DD210061A5 - Verfahren zur herstellung von 7alpha-acylthio-15,16-methylen-3-oxo-17alpha-pregna-1,4-dien-21,17 -cabolactonen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 7alpha-acylthio-15,16-methylen-3-oxo-17alpha-pregna-1,4-dien-21,17 -cabolactonen Download PDF

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DD210061A5 DD83253197A DD25319783A DD210061A5 DD 210061 A5 DD210061 A5 DD 210061A5 DD 83253197 A DD83253197 A DD 83253197A DD 25319783 A DD25319783 A DD 25319783A DD 210061 A5 DD210061 A5 DD 210061A5
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Abstract

Es werden neue 7a-Acylthio-15.16-methylen-3-oxo-17a-pregna-1.4-dien-21,17-carbolactone der Formel worin die 15.16-Methylengruppe a- oder b-staendig sein kann, und R einen niederen Alkylrest bedeutet, mit Antialdosteronwirkung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung aus entsprechenden D4-ungesaettigten Verbindung durch chemische oder mikrobiologische 1.2-Dehydrierung beschrieben. Formel

Description

_·/- 62 456 1
31.10.83
Verfahren zur Herstellung von 7<^~Acylthio-15.16-methylen— 3-oxo-17c£-pregna-1 *4-dien-21,17-carbolactonen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7 oC -Acylt hio-15 »16-methylen-3-oso-17 cC-pregna-1 · 4—dien-21,17-carbolactonen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die erfindungsgemäß hergestellten' Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung von Hypertonie, von Ödemen und anderen durch Aldosteron bedingten endokrinologisehen Störungen.
Charakteristik der bekannten technischen Losungen
niedere Alkylreste E der 7^-ständigen Acylthiogruppe leiten sich von thiocarbonsäuren mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ab wie üihioessigsäure, Thiopr op ionsäure, Thiobuttersäure und Thiovalerinsäure»
Zur Behandlung von bestimmten Formen der Hypertonie, von Ödemen, des primären Aldosteronismus und anderen durch Aldosteron bedingten endokrinologischen. Störungen und als Di'uretika werden Substanzen eingesetzt, die die Wirkung- von Aldosteron oder Desoxycorticosteron auf die Hatrium— und Kaliumsalzausscheidung umkehren und dessen bekanntester Vertreter das schon lange als Handelsprodukt angebotene Spironolacton ist.: 3ei der Behandlung mit Spironolacton treten aber häufig unerwünschte endokrine Nebenwirkungen auf, die durch die antiandrogene und gestagene Aktivität von Spironolacton hervorgerufen werden· So beobachtet man bei länger andauernder Behandlung von männlichen Patienten mit Spironolacton das
-2.HQY1933*l2652i
- 2 - 62.456
31.10.83
Auftreten von Gynäkomastie (Smith, W, G., £he Lancet 1962, S- 886; Mann, H· M», JAMA: 1963» S. 778; Glark, S., JAMA 1965, 3. 157; Greenblattj D. J., JAttA 1973» S. 82) und Impotenz (Greenblatt, D. J», JAMA 1973, S. 82), ^as auf die antiandrogene Nebenwirkung dieses Wirkstoffes zurückgeführt wird (Steelman, S.- L. et al·, Steroids I963, S. 449;. Schane, .H.. P.s J· of Clinical Endocrinology and Metabolism 1978, Sv 691),
Die bei frauen unter der Behandlung mit Spironolacton auftretenden Hebenerscheinungen wie Amenorrhoe und Cyclusunregelmäßigkeiten Werden· dagegen der gestagenen Nebenwirkung von Spironolacton angelastet·»- Beide Nebenwirkungen lassen sich sowohl in Tierversuchen als auch in vitro durch den Eezeptorbindtangstest mit dem Androgen- bzw· Gestagen—Rezeptor nachweisen.;
Ziel der
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, die dem SpironolaGton in der Antialdosteron^irkung z-sar nur wenig überlegen sind, aber eine stark verminderte antiandro gene und gestagene Hebenwirkung-haben.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Yerbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Yerfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden*1
ErfindungsgemäB werden neue 7eC-Ac7lthio-15.16-meth7len-3-O2o-17^-pregna-1.4-dien-21,17-carbolactone der allgemeinen Formel I
62 456 1' 31.19.83
CD,
SCOS
hergestellt,
worin die 15*16-ständige Methylengruppe <C- oder ß-ständig sein kann and B einen niederen Alkylrest bedeutet·
Die Antialdosteromsirkung wurde im Testmodell von Hollmann (G· Hollmann et al·. Tubuläre Wirkungen und renale Elimination von Spironolactonen, Faunyn-Schmiedebergs Arch· Sxp» Path· Pharmak· 247 (1964), S. 419ί P. Mars, Benale Wirkungen des d—Aldosterons und seines Antagonisten Spironolacton, Diss* Med·. I?ak· F(J Berlin, 1966) festgestellt und gemessen*
Der Androgen-Eezept or—Bindungstest:
Der im Cytosol eines Homogenates von Hattenprostata enthaltene Androgen-Eezeptor (Protein) bindet Dihydrotestosteron (DHT) mit hoher Affinität aber niedriger Kapazität· Wird dieser Eezeptor beladen mit.%-DHT in Gegenwart der zu prüfenfen Verbindung, so hängt es von der Eonzentration und von der Bindungsaffinität der zu prüfenden Verbindung ab, ^ie stark %-DHT vom Eezeptor'verdrängt wird· Fach Trennung des Eezeptor—gebundenen DHT vom niGhtgebundenen, Vanr» man die Bindung in Prozent ermitteln und trägt diesen Wert auf gegen den Logarithmus der molaren Konzentration der Prüfsubstanz, Man ermittelt nun die Konzentration der Prüfsubstanz, die erforderlich ist, um die Eeferenz-Substanz vollständig vom Eezeptor zu verdrängen· Der Kompetitionsfaktor (KE) als Maß für die Bindungsstärke ist definiert als das Verhältnis der
- 4 - 62 456 11
31.1Ο··83
Konzentration der Prüfsubstanz zur Konzentration der Referenzsubstanz, so daß ein hoher EF-Wert geringe Bindungsstärke, ein niedriger aber hohe Affinität anzeigt.
Der Gestagen—Bezeptor-Bindungstest erfolgt in gleicher Weise unter Verwendung von Gytosol aus Hatten u&erus-Homog'enat»
Die antiandrogene Wirkung wird bei Verbindungen festgestellt, die selber zwar, keine androgene Wirkung besitzen, aber durch ihre hohe Bindungsaffinität das körpereigene Androgen vom Hezeptor ganz oder teilweise verdrängen, wie das im gewissen Maß bei Spironolaoton beobachtet isird, Srvüünscht ist deshalb ' ein hoher Koiapetitionsfaktor im Androgen— und Gestagen-Rezep—
In !Tabelle 1 sind die relativen Werte der Antialdosteron— ¥/irkungs stärke (mit Spironolacton = 1) und die Kompetitions— f aktoren im Androgenrezeptortest (K.) und im Gestagenrezeptortest (EU) von Spironolacton und der erfindungsgemäßen Verbindungen am Beispiel von. 7«?-Acetylthio-15ß* 16 ^-methylen-3-oxo—1?ö<T-pregna-1«4-dien-21 ^7-QaTbOIaCtOn (3) und 7*^- Acetylthio-15 «i> #16<^-iaethylen-3-oxo«17c<?-pregna-1 *4-dien-21,17-CaTbOIaGtOn (C) zusammengestellt:
Tabelle 1
Verbindung relative Antialdo- Kompetitionsfaktor
steronwirkung K^
Spironolacton 1 8,9 21
B 2 103 33
G 1,5 95 76
62 456 11 31»10.83
Die Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen trotz stark reduzierter Bindung an Gestagen- und Androgen~ Eezeptor in ihrer Antialdosteronwirkung dem Spironolacton überraschenderweise überlegen sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von thio-15.16-methylen-3--o2:o-17«^~pregna-1,4-dien-21,17-oarbo lactone der allgemeinen Pormel I
(D,
SGQE
worin die 15.16-ständige Methylengruppe «£- oder S—ständig sein kann und E einen niederen Alkylrest bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(ID,
SGOE
-δ - 62.456
31.10*83
worin die 15.16-Methylengruppe ^- oder ß-ständig sein kann und E ein
einführt.
und E einen niederen Alkylrest bedeutet, die Δ -Doppelbindung
Die Einführung der A -Doppelbindung erfolgt nach an sich bekannten Methoden und kann auf chemischem oder mikrobiologischem- Wege- erfolgen. Geeignete chemische Dehydrierungsmittel Q - zur 1 ^-Dehydrierung sind beispielsweise Selendioxid, 2*3-Dichlor-5.6-dicyanobenzochinon, Chloranil, ihalliumtriacetat oder Bleitetraacetat·-
Geeignete Mikroorganismen.für die 1 ^-Dehydrierung sind beispielsweise Sc hizomyceten, insbesondere solche der Genera Arthrobaeter, usie z* B· simples A2CC 694-6; Bacillus, :mie ζ» Β, lentus AICC 13805 und Β«- sphaericus A2CC 7055; Pseudomonas, wie z» B, Ρ«: aeruginosa Ij?Q 3505? J?lavobacterium, wie z.: B, I. flaYöscens IFO 3058; lactobacillus, wie zv 3. L.: brevis ' Ii1O 334-5 und STocardia, "wie z«i B.- U· opaca A2CC" 4-276»
Die 1.2-Dehydrierung ήird bevorzugt chemisch ausgeführt*3 2>\ Hierzu \nIrd das 1e.2-Dihydrosteroid in einem, geeigneten Lösungsmittel mit dem Dehydrierungsmittel über längere Zeit er- - -wärmt» Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Diorsan, tert.: Butanol, Tetrahydrofuran, toluol, Benzol bz-w· Gemische dieser Lösungsmittel·
Die Reaktion ist nach- mehreren Stunden abgeschlossen.. Es empfiehlt sich, die Umsetzung durch Dünnschichtchromatographie zxx verfolgen. Das Heaktionsgemisch "Wird aufgearbeitet, isenn das Ausgangsmaterial umgesetzt ist.
Έach beendeter Eeaktion isird das Eeaktionsgemisch in üblicher Weise, z* B, durch lällung, Extraktion, Umkristallisation
62 456 11 31.10*83
und/oder Säulenchromatographie, aufgearbeitet.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I
(D,
SCOE
worin die 15«16-Methylengruppe «£- oder ß-ständig sein kann und E einen niederen Alkylrest bedeutet, enthält» Bevorzugt können die Arzneimittel eine der 7^~Acetylthio~15ßi16ß-me~ thylen-3~o20—17«C—P^?egna—1 »^—<3-is^i-21 »17-^arbolacton oder 7 e£-Acetylthio-15 <£»i6 <^-methylen-3-oso-1 *]<£ ~pregna-1 » di en-21 »17-c .arb'olac ton.
Die pharmakologisch wirksamen erfindungsgemäBen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sieb, bekannten Methoden der Galenik zu Arzneimitteln, insbesondere zur oralen Applikation, verwendet werden·
Die Dosierung der erfindungsgemäJBen Verbindung oder des Gemisches aus mehreren dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I liegt beim Menschen bei 20 - 500 mg/Tag Gesamtwirkstoff menge·
- 8 - 62 456 11
31.10.83
Ausführungsbeispiel
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Yerfahren erläutern.
Beispiel 1
7ö<r-Aoetylthio-15ß.16ß-metaylen-3-o2:o-17 *f-pregna-1.4-dien-21.17-carbolacton
1 %5 g 7<?<r~AGet7ltb.io-15B»16ß-met;h7len-3-o2o-17oC-'pregna-4-en^2T*17-"<3arbolacto& «erden mit 50 ml Benzol und 1,5 g 2#O-Dichlor-5*i6-dicyano-p-c"hlnon 24 Stunden gekocht,; Die Healätionslösung. wird mit Ether verdünnt, mit Hatriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft· Der !Rückstand ?Jird durch Säulenchromatographie an Kieselgel, gereinigt* Man erhält 820 ag 7^-Acet7lthio~ 15&V16ß—meth7len-3-o3:o—17 -sC-pregna-1 »4-dien-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 269,6 0G. Nach weiterer Umkristallisation und Chromatographie sch-mi lzt die Substanz bei 277Ϊ7 0G*
X,/pm? 589 578 546 436 365
ßcj £^J -86,2 -91,2 -105,8 -217 -452,4 1^ GEC13
Beispiel 2 -.-...
7 ^-Acetylthio-15 ^c .16 =^-nieth7len-3-o20-17»<r-pregna-1,4-dien-21
350 mg 7 <*r-Ac etylthio-15 o£* 16 ^-methylen-3-oso-i 7 "C -pregn-4-en-21.17-carbolacton werden in 7 nü. Toluol mit 350 mg 2w3-DiGhlor-5»6-dicyan-p-benzochinon 24 Stunden bei 80 °0 gerührt. Die Eeaktionslösung ^ird mit Ether verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrock-
- 9 - 62 456 11
31.10,83
net und eingedampfte Der Eückstand wird Kieselgel cbromato graphiert und es werden 24-0 mg 7^-Acei^lthiG-15^.16c£-2ie thylen-3-oso-17c<r-pregna-1.4-dien-21#17-carbolaGton als öl erJaalten·
ε Ζ13Λ = 17 800
= -26.8° in Chloroform

Claims (1)

  1. ürfindungsanspruGh
    Verfahren zur Herstellung von 7c£~Acylthio-15.i6-methylen-3-0X0-1 IeC -pregna-1 ·4~dien-21,17-c arbolactonen der allgemeinen Formel I
    CD,
    SCOE
    ?jorin die 15»IG-ständige Methylengruppe «£— oder ß-ständig ist und E, einen niederen Alkylrest bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man- in an sich bekannter Weise in eine- Yerbindung der allgemeinen Formel II
    (II),
    SGOE
    worin die 15»16-Methylengruppe *£— oder ß-ständig sein
    kann und S einen niederen Alkylrest bedeutet, 1
    die A -Doppelbindung einführt.
DD83253197A 1982-07-22 1983-07-19 Verfahren zur herstellung con 7 alpha-acylthio-15,16-methylen-3-oxo-17 alpha-pregna-1.4-dien-21.17-carbolactone DD210061B3 (de)

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