DD209734A5 - Verfahren zur herstellung von konzentrierten hydrosolen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von lipophile und hydrophile Vitamine enthaltenden konzentrierten, stabilen Hydrosolen unter Anwendung von Tensiden,Antioxydationsmitteln und/oder Konservierungsmitteln, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man die lipophilen und hydrophilen Vitamine in Wasser, in Gegenwart von 4 bis 25 Gew./Vol.% von Polyolen und 12 bis 30 Gew./Vol.% von Tensiden(auf das Gesamtvolumen des Hydrosols berechnet) loest und gegebenenfalls die auf diese Weise erhaltene Loesung zu verabreichungsfertigen Arzneimittelpraeparaten verarbeitet.
Description
ч-
Berlin, den 4.10.1983 AP A 61 K/251 138/6 62 429/11
Verfahren zur Herstellung von konzentrierten Hydrosolen Anwendungsgebiet der jarfindung
Djte Eriindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von lipophile und hydrophile Vitamine enthaltenden konzentrierten Hydrosolen.
Die konzentrierten Vitamin-Hydrosole spielen eine wichtige Rolle in der Humantherapie· Sie finden aber auch wichtige Anwendungsmöglichkeiten in den sich mit Tierzucht befassenden großen landwirtschaftlichen Betrieben in der Behandlung bzw« Prophylaxe der hypovitaminösen Erkrankungen von Geflügel sowie von Schweinen und anderen Säugetieren.
Die Herstellung von lipophile und hydrophile Vitamine enthaltenden konzentrierten Hydrosolen wird in den meisten Fällen durch den Umstand erschwert, daß man neben der Solubilisierung von verhältnismäßig großen Mengen von den lipophilen Vitaminen A, D und E und in einigen Fällen auch von ß-Carotin etwa 5 bis 10 verschiedene hydrophile Vitamine in das gelöste System bringen muß,
Ыап findet in der bisherigen Literatur wenig Versuche zur Lösung dieser wichtigen Aufgabe. C. Coles und D. ihomas ß. Pharm. Pharmacol. £, 898 (1952JJ sowie R. Hüttenrauch und L. Klotz /Arch. Pharm. 2^6, 145 (1963^7 haben sich nur mit der Solubilisierung eines einzigen Bestandteils, des Vitamins A befaßt. Sie haben festge-
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stellt, daß die erforderliche Menge dee zur Solubilisierung geeigneten oberflächenaktiven Mittels durch die Zugabe von Glycerin, Sorbit und/oder Saccharose auf die Hälfte reduziert werden kann·
Die jbirgebnisse dieser Autoren bieten aber keine Hinweise auf die Solubilisierung von lipophile und hydrophile Vitamine rieben einander enthaltenden Vitamingemischen.
Die US-PS 2 417 299 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von lipophile Vitamine, besonders Vitamine A und D in wäßriger Lösung enthaltenden Präparaten, worin Glycerin und Polyäthylenglykol-eorbitan-monolaurat (Tween 20) als Solubilisierungsmittel verwendet werden, 11Ie nach diesem Verfahren hergestellten Lösungen können aber die erwähnten lipophilen Vitamine nur in niedrigen Konzentrationen (höchstens 10 000 USP Einheiten) enthalten· Die den heutigen Ansprüchen entsprechenden hohen Vitaminkonzentrationen können nach diesem Verfahren nicht erreicht werden.
Ziel der
Das Ziel der vorliegenden Erfindung war die Ausarbeitung eines neuen Verfahrens, nach welchem hochkonzentrierte, stabile, sämtliche biologisch wichtige lipophile und hydrophile Vitamine enthaltende Polyvitaminlösungen hergestellt werden können,
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Mittel
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für die Solubilisierung von Gemischen lipophiler Vitamine aufzufinden.
us wurde nun gefunden, daß bei der Solubilisierung von Gemischen lipophiler Vitamine mit Hilfe von PoIyoxyäthylen-sorbitan-blsäureestern (nachstehend: iween 80) klare Lösungen (Hydrosole) nur unter Anwendung von verhältnismäßig großen Mengen des nichtionischen Tenside (mit etwa 20-bis 30fachem der Menge des lipophilen Vitamingemisches) erhalten werden können. Solche Hydrosole sind aber instabil; sie wurden schon bei geringen Temperaturveränderungen oder bei mechanischen Einwirkungen trüb, überraschenderweise konnte aber die erforderliche Menge des nichtionischen 'fensids erheblich verringert werden, wenn Polyole dem Gemisch zugesetzt wurden, und zwar in solcher Menge, daß das Mengenverhältnis Tensid : Poliol bei einer Gesamtkonzentration der lipophilen Vitamine von 2,0+ 0,5 g/100 ml (» 1 500 000
IE/100 ml) zwischen 1 : 1,25 und 1 : 0,25 liege. Als Polyole können solche organische* Hydroxyverbindungen verwendet werden, in welchen sämtliche Methylgruppen durch alkoholische Hydroxylgruppen gebunden sind, so z. B. GIycerin, Sorbit oder Saccharose. Bei einer solchen, zum Zweck der Erhöhung der solübilisierenden Wirkung angewendeten Kosolubilisierung kann die vorteilhafte Wirkung der als Kosolubilisatoren eingesetzten Verbindungen (im vorliegenden Fall Polyole) durch eine unmittelbare Beeinflussung der Mizellenbildung erklärt werden. Unabhängig davon, ob laminare oder sphärische Mizellen gebildet werden, wird ihre Festigkeit durch den Einbau von Polyolen durch Wasserstoffbrücken in die Mizellen erhöht.
Der Gegenstand der auf die obigen Erkenntnisse gegründeten Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung von lipophile und hydrophile Vitamine enthaltenden konzentrierten, stabilen Hydrosolen unter Anwendung von Tensiden, Antioxydationsmitteln und/oder Konservierungsmitteln, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die lipophilen und hydrophilen Vitamine in Wasser, in Gegenwart von 4 bis 25 Gew./Vol.# von Polyolen und 12 bis 50 Gew./Vol.# von Tensiden (auf das Gesamtvolumen des Hydrosols berechnet) löst und gegebenenfalls die auf diese Weise erhaltene Lösung zu verabreichungsfertigen Arzneimittelpräparaten verarbeitet. In den die lipophile Vitamine A, D* und E in 100 000 IE/100 ml Gesamtkonzentration enthaltenden Lösungen wird das Tensid Tween 80 in Mengen von 0,8 bis 1,25/100 ml, vorteilhaft 1,1 g/100 ml verwendet. Bei der angegebenen Vitaminkonzentration werden die Polyole (auf 100 ml Hydrosol berechnet) zweckmäßig im Fall von Glycerin in Mengen von 0,8 bis 1,25 g» vorteilhaft 1,1 g, im Fall von Sorbit 0,4 bis 0,7 g, vorteilhaft 0,66 g und im Fall von Saccharose 0,2 bis 0,35, vorteilhaft 0,27 g zugesetzt.
Die sowohl lipophile als auch hydrophile Vitamine enthaltenden Lösungen zeigen besonders bei schwach sauren pH-Werten, d.h. bei pH » 3 bis 6, vorteilhaft 4 bis 5»5 gute Stabilität.
Zum Schutz der Lösungen gegen Oxydation können in den erf indungsgemäü· hergestellten Lösungen die in der Lebensmittelindustrie üblichen, geeigneten Redoxpotentiale zeigenden Antioxydationsmittel, z.B. Butyl-hydroxytoluol, Butyl-hydroxyanisol, Nor-dihydroguajaressigsäure, Propylgallat usw. an sich oder im Gemisch mit Hydroxycarbonsäuren, z. B. mit Citronensäure, in Mengen von 0,005 bis 0,05 $» vorteilhaft von 0,01 # verwendet werden.
Zur Konservierung der Hydrosole können beliebige, in humanen Arzneimittelpräparaten übliche Konservierungsmittel, z, B. Propyl- oder Methyl-p-hydroxybenzoat oder Natriumbenzoat eingesetzt werden.
Die Stabilität der Lösungen kann durch Abfüllen in einer Schutzgasatmosphäre, z.B. in Stickstoff oder Argon erhöht werden.
Die erfindungsgemäß herstellbaren konzentrierten Hydrosole zeigen gegenüber den üblichen trockenen Vitaminpräparaten (z. B. Granulaten) den wesentlichen Vorteil, daß die lipophilen Vitamine aus wäßrigen Lösungen schneller und vollkommener resorbiert werden als aus festen Präparaten und anderseits ist die Stabilität der in wäßriger Lösung solubilisierten lipophilen Vitamine bei normalen und erhöhten !Temperaturen besser als in öligen Lösungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann vorteilhaft zur Herstellung von in der Humantherapie auf oralem oder parenteralem Weg verabreichbaren PolyVitaminpräparaten angewendet werden. Die in der Humantherapie zu verwendbaren Präparate können - besonders im Fall von parenteraler Verab-
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reichung - in gewünBohtem Maß verdünnt werden«.
Die durch die vorliegende Erfindung ermöglichte Herstellung von konzentrierten Polyvitaminiösangen hat gegenüber den verdünnten Lösungen den weiteren Vorteil, daß die Handhabung, Lagerung und !Transportierung von solchen konzentrierten Lösungen wesentlich leichter und einfacher ist; dieser Vorteil kann besonders bei der Veterinären Anwendung gut ausgenutzt werden, da hier diese konzentrierten Lösungen in sehr kleinen Mengen - täglich 0,2 bis 20 ml, in Abhängigkeit von der zu behandelnden Tierart - verabreicht werden können,
Das erfindungagemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht, es ist aber zu bemerken, daß die Erfindung in keiner Weise auf den konkreten Inhalt dieser Beispiele beschränkt ist,
Zur Herstellung von 100 ml konzentrierter Polyvitaminlösung werden die folgenden Stoffe verwendet:
| Vitamin | A | (in -b'orm von Riboflavin- | 1 400 000 IiS | S |
| Vitamin | B | -5-Phosphat) | 0,14 | |
| Vitamin | B2 | g | ||
| 0,21 | S | |||
| VUtamin | о | 0,14 | 0,0014 g | |
| Vitamin | ||||
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Vitamin D- 140 000 IB
Vitamin £ 1 050 IB
Biotin 0,0035 g
Vitamin K 0,0175 g
Nicotinsäureamid 1,4 g
Polsäure 0,0175 g
Natriumhydrogenoarbonat 0,007 g
| Cholinchlorid | (4-Hydroxybenzoesäure- | zu | 14,0 | g |
| Panthenol | -propylester) | 0,655 | S | |
| ß-Carotin | (4-Hydroxybenzo esäure- | 0,001 | g | |
| -methylester) | 0,01 | S | ||
| 0,01 | g | |||
| Butyl-hydroxytoluol | Wasser | 0,01 | O | |
| Citronensäure | ||||
| Propylparaben | ο,ι | g | ||
| 17,5 | g | |||
| Methylparaben | 17,5 | g | ||
| 100,0 | ml | |||
| Tween 80 | ||||
| Glycerin | ||||
| Destilliertes | ||||
Das Hydrosol wir auf die folgende Weise hergestellt:
Im öligen Gemisch der lipophilen Vitamine A, E und D, werden das Butyl-hydroxytoluol und das in der Form von Suspension zugesetzte ß-Carotin gelöst, dann werden unter Rühren das Tween 80 und das Glyzerin zugesetzt. Separat werden in einem Teil des destillierten Wassers die Hydroxybenzoesäureester unter Kochen gelöst, dann werden in der noch warmen Lösung das Riboflavin-5-phosphat-natriumsalz, das Biotin, die folsäure und das Natriumhydrogencarbonat aufgelöst· Die Lösung wird auf 40 0C abgekühlt und dann werden darin sämtliche übrige Bestandteile nach einander gelöst. Die beiden auf obige Weise erhaltenen Lösungen werden unter lebhaften Rühren vereinigt, und mit destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt. Es wird auf diese Weise eine klare Lösung erhalten; diese wird abfiltriert, in einer inerten Schutzgasatmosphäre in Flaschen oder Kunststoffbehälter abgefüllt und zweckmäßig an einem kühlen Ort, von Licht geschützt gelagert.
Das auf obige Weise hergestellte Hydrosol ist auch
nach 6 Monaten langer Lagerung stabil; der Wirkstoffgehalt der Lösung zeigt einen Verlust von höchstens 0,5 bis 2,5 *.
Gegenbeispiel zum Beispiel 1
Es wurde eine Lösung in der im Beispiel 1 angegebenen Zusammensetzung hergestellt, mit dem Unterschied, daß das Glyzerin entsprechend dem Beispiel 5 der US-Patentschrift 2 41? 299 in einer Menge von 30 Gew.% der gesamten wäßrigen Lösung zugesetzt wurde. In diesem Fall konnte auch bei verschiedenen Variationen der Menge und der Art des Tenside kein klares, stabiles Hydrosol hergestellt werden.
Es wurde nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt von 17,5 S Glyzerin 8,75 g Sorbit als Polyol eingesetzt wurden.
Es wurde nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt von 17,5 S Glyzerin 4,375 S Saccharose als Polyol eingesetzt wurden.
Zur Herstellung von 100 ml konzentrierter PoIyvitaminlösung werden die folgenden Stoffe verwendet: Vitamin A 1 050 000 IE
Vitamin B1 0,14 g
Vitamin B2 (in Form von Riboflavin-
-5-phosphat-natriumsalz 0,25 g Vitamin B6 0,21 g
Vitamin B12
Vitamin D5 10$
Vitamin B
Biotin 5 Vitamin U Nicotinsäureamid Panthenol Cholinchlorid
Butyl-hydroxytoluol 10 Citronensäure 4-Hydroxybenzoesäure-propylester 4-Hydroxybenzoesäure-methylester Tween 80
Glyzerin Destilliertes Wasser zu
Das Hydro sol wird auf die folgende Weise hergestellt:
Im öligen Gemisch der lipophilen Vitamine A, E und D, wird das Butyl-hydroxytoluol gelöst, dann werden unter Rühren das Tween 80 und das Glyzerin zugesetzt· Separat werden in wenig destilliertem Wasser die Hydroxybenzoesäureester unter Kopien gelöst und in der noch warmen Lösung das Riboflavin-5-phosphat-natriumsalz und das Biotin aufgelöst. Die Lösung wird auf 40 0C abgekühlt und dann werden die übrigen Bestandteile darin nach einander aufgelöst· Die beiden auf obige Weise erhaltenen Lösungen werden unter lebhaftem Rühren vereinigt und mit destilliertem Wasser auf 100 ml Volumen ergänzt. Es wird eine klare Lösung erhalten; diese wird abfiltriert, in einer inerten Schutzgasatmosphäre in Flaschen oder Kunststoffbehälter abgefüllt und an einem laihlen Ort, von Licht geschützt gelagert.
| 0,0014 | g |
| 000 | IE |
| 700 | IE |
| 0,0035 | S |
| 2,8 | S |
| 1,4 | S |
| 0,98 | S |
| 14,0 | S |
| 0,01 | S |
| 0,625 | g |
| 0,01 | 6 |
| 0,1 | S |
| 17,5 | g |
| 17,5 | S |
| 100.0 | ml |
Es wurden Lösungen in der im Beispiel 4- angegebenen Zusammensetzung hergestellt, mit dem Unterschied, daß das Glyzerin und das Tween 80 anstatt der dort angegebenen Mengen (je 17»5 g) in den nachstehenden Mengen zugesetzt wurden:
a) Glycerin 0,10 g Tween 80 0,35 S
b) Glycerin 0,10 g Tween 80 0,10 g
c) Glycerin 0,12 g Tween 80 0,11 g
In keinem Fall wurden klare, stabile Hydrosole erhalten.
Bs wurde nach Beispiel 4- gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt von 17,5 g Glycerin 8,75 S Sorbit als Polyol eingesetzt wurden·
Es wurde nach Beispiel 4 gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt von 17,5 S Glycerin 4,375 S Saccharose als Polyol eingesetzt wurden.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von lipophile und hydrophile Vitamine enthaltenden konzentrierten stabilen Hydrosolen unter Verwendung von l'ensiden, Antioxydationsmitteln und/oder Konservierungsmitteln, gekennzeichnet dadurch, daß man die lipophilen und hydrophilen Vitamine in Wasser in Gegenwart von auf das Gesamtvolumen des Hydrosols berechnet 4 bis 25 Gew»-/Vol.-% von Polyolen und 12 bis 30 Gew.-/Vol.-# von nichtionischen Tensiden löst und gegebenenfalls die auf diese Weise erhalte ne Lösung zu verabreichungsfertigen Arzneimittelpräparaten verarbeitet·
2« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Glycerin, Sorbit oder Saccharose als Polyol verwendet.
3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Polyäthylenglykol-sorbitan-fettsäureester als nichtionische Tenside verwendet.
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