DK162168B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af et benzensulfonsyreadditionssalt af sultamicillin - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af et benzensulfonsyreadditionssalt af sultamicillin Download PDFInfo
- Publication number
- DK162168B DK162168B DK101783A DK101783A DK162168B DK 162168 B DK162168 B DK 162168B DK 101783 A DK101783 A DK 101783A DK 101783 A DK101783 A DK 101783A DK 162168 B DK162168 B DK 162168B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- salt
- sultamicillin
- water
- acid addition
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 28
- OPYGFNJSCUDTBT-PMLPCWDUSA-N sultamicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(=O)OCOC(=O)[C@H]2C(S(=O)(=O)[C@H]3N2C(C3)=O)(C)C)(C)C)=CC=CC=C1 OPYGFNJSCUDTBT-PMLPCWDUSA-N 0.000 title claims description 15
- 229960001326 sultamicillin Drugs 0.000 title claims description 14
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 2- [1-methyl-2-methoxycarbonylvinylamino] -2-phenylacetamido Chemical group 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 12
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 11
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 6
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 6
- KMEGBUCIGMEPME-LQYKFRDPSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(1r,4s)-3,3-dimethyl-2,2,6-trioxo-2$l^{6}-thiabicyclo[3.2.0]heptane-4-carboxylic acid Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)C2C(=O)C[C@H]21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 KMEGBUCIGMEPME-LQYKFRDPSA-N 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 4
- QWICHYWTBZTTRD-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QWICHYWTBZTTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-M 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IMWJRMLLFGRBIN-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IMWJRMLLFGRBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 2
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 229940077386 sodium benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- MZSDGDXXBZSFTG-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MZSDGDXXBZSFTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229940123930 Lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MOMWFXLCFJOAFX-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOO MOMWFXLCFJOAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940009868 aluminum magnesium silicate Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000030362 autosomal recessive intermediate Charcot-Marie-Tooth disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- HKGOFWIZZIYCOS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid;hydrate Chemical compound O.C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 HKGOFWIZZIYCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N po4-po4 Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRAWBPGXIICWMH-UHFFFAOYSA-M potassium;4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound [K+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CRAWBPGXIICWMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
- C07D499/32—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 162168 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogif remgangsmåde til fremstilling af visse hidtil ukendte benzensulfonsyreadditionssalte af 1,1-dioxopeni-cillanoyloxymethyl-6-[D-(2-amino-2-phenylacetamido)]pe-5 nicillanat (sultamicillin), hvilke salte har fordele ved anvendelse i antibakterielle formuleringer.
I USA-patentskrift nr. 4.234.579, udstedt 18. november 1980, beskriver Barth penicillansyre-l,l-dioxid (sulbactam) og estere deraf, som er let hydrolyserbare in 10 vivo, hvilke forbindelser er nyttige som antibakterielle midler og til forøgelse af effektiviteten af β-lactam-antibiotika, såsom ampicillin, mod mange β-lactamaseproducerende bakterier.
Bigham i USA-patentskrift nr. 4.244.951, udstedt 15 13. januar 1981, og hollandsk patentansøgning nr.
8000775 offentliggjort 15. august 1980, svarende til britisk patentansøgning nr. 2.044.255 og dansk patentansøgning nr. 594/80, beskriver begge hidtil ukendte konju-gater af penicillansyre-1,1-dioxid med kendte penicil-20 lin-antibiotika, der er tilknyttet gennem en methylen-dioxygruppe, deriblandt sultamicillin, og salte deraf, bl.a. er p-toluensulfonatet nævnt. Disse konjugater har den almene formel 25 A\_ch3 I r-ctI3 -Μ 'rt o '''C-o tt o
™ II
30 O O CH0 γ-Λ<».
I CH, /7 N \ <r ^ c-o n
O
hvori R er acylgruppen af en naturlig eller semisynte-tisk penicillin.
Den forbindelse med den ovenstående formel, hvori R*3 er D-(2-amino-2-phenylacetyl) , betegnes heri som "sul- 2
DK 162168 B
tamicillin" og vil blive refereret til heri ved dette navn. Det er et ved hjælp af en methylendioxygruppe sammenknyttet konjugat af penicillansyre-1,1-dioxid og am-picillin.
5 Sultamicillin som fri base har vist sig at have dårlige håndteringsegenskaber og utilstrækkelig stabilitet. Det eneste salt af sultamicillin, der er specielt beskrevet under den kendte teknik, er hydrochloridet.
Selv om det er egnet til visse antibakterielle formule-10 ringer, har det også en ringe stabilitet i fast tilstand, hvilket afspejles i håndteringsvanskeligheder, og det er meget letopløseligt i vand, hvori det undergår hydroly-tisk sønderdeling. Det er således uegnet til vandige doseringsformuleringer, herunder de vandige suspensioner, 15 der foretrækkes i pædiatrisk medicin.
I britisk patentskrift nr. 2.084.572, som svarer til dansk patentansøgning nr. 4374/81, beskrives det krystallinske 2-naphthalensulfonsyre-monohydratsalt (napsylat) af sultamicillin med gode farmakokinetiske 20 egenskaber og god stabilitet.
Krystallinske former af forbindelser er sædvanligvis at foretrække frem for ikke-krystallinske former deraf. De krystallinske stoffer har bedre stabilitet, udseende og håndteringsegenskaber sammenlignet med de til-25 svarende amorfe stoffer. Til farmaceutisk anvendelse er krystallinske forbindelser særlig fordelagtige ved fremstillingsprocedurer og ved dannelse og anvendelse af acceptable doseringsformer, såsom opløsninger, suspensioner, eliksirer, tabletter, kapsler og forskellige farmaceu-30 tisk fortræffelige præparater, som ønskes af den medicinske og farmaceutiske stand.
Til pædiatrisk administrering er det almindelig anerkendt blandt sagkyndige, at opløsninger eller flydende suspensioner er i høj grad foretrukne doserings-35 former. Tabletter og kapsler er vanskelige for børn at sluge, og den leverede mængde medikament er ikke så fleksibel, som det ofte kræves for pædiatriske medikamenter.
Med flydende doseringsformer kan den til patienten leverede mængde medikament derimod varieres over et bredt 3
DK 162168 B
område blot ved at regulere rumfanget af en dosis af kendt koncentration.
Konjugat-antibiotika såsom sultamicillin kan let undergå partiel hydrolyse til dens komponenter (ampicillin 5 og sulbactam) ved oplagring i vandige medier. Den forøgede stabilitet i vandige suspensioner af et salt af sul-tamicillin med begrænset opløselighed i forhold til et andet salt med betydelig større opløselighed, såsom hy-drochloridet, er sålede indlysende.
10 Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af visse benzensulfonsyreadditionssalte af sultamicillin med formlen 4-XC6H4S03H*B-2(H20), hvori X er hydrogen eller chlor, og B er 15 C6H5CHCONH _^ CH, NHj ] I" TsCH3
d^ COO
20 V CH
rnN/ cr 11 ~Soo
Disse krystallinske salte besidder fordele frem for 25 kendte former for sultamicillin og andre salte af dette antibakterielle konjugat. De krystallinske dihydrat-sal-te fremstillet ifølge opfindelsen har fortrinlige farma-kokinetiske egenskaber, næsten optimal opløselighed i vandige systemer og forbedret stabilitet som ublandet 30 fast stof og i vandige suspensioner. Som følge af disse egenskaber frembyder de krystallinske salte fremstillet ifølge opfindelsen værdifulde fordele med hensyn til fremstilling af forskellige doseringsformer, navnlig pædiatriske doseringsformer, og med hensyn til forbedring 35 af produktstabiliteten.
Farmaceutiske præparater, som er egnede til behandling af bakterieinfektioner hos mammalia-individer, indeholder en antibakteriel effektiv mængde af et kry 4
DK 162168 B
stallinsk dihydrat-salt fremstillet ifølge opfindelsen og en farmaceutisk acceptabel bærer. Særlig foretrukne blandt sådanne præparater er de, der er egnede til anvendelse i pædiatrisk medicin.
5 Behandlingen af bakterieinfektioner hos mammalia- individer, navnlig børn, består i, at man til det pågældende individ administrerer en antibakterielt effektiv mængde af et salt fremstillet ifølge opfindelsen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendomme-10 lig ved, at man (a) bringer den frie base med formlen B eller et syreadditionssalt deraf i kontakt med en benzensulfon-syre med formlen ^XCgH^SO^H i nærværelse af et passende vandigt opløsningsmiddel, eller 15 (b) bringer syreadditionssaltet med formlen Β·ΗΥ, hvori Y er Cl, Br eller I, i kontakt med et benzen-sulfonsyresalt med formlen ^XCgH^SO^M, hvori M er en alkalimetal- eller jordalkalimetal-kation, i nærværelse af vand, eller i nærværelse af et organisk opløsnings-20 middel med påfølgende kontakt med vand.
Der kan benyttes hensigtsmæssige udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som angivet i krav 2 og 3.
De krystallinske dihydrat-salte, fremstillet 25 ifølge opfindelsen, har fordelagtige egenskaber, der gør dem særlig nyttige som oralt administrerbare antibakte-rielle midler. De muliggør hurtig absorption fra mave-tarm-kanalen. Under eller efter absorption indtræder der in-vivo-ester-hydrolyse under frigivelse af ampicillin og β-lactamase-30 inhibitoren, penicillansyre-l,l-dioxid (sulbactam). Disse salte har forholdsvis ringe, og dog tilstrækkelig opløselighed i vandige systemer, hvilket resulterer i forbedret stabilitet hos vandige orale doseringsf omer, såsom de i pædiatrisk medicin foretrukne orale suspensio-35 ner.
5
DK 162168 B
Farmakokinetiske undersøgelser.
Efter oral administrering til laboratoriedyr viser det sig, at både de krystallinske forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen og hydrochloridsaltet har fortræf-5 felige farmakokinetiske egenskaber. Resultaterne af en sådan undersøgelse udført på rotter er sammenfattet i nedenstående tabel I. Dataene viser, at hvert af de tre salte hurtigt absorberes og hydrolyseres efter oral administrering til frembringelse af høje serumkoncentratio-10 ner af både ampicillin og 3-lactamase-inhibitoren, sulbactam. Forskellene mellem de i tabel I anførte tre salte viser sig at være statistisk ikke signifikante.
6
DK 162168 B
S-ι cm -c· cm in rn m ,-t tu μ ntMp-ioooo 4J 2jEwwwwww.w.
+) ^(OOOOOOOO
° “ S +| +| +| +| +| +1+1 fo H O JQ r-ι σι ro m ci id cd cm m •ri CMt—ICMCMr—ir-mr-IO σ\ P* +J w w
CMCQCMCMr-fOOOO CM O
4J
h ta rtJ cn p~ tn Ol vd m co p·- in m o
£ W|CCMO«-fOOOO
-Η β' *rl fc. w w a> w- w v> H 531 1-40000000 •H U*H +| +| +| +j +| +1 +| O o •H U-Hincor^r-faiinco cm m g ICLVDco'Q'ærni-fo rr io ftj ^S'E'k^ww.vcvkVk. w ae
4-> rtJCNCMi-lO©©© CO O
rH
a , tn ^7 m o r-ι r-t p- in cm
d r-f CM ι-l r-| O O O
HH Π E * ·*·'··> > ·> cd \ -P ro o o o o o o o J3 £ 2 + 1 +· + l + 1 +· +1 +1 tn io
\ IÆldP*OP»0\'a,CM.r-l VD
di HOiHi-i'S'ovo ^a'mcM σ» cm g O CM P*c#>w.wa»ww w c.
rlBtQ·—fiH ι—I O O O O CM r-4
O +> CM
H CM fO · 5453 pc IC pc r-t ro CM i—f h m -P en C r-t r-t-O o o o o Φ (0 C ΟΙ Ή c ·· >.·.>>,».
(ϋ tol H o o o o o o o llj Dl O in r-t B fl g tal -H +| +| +| +| +| +| +1
•ri 0 tD O
μ ^υ*ΗΡ^ΐη·-ΙΟΙΓ)ΙΟΐη CO r-l (U S Cl pr- cm m co m cm i—i cm σι P E *· *c ·> k, *v ·. k w a.
+J i4 <r-<CMr40000 tn O
tn fl) i η ω g P- O CM l£) <n CO τ
•ri CM tn r-l r-f r-f O O
g gwac*akWVcWVc iQ roooooooo +J o +| +| +| +| +| +1 +1 HH«
(0 (OjQr—liniOOi—fCMP'* IO CO
μ, yjrHini—t'iOpcv}',—I σι rH
0 Irtp»,wa»a».ap*w.·. >c Ve
,,-jCQt—(CMf—fr-fOOO Π I—I
u u O) o _Ll d en P~ CM I—( pc >5· cm
q_| (-<Cr~frHr-t«—(OOP
O) O 'H *-wa>^wwa^
ør-IOOOOOOO
-p 'dd + l +l +l +l + 1 +1 +1
irt sJ U
Ji ^ -ri c? σι en p. m en σι r» ^D-pcOlcnCOinCMr-l r-l co
^ <r-lr-tr4©©©© Π O
01 U - S-4 i4 *H p 1ΙΙ1ΙΦ 11 4J 0) d > n I g <u S a p-h ca-ri C -ri 3 3+1 +1
Hj 4-Ϊ JO «^3 K
2? - cm m in. 'j § d ^ ' o >_7acVk w (tJpgNpO) 'irf ° O r-l Ή CM en ry ^ ^ ^ £ 14 -ri . i-4 CD tTl Cd
S ΛΕ-1 rfJtnp-BtW
P cd 7
DK 162168 B
Ved et andet forsøg blev de farmakokinetiske egenskaber for de følgende salte af sultamicillin (1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-[D-(2-amino-2-phenylacet-5 amido)Jpenicillanat) bestemt:
Forbindelse A - p-chlorbenzensulfonat-dihydratsaltet ifølge foreliggende eksempel 2.
10 Forbindelse B - benzensulfonat-dihydratsaltet ifølge foreliggende eksempel 1.
Forbindelse C - napsylat-monohydratsaltet ifølge britisk patentansøgning nr. 2.084.572A.
15
Forbindelse D - sultamicillin-p-toluensulfonat (GB 2.044.255)
Resultaterne er sammenfattet i den nedenstående 20 tabel II.
Tabel II
Farmakokinetiske data for forbindelserne A, B, C og D
ved oral administrering af 20 mg/kg til rotter1_
25 AMPICILLIN SULBACTAM
Forbindelse cmaks AUC T/2 timer cmaks AUC T/2 timer A 2,65 3,42 0,63 2,21 2,92 0,73 -B 2,25 3,28 0,91 1,47 2,91 1,26 30 C 1,78 2,79 0,88 1,79 2,87 0,90 D 2,58 3,16 0,66 2,58 3,13 0,69 c maks er det maksimale blodspejl i mikrogram pr. ml; AUC er arealet under serumkurven i mikrogram/ml-time 35 for prøver taget ved 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3 og 4 timer; T/2 er halveringstiden for prøveforbindelsen i timer (betafase).
8
DK 162168 B
De ovenstående data opnåedes under anvendelse af 80-100 g udavlede Sprague-Dawley-rotter. Forbindelserne administreres oralt (5 rotter pr. forbindelse) som en vandig suspension, 0,5 ml, indeholdende 20 mg/kg 5 af medikamentet.
Blodprøver udtages til de anførte tider og underkastes differentiel bioanalyse til bestemmelse af ampicillin- og sulbactamkoncentrationerne. Ved ampicil-lin-bioanalysen anvendes Sarcina lutea (ATCCC 9341), 10 der er følsom overfor ampicillin, men ufølsom overfor sulbactam i koncentrationer så høje som 100 yg/ml, da den ikke indeholder en β-lactamase. Denne organisme viser således ikke synergi med kombinationer af ampicillin og sulbactam. Der udarbejdes en standardkurve 15 på basis af normalt serum med ampicillinkoncentrationer på 4, 2, 1, 0,5, 0,25 og 0,125 yg/ml. Sterile filtrerpapirskiver påføres rumfang på 25 λ. Analyseplader tilberedes under anvendelse af podeagar (Difco). En dagen før startet kultur af Sarcina lutea fortyndes 20 1:100, og 1 ml af denne fortynding sættes til 100 ml af agaren i 30 x 30 cm plastplader. Pladerne inkuberes derefter ved 37°C i 18 timer, og zonerne måles.
Sulbactambestemmelsen er baseret på insensitivi-teten af Pasteurella histolytica (59B010) overfor høje 25 koncentrationer af enten ampicillin eller sulbactam alene. Da dens resistens er medieret via en β-lactamase, reagerer kulturen imidlertid synergistisk overfor kombinationer af ampicillin og sulbactam. En standardkurve udarbejdes på analog måde som beskrevet ovenfor 30 for ampicillin. Analyseplader tilberedes ved at sætte 1 ml af en dagen før startet kultur af Pasteurella histolytica til 100 ml af Mueller-Hinton-agar, som var blevet suppleret med 50 yg/ml af ampicillin og 5% sterilt okseblod. Pladerne inkuberes ved 37°C i ca. 18 ti-35 mer, hvorefter zonerne måles.
9
DK 162168 B
Opløselighed
Opløseligheden af saltene i vand og efterlignet mavesaft uden pepsin (pH 1,2) sammenlignedes. Ligevægts-opløseligheden bestemtes ikke, da forbindelserne ikke 5 er fuldstændig stabile i vandige systemer i det længere tidsrum, der kræves til opnåelse af ligevægt. Derfor bestemtes den tilsyneladende opløselighed ved kraftig omrystning eller omrøring i 30 minutter med opløsningsmidlet. Den opnåede blanding filtreredes derefter, 1 o og mængden af forbindelse i opløsning bestemtes ved højtryksvæskechromatografi (HPLC). Resultaterne er sammenfattet i tabel III.
Tabel III
15 Tilsyneladende opløselighed af sultamicillin-salte i vand og efterlignet mavesaft (uden pepsin, pH 1,2) ._ _Tilsyneladende opløselighed,mg/M.
Vand (Slut Efterlignet (Slut pH)
Salt _pH) mavesaft_
Hydrochlorid >94 (2,0) >79 (1,12) 20 Forbindelse D (p-toluen- sulfonat) 9,4 (3,5) 10 (1,7)
Forbindelse A (4-chlorbenzen- sulfonat) 3,3 (3,8) 6,3 (1,1) 25
Forbindelse B (benzen- sulfonat) 2,15 (3,4) 1,8 (2,0)
Forbindelse C
(napsylat) 3,0(3,5) 4,1 (1,2) 30
Konklusioner
Af de farmakokinetiske data i tabel II fremgår det, at forbindelse A, p-chlorbenzensulfonatsaltet fremstillet ifølge opfindelsen, har væsentlige fordele sam-35 menlignet med den kendte forbindelse C, eftersom førstnævnte medfører højere blodspejl af både ampicillin og sulbactam. Benzensulfonatsaltet fremstillet ifølge op- 10
DK 162168 B
findelsen, forbindelse B, giver væsentlig højere blodspejl af ampicillin og lignende blodspejl af sulbactam ved sammenligning med forbindelse C.
Af opløselighedsdataene i tabel III fremgår det, 5 at forbindelserne A, B og C har væsentligt bedre opløse-lighedsegenskaber for anvendelse i vandige doseringspræparater, end hvad tilfældet er med hydrochlorid- eller p-toluensulfonatsaltet (forbindelse D) beskrevet under teknikkens stade. Videre har benzensulfonatsaltet, for-10 bindelse B, bedre opløselighed end napsylat, forbindelse C, som tidligere kendt, mens forbindelse Ά, fremstillet ifølge opfindelsen har opløselighedsegenskaber, der kan sammenlignes med egenskaberne for forbindelse C. Således har både forbindelserne A og B patenterbarhedsbegrunden-15 de fordele sammenlignet med de kendte sultamicillinsalte.
Krystallinitet Røntgenstråle-pulverdiffraktionsmønstret opnåedes på et Siemens-diffraktometer forsynet med kobber-20 stråling og en scintillationstællerdetektor. Stråleintensiteten som funktion af vinklen 20 registreredes med en scanningshastighed på 2° pr. minut. Krystallini-teten af sultamicillin-benzensulfonat-dihydrat og sultamicillin-4-chlorbenzensulfonat-dihydrat verifice-25 redes ved hjælp af en mangfoldighed af toppe i røntgenstråle-pulverdiffraktionsmønstrene for disse salte.
Stabilitet
Efter oplagring af prøver af de tre salte ved 30 50°C i 3 uger viste det krystallinsk benzensulfonat.2^0 og 4-chlorbenzensulfonat.2^0 sig at have bevaret henholdsvis 97% og 100% af deres styrke. Hydrochloridsaltet bevarede kun 67% af dets oprindelige styrke under disse betingelser.
Højtryksvæskechromatografi (HPLC)
Ved de ovenstående opløseligheds- og stabilitetsundersøgelser analyseredes prøver af materialerne ved 35 11
DK 162168 B
hjælp af HPLC under anvendelse af en "Chromegabond 08"-kolonne (4,6 mm indvendig diameter x 30 cm). ("Chromegabond C-8" er en handelsbetegnelse fra ES Industries).
Den mobile fase bestod af 30 vægt% acetonitril i phos-5 phatpuffer (0,1 M) med pH 3. Strømningshastighed: 1,6 ml/minut. Der anvendtes UV-detektor ved 230 nm.
Ved anvendelse af et antibakterielt salt fremstillet ifølge opfindelsen til mammalia-individer, navlig mennesker, kan forbindelsen administreres alene, 10 eller den kan blandes med andre antibiotiske stoffer og/eller farmaceutisk acceptable bærere eller fortyndingsmidler. tfevnte bærer eller fortyndingsmiddel vælges på basis af den påtænkte administreringsmåde. Når man betragter den orale administreringsmåde, kan en anti-15 bakteriel forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse f.eks. anvendes i form af tabletter, kapsler, pastiller, dulciblettæ, pulvere, syrupi, elixirer, vandige opløsninger og suspensioner og lignende i overensstemmelse med sædvanlig farmaceutisk praksis. Mængdeforholdet 20 mellem aktiv bestanddel og bærer vil selvsagt afhænge af den aktive bestanddels kemiske karakter, opløselighed og stabilitet samt af den påtænkte dosering. I tilfælde af tabletter til oral anvendelse kan der af almindeligt anvendte bærere nævnes lactose, natriumcitrat og salte af 25 phosphorsyre. Forskellige desintegreringsmidler, såsom stivelse, og smøremidler, såsom magnesiumstearat, natri-umlaurylsulfat og talkum, anvendes almindeligvis i tabletter. Til oral administrering i kapselform er anvendelige fortyndingsmidler lactose og højmolekylære polyethy-30 lenglycoler, f.eks. polyethylenglycoler med molekylvægte på fra 2000 til 4000.
Som følge af den fordelagtige opløselighed og stabilitet af de krystallinske sultamicillin-benzensulfo-nat-dihydrat-salte ifølge opfindelsen er en særlig fore-35 trukken administreringsmåde til anvendelse hos børn oral 12
DK 162168 B
administrering via en vandig suspension. Til fremstilling af sådanne suspensioner kan det krystallinske .dihydrat med formlen I kombineres med puffere, emulgeringsmidler og suspensionsmidler. Om ønsket kan der tilsættes 5 visse sødestoffer og/eller smagsstoffer. Den opnåede suspension kan opbevares i nærværelse af vand, navnlig i køleskab, i betydelige tidsrum. En foretrukken fremgangsmåde er dog at opbevare blandingen som et tørt pulver, indtil det skal anvendes, på hvilket tidspunkt det blan-10 des med et passende fortyndingsmiddel, f.eks. vand.
Som tidligere anført kan de antibakterielle forbindelser ifølge opfindelsen anvendes til mennesker, og de daglige doser, der skal anvendes, vil ikke adskille sig væsentligt fra de anvendte doser af andre, klinisk 15 anvendte penicillin-antibiotika. Den ordinerende læge vil i sidste instans bestemme den rette dosis for et bestemt menneske, og denne kan forventes at variere alt efter den enkelte patients alder, vægt og respons samt efter arten og alvorligheden af patientens symptomer.
20 De omhandlede forbindelser vil normalt blive anvendt o-ralt i doser i området fra ca. 20 til ca. 100 mg pr. kg legemsvægt pr. dag, og parenteralt i doser fra ca. 10 til ca. 100 mg pr. kg legemsvægt pr. dag, sædvanligvis i delte doser. I visse tilfælde kan det være nødvendigt at 25 anvende doser uden for disse områder.
De efterfølgende eksempler og præparationer er angivet alene til yderligere belysning af opfindelsen. Infrarøde spektrer (IR) måltes på kaliumbromidskiver (KBr-skiver) , og karakteristiske absorptionsbånd er angivet 30 ved bølgetal (cm”·*') . Kernemagnetiske resonans spektrer (NMR) måltes ved 60 MHz for opløsninger i deutereret chloroform (CDCl^) eller deutereret dimethylsulfoxid (DMSO-dg), og placeringerne af toppene er angivet i dele pr. million (ppm) i nedadgående retning i feltet fra te-35 tramethylsilan. Der anvendes følgende forkortelser for forme af toppe: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet.
DK 162168 B
13
Eksempel 1 1, l-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-[D- (2-amino-2-phenylacetami-do)]penicillanat-benzensulfonat-dihydrat.
Til 6,31 g (0,01 mol) 1,1-dioxopenicillanoyloxy-5 methyl-6-[D-(2-amino-2-phenylacetamido)]penicillanat-hy-drochlorid sættes 40 ml vand, og blandingen omrøres i ca. 15 minutter. Uopløseligt materiale (ca. 0,75 g gum-miagtigt stof) fjernes ved filtrering, og til filtratet sættes en opløsning af 1,58 g (0,01 mol) benzensulfonsy-10 re i 10 ml vand. Den opnåede gummiagtige blanding omrøres med en glasstav, indtil saltet hærdner og brydes op i små klumper. Omrøringen fortsættes i 1 time (magnetom-rører), hvorefter det faste stof opsamles ved filtrering og vaskes godt med vand. Det vaskede faste stof tørres 15 under nitrogen til opnåelse af 5,8 g (77%) af et farveløst produkt, smp. 138°C (sønderdeling). ^H-NMR (DMSO-dg) ppm (δ): 1,38 (s, 6H), 1,45 (s, 6H), 3,0-3,9 (m, 2H), 4,4 (s, IH), 4,5 (s, IH), 4,95-5,28 (m, 2H), 5,3- 5,66 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 7,15-7,75 (m, 10H). Infra-20 rødt spektrum: (Nujol (handelsbetegnelse for mineralolieprodukt fra Plough Inc.)) bredt bånd ved 1805-1770 cm-1.
Røntgenstrålepulverdiffraktion: toppe, grader 2 Θ: 9,3, 11,4, 12,2, 13,4, 15,5, 16,2, 16,9, 17,1, 18,3, 25 18,9, 19,8, 20,6, 22,3, 22,7, 23,4, 25,4, 26,7, 27,3, 29.6, 30,5, 31,7, 33,5, 34,4, 35,1, 36,1, 37,5, 38,6 og 44.7.
Eksempel 2 1,l-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-[D-(2-amino-2-phenyl-30 acetamido)]penicillanat-4-chlorbenzensulfonat-dihydrat.
Til en opløsning af 15 g (25,25 mmol) 1,1-dioxo-penicillanoyloxymethyl-6-[D-(2-amino-2-phenylacetamido) ]-penicillanat i 150 ml ethylacetat sættes der i løbet af 10 minutter en opløsning af 4,85 g (25,25 mmol) 4-chlor-35 benzensulfonsyre i 25 ml ethylacetat og 6 ml vand. Efter endt tilsætning tilsættes der yderligere 50 ml ethylacetat, og den opnåede blanding omrøres ved stuetemperatur 14
DK 162168 B
natten over. De farveløse krystaller opsamles ved filtrering, og filterkagen opslemmes i 200 ml ethylether og filtreres igen. Efter tørring i luft opnås der 13,7 g farveløse krystaller.
5 10 g krystaller opløses i 100 ml methanol ved stuetemperatur. Der tilsættes vand til uklarhedspunktet (ca. 200 ml). Den opnåede uklare opløsning omrøres ved stuetemperatur i 2 timer, i løbet af hvilket tidsrum produktet krystalliserer. Efter filtrering og lufttør-10 ring natten over opnås der 7,5 g produkt. 1H-NMR (DMSO-dg) ppm (6): 1,36 (s, 6H), 1,47 (s, 6H), 3,34 (bred, 5H), 3,74 (dd, IH, J = 4 Hz, 17 Hz), 4,40 (s, IH), 4,51 (s, IH), 5,08 (m, 2H), 5,48 [m, 2H, (J^gg — 4 Hz efter D2O- overlejring)], 5,86 (s, 2H), 7,45 (m, 9H).
15 Analyse beregnet for C31H35°12N4S3C1*2H20: C 45,22, H 4,77, N 6,81, S 11,68, Cl 4,31
Fundet: C 45,04, H 4,83, N 6,86, S 11,74, Cl 4,27
Vand (Karl Fischer) 4,98 (teoretisk 4,37). Røntgenstrålepulverdiffraktion: toppe, grader 2 Θ: 20 8,9, 10,8, 11,3, 13,2, 15,5, 16,0, 17,1, 18,0, 19,3, 20,0, 22,4, 22,7, 23,3, 26,0, 27,9, 30,0, 30,5, 34,1, 34,5, 35,9, 37,5, 38,5 og 44,8.
Eksempel 3
En blanding af 6,31 g (0,01 mol) 1,1-dioxopeni-25 cillanoyloxymethyl-6-[D-(2-amino-2-phenylacetamido)]-pe-nicillanat-hydrochlorid og 40 ml vand omrøres i 20 minutter og filtreres. Til filtratet sættes der langsomt en opløsning af l,80g (0,01 mol) natriumbenzensulfonat i 10 ml vand. Den opnåede blanding omrøres i 2 timer og fil-30 treres, og filterkagen vaskes med vand og tørres i en vakuumovn ved 45°C til opnåelse af det ønskede krystallinske benzensulfonat-dihydrat af 1,1-dioxopenicillanoyl-oxymethyl-6-[D-(2-amino-2-phenylacetamido)]penicillanat.
Ved anvendelse af kalium-4-chlorbenzensulfonat i 35 stedet for natriumbenzensulfonat ved den ovenstående procedure opnås l,l-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-[D-(2-amino-2-phenylacetamido)]penicillanat-4-chlorbenzensul- 15
DK 162168 B
nat, som efter omkrystallisation af methanol/vand ved fremgangsmåden ifølge eksempel 2 giver det krystallinske dihydrat.
Eksempel 4 5 En opløsning af 64,1 g (0,108 mol) 1,1-dioxopeni- cillanoyloxymethyl-6-[D-(2-amino-2-phenylacetamido)]pe-nicillanat i 1400 ml ethylacetat (tilsyneladende pH-vær-di 7,6) indstilles til pH 2,5 ved tilsætning af 325 ml af en opløsning af 18,0 g benzensulfonsyre (90% teknisk 10 kvalitet) i 400 ml ethylacetat. Den opnåede bleggule op-slemning afkøles til 5°C og granuleres i 60 minutter ved denne temperatur. Den opnåede opslemning vaskes med et ligeså stort rumfang vand, lagene adskilles, og ethylace-tatlaget afkøles til 5°C. Den opnåede tykke hvide op-15 slemning filtreres, og filterkagen vaskes med hexan (4 x 100 ml) og tørres i vakuum ved 35°C natten over til opnåelse af 42 g krystallinsk benzensulfonatsalt, der ved analyse viste 4,67% vand (Karl Fischer's metode); % flygtige stoffer (60°C, 3 timer i vakuum): 5,00%.
20 Analyse: Beregnet for C31H36°12N4S3*2H2°>: C 47,20, H 5,11, N 7,10, S 12,19 Fundet: C 47,14, H 5,21, N 7,12, S 11,92.
Eksempel 5
Oral suspension.
25 Der fremstilles en tør blanding af følgende be standdele:
Gram
Sultamicillin-benzensulfonat-dihydrat, krystallinsk 6,80
Saccharose 20,00
Mannitol 10,00 30 Natriumcitrat 0,40
Hydratiseret aluminiummagnesiumsilicat- pulver (Veegum S) 5,00
Kaolin 2,00
Natriumsaccharin 2,00
Kunstigt smagsstof, pulver 0,10
Claims (3)
10 Til en opløsning af 3,465 g (0,005 mol) 1,1- dioxopenicillanoyloxymethyl-6-[D-(2-[l-methyl-2-methoxycarbonylvinylamino]-2-phenylacetamido)Ipenicil-lanat i 50 ml acetone sættes der 5,5 ml 1,0 N saltsyre og 5 ml vand, og blandingen omrøres ved stue-15 temperatur i 30 minutter. Acetonet afdampes i vakuum, og den vandige remanens vaskes med ethylether, filtreres og lyophiliseres til opnåelse af hydrochloridsaltet af den i overskriften anførte forbindelse. Alternativt vaskes den vandige remanens fra 20 afdampningen af acetonet med ethylacetat og ethylether. Der sættes methylenchlorid til det vandige lag, blandingen afkøles, og der tilsættes portionsvis 460 mg natriumhydrogencarbonat. Den vandige fase fraskilles og ekstraheres igen med methylenchlorid, de 25 samlede organiske lag tørres (MgSO^), og opløsningsmidlet afdampes i vakuum til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse som fri base. 30 1.Analogifremgangsmåde til fremstilling af et benzen- sulfonsyreadditionssalt af sultamicillin med formlen
4-XC6H4S03H-B*2(H20) hvori X er hydrogen eller chlor, og 35 B er DK 162168 B CcHcCHCONH -CH- o 5, \ / ''s/ 3 NH2 1"CH3 q' N ^coo \ O O \ r—rVcH3/82 10 kendetegnet ved, at man (a) bringer den frie base med formlen B eller et syreadditionssalt deraf i kontakt med en benzensulfon-syre med formlen -i-XCgH^SOgH i nærværelse af et passende vandigt opløsningsmiddel, eller 15 (b) bringer syreadditionssaltet med formlen ΒΉΥ, hvori Y er Cl, Br eller I, i kontakt med et benzen-sulfonsyresalt med formlen 4-XCgH^SO.jM, hvori M er en alkalimetal- eller jordalkalimetal-kation, i nærværelse af vand, eller i nærværelse af et organisk opløsnings-20 middel med påfølgende kontakt med vand.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den udføres ved stuetemperatur eller derunder.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, del (b), 25 kendetegnet ved, at Y er Cl, og M er Na.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/371,156 US4432987A (en) | 1982-04-23 | 1982-04-23 | Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin |
| US37115682 | 1982-04-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK101783D0 DK101783D0 (da) | 1983-02-28 |
| DK101783A DK101783A (da) | 1983-10-24 |
| DK162168B true DK162168B (da) | 1991-09-23 |
| DK162168C DK162168C (da) | 1992-03-02 |
Family
ID=23462725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK101783A DK162168C (da) | 1982-04-23 | 1983-02-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et benzensulfonsyreadditionssalt af sultamicillin |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4432987A (da) |
| EP (1) | EP0092968B1 (da) |
| JP (1) | JPS58201792A (da) |
| KR (1) | KR860001279B1 (da) |
| AU (1) | AU536854B2 (da) |
| CA (1) | CA1187484A (da) |
| CS (1) | CS235320B2 (da) |
| DD (1) | DD209632A5 (da) |
| DE (1) | DE3362502D1 (da) |
| DK (1) | DK162168C (da) |
| EG (1) | EG16412A (da) |
| ES (1) | ES521728A0 (da) |
| FI (1) | FI76092C (da) |
| GR (1) | GR78582B (da) |
| HK (1) | HK20588A (da) |
| HU (1) | HU187068B (da) |
| IE (1) | IE54628B1 (da) |
| IL (1) | IL68453A (da) |
| NO (1) | NO156202C (da) |
| NZ (1) | NZ203988A (da) |
| PH (1) | PH18035A (da) |
| PL (1) | PL134978B1 (da) |
| PT (1) | PT76587B (da) |
| SG (1) | SG104087G (da) |
| SU (1) | SU1138030A3 (da) |
| YU (1) | YU43170B (da) |
| ZA (1) | ZA832845B (da) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5336762A (en) * | 1985-11-18 | 1994-08-09 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift) |
| JPH07110815B2 (ja) * | 1985-11-18 | 1995-11-29 | ボ−ド・オブ・リ−ジェンツ、ザ・ユニバ−シティ−・オブ・テキサス・システム | 画像及びスペクトル向上（およびスペクトルシフト）のためのポリキレ−ト剤 |
| KR910009271B1 (ko) * | 1989-06-20 | 1991-11-08 | 김영설 | 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염 |
| DE69528166T2 (de) * | 1994-05-02 | 2003-04-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Kristalline pyrrolidylthiocarbapenem derivate, lyophilisierste präparationen dieser kristalle und verfahren zu deren herstellung |
| JP3382159B2 (ja) * | 1998-08-05 | 2003-03-04 | 株式会社東芝 | 情報記録媒体とその再生方法及び記録方法 |
| AU2003261748B2 (en) | 2002-08-29 | 2006-11-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzenesulfonate of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivative |
| MXPA05010083A (es) * | 2003-03-27 | 2005-11-23 | Basilea Pharmaceutica Ag | Cefalosporina en forma cristalina. |
| EP1677758A1 (en) * | 2003-10-31 | 2006-07-12 | ALZA Corporation | Compositions and dosage forms for enhanced absorption of 3-amino-n-butyl-phosphinic acid |
| FR2877696B1 (fr) | 2004-11-09 | 2009-09-18 | Renault Sas | Dispositif et procede d'estimation en temps reel de l'angle de debut de combustion d'un moteur a combustion interne |
| BRPI0815591B8 (pt) | 2007-08-22 | 2021-05-25 | Astrazeneca Ab | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto. |
| US8680291B2 (en) | 2007-10-26 | 2014-03-25 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds |
| JP2012516344A (ja) * | 2009-01-30 | 2012-07-19 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 結晶質ｎ−｛（１ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩 |
| TW201039825A (en) | 2009-02-20 | 2010-11-16 | Astrazeneca Ab | Cyclopropyl amide derivatives 983 |
| KR20120079054A (ko) * | 2009-07-10 | 2012-07-11 | 에볼바 아게 | 디인 조성물 |
| BR112012020782A2 (pt) | 2010-02-18 | 2016-05-03 | Astrazeneca Ab | composto, e, processo para preparar um composto |
| CN103140481A (zh) * | 2010-02-18 | 2013-06-05 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 包含环丙基酰胺衍生物的固体形式 |
| WO2014087972A1 (ja) * | 2012-12-03 | 2014-06-12 | 株式会社カネカ | 還元型補酵素ｑ10誘導体およびその製造方法 |
| KR102177643B1 (ko) * | 2013-09-05 | 2020-11-11 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 신규한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 그의 제조 방법 |
| MX2017005120A (es) * | 2014-10-21 | 2018-02-12 | Ariad Pharma Inc | Formas cristalinas de 5-cloro-n4-[-2-(dimetilfosforil) fenil]-n2-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il] pirimidin-2,4-diamina. |
| CN104958318A (zh) * | 2015-08-04 | 2015-10-07 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗感染性疾病的药物舒巴坦钠组合物 |
| ES2834049T3 (es) * | 2016-01-22 | 2021-06-16 | Sandoz Ag | Bisclorhidrato de eravaciclina cristalino |
| AU2017292818B2 (en) | 2016-07-07 | 2021-10-21 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Solid forms of an sGC stimulator |
| EP3703686A4 (en) * | 2017-10-30 | 2021-11-17 | Theracaine LLC | HYDROPHOBIC ARENE SULFONATE SALTS |
| US11186556B1 (en) * | 2018-10-16 | 2021-11-30 | Celgene Corporation | Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof |
| UA119735C2 (uk) | 2018-12-20 | 2019-07-25 | Анатолій Семенович Редер | Фармацевтична сполука, спосіб її отримання та застосування як лікарського засобу |
| USD994822S1 (en) | 2019-02-13 | 2023-08-08 | Hs Produkt D.O.O. | Pistol |
| USD1077123S1 (en) | 2019-02-13 | 2025-05-27 | Hs Produkt D.O.O. | Firearm sight |
| USD998740S1 (en) | 2019-02-13 | 2023-09-12 | Hs Produkt D.O.O. | Firearm |
| USD994821S1 (en) | 2019-02-13 | 2023-08-08 | Hs Produkt D.O.O. | Pistol |
| USD1071069S1 (en) | 2019-02-13 | 2025-04-15 | Hs Produkt D.O.O. | Stippled textured body for a firearm or the like |
| USD1057880S1 (en) | 2019-08-09 | 2025-01-14 | Hs Produkt D.O.O. | Pistol |
| US11957696B2 (en) * | 2021-02-15 | 2024-04-16 | Propella Therapeutics, Inc. | Abiraterone prodrugs |
| USD1049292S1 (en) * | 2021-04-06 | 2024-10-29 | Springfield, Inc. | Pistol |
| WO2022237808A1 (zh) * | 2021-05-12 | 2022-11-17 | 浙江龙传生物医药科技有限公司 | 吡咯并嘧啶类化合物的晶型及其制备方法 |
| AU2022273787B2 (en) * | 2021-05-14 | 2025-04-03 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Solid forms of a modulator of hemoglobin |
| EP4359410B1 (en) * | 2021-06-24 | 2025-02-12 | Sandoz Ag | Crystalline form of sotorasib |
| USD1069964S1 (en) | 2021-11-03 | 2025-04-08 | Hs Produkt D.O.O. | Pistol slide |
| US12410155B2 (en) * | 2021-12-28 | 2025-09-09 | Zhejiang Yangli Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | Salt form and crystal form of tetrahydrocyclohepta indazole compound |
| US20250388537A1 (en) * | 2022-05-20 | 2025-12-25 | Caamtech, Inc. | Tryptamine derivatives |
| USD1072997S1 (en) | 2022-08-29 | 2025-04-29 | Springfield, Inc. | Firearm |
| USD1057882S1 (en) | 2022-08-29 | 2025-01-14 | Springfield, Inc. | Combined serrations for a firearm slide |
| USD1061781S1 (en) | 2022-11-30 | 2025-02-11 | Hs Produkt D.O.O. | Pistol |
| ZAA202301175S (en) | 2023-04-28 | 2024-06-26 | Hs Produkt D O O | Firearm |
| CN121568692A (zh) * | 2023-07-17 | 2026-02-24 | 库拉肿瘤学公司 | Menin抑制剂的结晶形式 |
| WO2025016385A1 (en) * | 2023-07-17 | 2025-01-23 | Kura Oncology, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising a menin inhibitor |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4234579A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-18 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors |
| BE881675A (fr) * | 1979-02-13 | 1980-08-12 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactames derives de l'acide penicillanique leur preparation et leurs utilisations therapeutiques |
| IE49881B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| GB2084572B (en) * | 1980-10-06 | 1984-07-11 | Leo Pharm Prod Ltd | 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-aphenylacetamido)penicillanate napsylate |
| IE51516B1 (en) * | 1980-10-06 | 1987-01-07 | Leo Pharm Prod Ltd | 1,1-dioxapenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate napsylate |
| IL64009A (en) * | 1980-10-31 | 1984-09-30 | Rech Applications Therap | Crystalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate tosylate hydrates,their production and pharmaceutical compositions containing them |
-
1982
- 1982-04-23 US US06/371,156 patent/US4432987A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-02-28 DK DK101783A patent/DK162168C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-19 PL PL1983241553A patent/PL134978B1/pl unknown
- 1983-04-19 SU SU833578255A patent/SU1138030A3/ru active
- 1983-04-20 CS CS832817A patent/CS235320B2/cs unknown
- 1983-04-20 EG EG249/83A patent/EG16412A/xx active
- 1983-04-20 DE DE8383302238T patent/DE3362502D1/de not_active Expired
- 1983-04-20 EP EP83302238A patent/EP0092968B1/en not_active Expired
- 1983-04-21 ES ES521728A patent/ES521728A0/es active Granted
- 1983-04-21 CA CA000426451A patent/CA1187484A/en not_active Expired
- 1983-04-21 YU YU904/83A patent/YU43170B/xx unknown
- 1983-04-21 GR GR71155A patent/GR78582B/el unknown
- 1983-04-21 IL IL68453A patent/IL68453A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-04-21 PH PH28804A patent/PH18035A/en unknown
- 1983-04-21 DD DD83250080A patent/DD209632A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-22 AU AU13871/83A patent/AU536854B2/en not_active Expired
- 1983-04-22 KR KR1019830001708A patent/KR860001279B1/ko not_active Expired
- 1983-04-22 JP JP58071315A patent/JPS58201792A/ja active Granted
- 1983-04-22 IE IE926/83A patent/IE54628B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-22 FI FI831392A patent/FI76092C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-22 NZ NZ203988A patent/NZ203988A/en unknown
- 1983-04-22 PT PT76587A patent/PT76587B/pt unknown
- 1983-04-22 ZA ZA832845A patent/ZA832845B/xx unknown
- 1983-04-22 NO NO831430A patent/NO156202C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-04-22 HU HU831409A patent/HU187068B/hu unknown
-
1987
- 1987-11-25 SG SG1040/87A patent/SG104087G/en unknown
-
1988
- 1988-03-17 HK HK205/88A patent/HK20588A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK162168B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et benzensulfonsyreadditionssalt af sultamicillin | |
| KR0180798B1 (ko) | 결정성 페니실린 유도체, 그의 제법 및 용도 | |
| PL129638B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid | |
| PL127434B1 (en) | Method of obtaining new methanodiole diesters with with penicillines and 1,1-penicillatic acid dioxide | |
| IE833045L (en) | Crystalline cephem-acid addition salts | |
| TW200816999A (en) | Penem products | |
| SU1015830A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров 6-амидинопенициллановых кислот или их аддитивных солей с кислотами и его вариант | |
| Kamachi et al. | Synthesis and biological activity of a new cephalosporin, BMY-28232 and its prodrug-type esters for oral use | |
| US8168622B2 (en) | β-lactamase-resistant cephalosporin ester compounds and salts of thereof | |
| US3835115A (en) | Alpha-(substituted sulfonamido)arylmethylpenicillins | |
| AU746732B2 (en) | Novel cephalosporin compounds, processes for preparation thereof and antimicrobial compositions containing the same | |
| US3980793A (en) | Carbonate esters of penicillins and compositions and methods for treatment of bacterial infections | |
| JP3796612B2 (ja) | 抗菌剤 | |
| US3542925A (en) | 6-amino-penicillanic acid derivatives for control of gram positive bacterial infections | |
| US3574209A (en) | Quaternary ammonium salts of methenamine | |
| US20030162763A1 (en) | Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same | |
| RU2172317C2 (ru) | Производные цефалоспорина, содержащая их антибактериальная композиция, производные 2-аминотиазолов в качестве промежуточных соединений и способ их получения | |
| KR830001902B1 (ko) | 폐니실란산유도체의 제조방법 | |
| GB2089798A (en) | B-Lactam antibiotics | |
| NO743667L (da) | ||
| GB2089797A (en) | B-Lactam Antibiotics | |
| NO139891B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporansyrer | |
| JPS59161389A (ja) | ７−カルボキシメトキシフエニルアセトアミドセフエム誘導体，その製造法およびそれからなる抗菌剤 | |
| GB2094304A (en) | beta -Lactam antibiotics | |
| HU184992B (en) | Process for producing bis-esters of methandiol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |