verbindung in Form von Tabletten, Kapseln, Rauten- oder Rundpastillen, Pulvern, Sirupen, Elixieren, wässrigen Lösungen und Suspensionen und dergleichen gemäß pharmazeutischer Standardpraxis verwendet werden. Das Anteilverhältnis, von aktivem Bestandteil zum Träger wird natürlich von der chemischen Natur, der Löslichkeit und Stabilität des aktiven Bestandteils sowie der in Betracht gezogenen Dosierung abhängen..Im Falle von Tabletten für orale Verwendung umfassen gewöhnlieh verwendete Träger Lactose, Natriumzitrat und Salze von .Phosphorsäure. Verschiedene den Zerfall fördernde Mittel, wie Stärke, und Gleit-
W W W %J -12
mittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, werden gewöhnlich in Tabletten verwendet. Für orale Verabreichung in Kapselform sind brauchbare Verdünnungsmittel Lactose und hochmolekulare Polyethylenglykole, z.B. Polyethylenglykole mit Molekulargewichten von 2000 bis 4000.
Aufgrund der vorteilhaften Löslichkeit und Stabilität der erfindungsgemäßen kristallinen Sultamicillin-Lenzolsulfonat-Dihydrat-Salze ist eine besonders bevorzugte Verabreichungsart zur Anwendung bei Kindern oral über eine wässrige Suspension. Zur Herstellung solcher Suspensionen kann das kristalline Dihydrat der Formel (I) mit Puffern, emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert werden. Wenn gewünscht, können bestimmte Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel zugesetzt werden. Die anfallende Suspension.kann .in Gegenwart.von..Wasser, insbesondere tiefgekühlt, für erhebliche Zeiträume gelagert werden. Eine bevorzugte Methode jedoch ist die Aufbewahrung der Mischung als trockenes Pulver, bis die Verwendung erforderlich wird, wozu es mit einem geeigneten Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, gemischt wird.
Wie früher angegeben, sind die erfindungsgemäßen.antibakteriellen Verbindungen nützlich für den Menschen, und die Tagesdosen werden sich nicht wesentlich von anderen, klinisch verwendeten Penicillin-Antibiotika unterscheiden. Der verschreibende Arzt wird letztlich die geeignete Dosis für einen gegebenen Patienten bestimmen, und diese wird mit dem.Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Einzelpatienten sowie der Art und Schwere der Symptome des Patienten variieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden normalerweise oral in Dosen im Bereich von etwa 20 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag und parenteral in Dosen von etwa 10 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, gewöhnlich in unterteilten Dosen, verwendet. In manchen Fällen kann es nötig sein, Dosen außerhalb dieser Bereiche zu verwenden.
Die folgenden Beispiele und Herstellungen dienen lediglich der
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weiteren Veranschaulichung. IR-Spektren wurden als Kaliumbromid-Preßlinge (KBr-Preßlinge) gemessen, und diagnostische Absorptionsbanden sind in Wellenzahlen (cm ) angegeben. Kernmagnetische Resonanzspektren (NMR) wurden bei 60 MHz für Lösungen in Deutero-chloroform (CDCl3) oder Deutero-dimethylsulfoxid (DMSO-dg) gemessen, und Peak-Lagen sind in Teilen pro Million (ppm) nach niederem Feld hin von Tetramethylsilan angegeben. Die folgenden Abkürzungen für Peakformen werden verwendet: s = Singulett; d = Dublett; t = Triplett; q = Quadruplett; m = MultipLett.
1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-o-Zb-^-amino^-phenylacetamido).7-penicillanat-Benzolsulfonat-Dihydrat
Zu 6,31 g (0,01 Mol) 1,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e-ZD-(2-amino-2-phenylacetamidö)/penicillanat-Hydrochlorid werden 40 ml Wasser gegeben und das Gemisch wird etwa 15 min gerührt. Unlösliches Material (ca. 0,75 g Harz) wird abfiltriert, und das FiI-trat wird mit einer Lösung von 1,58 g (0,01 Mol) Benzolsulfonsäure in 10 ml Wasser verwendet. Das anfallende harzartige Gemisch wird mit einem Glasstab gerührt,- bis das Salz hart wird und in kleine Klumpen zerbricht. Es wird eine weitere Stunde gerührt (Magnetrührer), worauf der Feststoff durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen wird. Der gewaschene Feststoff wird unter Stickstoff getrocknet, um 5,8g (77 %) farbloses Produkt zu liefern, Schmp. 138°C (Zers.). 1H-NMR (DMSO-dg) ppm («$) : 1,38 (s, 6H), 1,45 (s, 6H), 3,0-3,9 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,95-5,28 (m, 2H), 5,3-5,66 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 7,15-7,75 (m, 10H); IR-Spektrum: (Nujol , Warenzeichen der Plough Inc., Marken-Mineralöl) breite Bande bei 1805-1770 cm
Röntgen-Pulverbeugung: Peaks, Grade 2(3>: 9,3, 11,4, 12,2, 13,4, 15,5, 16,2, 16,9, 17,1, 18,3, 18,9, 19,8, 20,6, 22,3, 22,7, 23,4, 25,4, 26,7, 27,3, 29,6, 30,5, 31,7, 33,5, 34,4, 35,1, 36,1, 37,5, 38,6 und 44,7.
Zt)UUbU t)
1,1-DioxopenicillanoyloxyInethyl-6-/b-^-amino^-phenylacetamido)/penicillanat-4-Chlorbenzolsulfonat-Dihydrat
Zu einer Lösung von 15 g (25,25 mMol) 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/D-(2-amino~2-phenylacetamido)/penicillanat in 150 ml Ethylacetat wird über 10 min eine Lösung von 4,85 g (25,25 mMol) 4-Chlorbenzolsulfonsäure in 25 ml Ethylacetat und 6 ml Wasser gegeben. Nach beendeter Zugabe werden weitere 50 ml Ethylacetat zugesetzt und das anfallende Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die farblosen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, der Kuchen in .200 ml.Ethylether aufgeschlämmt und wieder filtriert. Nach dem Trocknen an der Luft werden 13,7 g farblose Kristalle erhalten.
10 g BIristalle werden in 100 ml Methanol bei Raumtemperatur gelöst. Wasser wird bis zum Trübungspunkt, (ca. 200 ml) zugesetzt. Die anfallende trübe Lösung wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt, wobei das Produkt kristallisiert:.: Nach dem Filtrieren und Lufttrocknen über Nacht werden 7,5 g Produkt erhalten. H-NMR-(DMSO-dg.) ppm (<f) : 1,36 (s, 6H), 1,47 (s, 6H), 3,34 (breit, 5H), 3,74 (dd, 1H, J = 4 Hz, 17 Hz), 4,4.0 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 5,08 (m, 2H), 5,48 /m, 2H, (J^=4Hz nach D20-Überlagerung)/, 5,86 (s, 2H), 7,45 (m, 9H).
Analyse für C31H35O12N4S3Cl^H2O:
berechnet: C 45,22, H 4,77, N 6,81, S 11,68, Cl 4,31 gefunden: C 45,04, H 4,83, N 6,86, S 11,74, Cl 4,27
Wasser (nach Karl Fischer) 4,98 (theoretisch 4,37) Röntgen-Pulverbeugung: Peaks, Grade 2Q): 8,9, 10,8, 11,3, 13,2 15,5, 16,0, 17,1, 18,0, 19,3, 20,0, 22,4, 22,7, 23,3, 26,0,27,9, 30,0, 30,5, 34,1, 34,5, 35,9, 37,5, 38,5 und 44,8.
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Eine Mischung aus 6,31 g (0,01 Mol) 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/t)-(2-amino-2-phenylacetamido)/-penicillanat-Hydrochlorid und 40 ml Wasser wird 20 min gerührt und filtriert. Das Filtrat wird langsam mit einer Lösung von 1,80 g (0,01 Mol) Natriumbenzolsulfonat in 10 ml Wasser versetzt. Die anfallende Mischung wird 2 h gerührt, filtriert, der Kuchen mit Wasser gewaschen und im Vakuumofen bei 45 C getrocknet, um das gewünschte kristalline Benzolsulfonat-Dihydrat von 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/t)-(2-amino-2-phenylacetamido)ypenicillanat zu ergeben.
Verwendung von Kalium-4-chlorbenzolsulfonat anstelle von Natriumbenzolsulfonat bei der obigen Arbeitsweise liefert 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-o-Zb-(2-amino-2-phenylacetamido)ypenicillanat-4-Chlorbenzolsulfonat, das nach Umkristallisieren aus Methanol/Wasser nach der Methode des Beispiels 2 das kristalline Dihydrat liefert.
( Eine Lösung von 64,1 g (0,108 Mol) 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/b-(2-amino-2-phenylacetamido)./-penicil.lant in 1400 ml Ethylacetat (wahrnehmbarer pH 7,6) wird durch Zusatz von 325 ml einer Lösung von 18,0 g Benzolsulfonsäure (90 %ige technische Qualität) in 400 ml Ethylacetat auf pH 2,5 eingestellt. Die anfallende blaßgelbe Aufschlämmung wird auf 5 C. gekühlt und 60 min bei dieser Temperatur granuliert. Die sich ergebende Aufschlämmung wird mit einem gleichen Volumen Wasser gewaschen, die Schichten werden getrennt und die Ethylacetatschicht wird auf 5°C gekühlt. Der anfallende dicke weiße Brei wird filtriert, der Kuchen mit Hexan (4 χ 100 ml) gewaschen und im Vakuum bei 35°C über Nacht getrocknet, um 42 g kristallines Benzolsulfonatsalz zu liefern, das 4,67 % Wasser (nach der Karl Fisch-Methode) enthielt; flüchtige Anteile (600C,'3 h im Vakuum), 5,00 %.
-*-. %j W W W V- S»l - ίο -
Analyse für C31H36Q12N4S3^H2O :
berechnet: C 47,20, H 5,11, N 7,10, S 12,19 gefunden: C 47,14, H 5,21, N 7,12, S 11,92
Ein Trockengemisch der folgenden Bestandteile wird hefgestellt:
SultamicillinBenzolsulfonat-Dihydrat, 6,80
kristallin
Saccharose 2O,00
Mannit 10,00
Natriumzitrat 0,40
hydratisiertes Aluminiummagnesiumsilicat-Pulver. 5,00 (Veegum S)
Kaolin 2,00
Natrium-Saccharin. 2,00
künstliches Aroma, Pulver 0,10
Das Trockengemisch wird in verschlossenen..Behältern aufbewahrt, bis es benötigt wird,, wozu es mit Wasser auf ein Volumen von 100 ml verdünnt wird. Die Suspension enthält das Äquivalent von 50 mg/ml Sultamicillin.
1,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e-ZD-(2-amino-2-phenylacet-.: amido).7penicillanat-Hydrochlorid und freie Base '
Eine Lösung von 3,465 g (0,005 Mol) 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/D-(2-/"1-methyl-2-methoxycarbonylvinylamino7-2-phenylacetamido)7penicillanat in 50 ml Aceton wird mit 5,5 ml 1,0 η
Salzsäure, 5 ml Wasser versetzt und das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wird im Vakuum abgedampft, der wässrige Rückstand mit Ethylether gewaschen,· filtriert und lyophilisiert, um das Hydrochlorid der Titelverbindung zu ergeben.
Alternativ wird der wässrige Rückstand der Verdampfung des Acetons mit Ethylacetat und Ethylether gewaschen. Methylenchlorid wird zur wässrigen Schicht gegeben, das Gemisch gekühlt und 460 mg Natriumbicarbonat werden in Portionen zugesetzt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, wieder mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (über MgSO^) und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um die freie Titel-Base zu liefern.
Claims (6)
- Erfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung eines Benzolsulfonsäure-Additionssalzes von Sultamicillin der Formel4-XCgH4SO3H-B.n(H2O),worin η O - 2,X Wasserstoff oder Chlor und
BNH's Ν1_fCH3 COO0 0'N'ist, gekennzeichnet dadurch, daß(a) die freie Base der Formel B oder deren Säureadditionssalz mit einer Benzolsulfonsäure der Formel 4-XCcH-SOtH in Ge-b, .4 jgenwart eines geeigneten Lösungsmittels zusammengebracht oder(b) das Säureadditionssalz der Formel B-HY, worin Y Cl, Br oder J ist, mit einem Benzclsulfonsauresalz der Formel A-XCgH4SO3M, worin M ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallkation ist, in Gegenwart von Wasser zusammengebracht wird. - 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt wird.91 3PRV W W
- 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es für η in der Bedeutung 2 durchgeführt wird.
- 4. Verfahren nach Punkt 1, Teil (b), gekennzeichnet dadurch, daß es für Y in der Bedeutung Cl und für M in der Bedeutung Na durchgeführt wird.
- 5. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß es für X in der Bedeutung Wasserstoff durchgeführt wird und ein kristallines Dihydrat-Benzolsulfonsäure-^Additionssalz erhalten wird.
- 6. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß es für X in der Bedeutung Chlor durchgeführt und ein kristallines Dihydrat-Benzolsulfonsäuresalzerhalten wird.2UPft1983*Ö842GC
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