DK159457B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-acylthio-15,16-methylen-3-oxo-17alfa-pregna-1,4-dien-21,17-carbolactoner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-acylthio-15,16-methylen-3-oxo-17alfa-pregna-1,4-dien-21,17-carbolactoner Download PDFInfo
- Publication number
- DK159457B DK159457B DK335583A DK335583A DK159457B DK 159457 B DK159457 B DK 159457B DK 335583 A DK335583 A DK 335583A DK 335583 A DK335583 A DK 335583A DK 159457 B DK159457 B DK 159457B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methylene
- oxo
- pregna
- acylthio
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- -1 15,16-methylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 abstract 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 15
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 6
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 5
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001864 anti-aldosterone effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005035 acylthio group Chemical class 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- DGAODIKUWGRDBO-UHFFFAOYSA-N butanethioic s-acid Chemical compound CCCC(O)=S DGAODIKUWGRDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 229960003654 desoxycortone Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000013187 longer-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- OTIJNTWWDCIUNM-UHFFFAOYSA-N pentanethioic s-acid Chemical compound CCCCC(S)=O OTIJNTWWDCIUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N propanethioic s-acid Chemical compound CCC(S)=O KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i
DK 159457 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 7a-acy1thio-15,16-methy1en-3-oxo-17a-pregna-
1,4-dien-carbolactoner med den almene formel I
O
5 ^-] V / (i), 10 1
0^ss^Nv/ 'SCOR
hvori den 15,16-sti Ilede methyl engruppe er a- eller /8-stillet, og R betegner en Ci_5alkylgruppe.
15 Den 7a-stillede acylthiogruppe SCOR er afledt af thiocarbo-xylsyrer med indtil 6 carbonatomer såsom thioeddikesyre, thio-propionsyre, thiosmørsyre og thiovalerianesyre.
Til behandlingen af bestemte hypertoniformer, af ødemer, pri-20 mær aldesteronismus og andre af aldosteron betingede endokri-nologiske forstyrrelser og som diuretika anvendes stoffer, som vender virkningen af aldosteron eller desoxycorticosteron på natrium- og kaliumsaltudskillelse om, og hvorpå det kendteste eksempel er det allerede gennem længere tid kendte handels-25 produkt Spironolacton. Ved behandlingen med Spironolacton optræder imidlertid hyppigt uønskede endokrine bivirkninger, som fremkaldes ved den antiandrogene og gestagene virkning af Spi-ronolacton. Således ser man ved længere varende behandling af mandlige patienter med Spironolacton forekomsten af gynækoma-30 sti (W. G. Smith, The Lancet 1962, s. 886, N. M. Mann, JAMA 1963, s. 778, E. Clark, JAMA 1965, s. 157, D. J. Greenblatt, JAMA 1973, s. 82) og impotens (D. J. Greenblatt, JAMA 1973, s.
82), hvilket bliver ført tilbage til dette virksomme stofs antiandorgene bivirkning (S. L. Steelman et al., Steroids 35 1963, s. 449, Η. P. Schane, J. of Clinical Endocrinology and
Metabolism 1978, s. 691).
DK 159457 E
2
De bivirkninger, som optræder hos kvinder, der behandles med Spironolacton, såsom amæanorrhoe og cyklus-uregelmæssigheder, tilskrives derimod Spironolactons gestagene bivirkning. Begge bivirkninger kan påvises såvel i dyreforsøg som in vitro ved 5 hjælp af receptorbindingsprøven med androgen- eller gestagenreceptoren.
Det er den foreliggende opfindelses opgave at tilvejebringe forbindelser, som ganske vist kun er en smule overlegene med 10 hensyn til anti-aldosteronvirkningen i forhold til Spironolac-ton, men som har en kraftigt reduceret antiandrogen og gestagen bivirkning.
Fransk offentliggørelsesskrift nr. 2.198.937 beskriver en 15 fremgangsmåde til fremstilling af Spironolacton og 1-dehydro-derivater deraf. Begge forbindelser er usubstiturerede i 15, 16-stillingen i modsætning til de forbindelser, der fremstilles ved den foreliggende opfindelse.
20 Mere relevant er fransk patentskrift nr. 2.370.755, idet de 7a-acylthio-15,16-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-4n-21,17-carbo-lacton-forbindelser, der er kendt fra denne publikation, er dem, der er mest beslægtet med de forbindelser, der fremstilles ifølge opfindelsen. Det fremgår dog af den efterfølgende 25 biologiske dokumentation, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er disse kendte forbindelser overlegne.
Anti-aldosteronvirkningen blev konstateret og målt i testmo-30 dellen ifølge Hollmann (G. Hollmann et al., Tubulare Wirkungen und renale Elimination von Spironolactonen, Naunyn-Schmiede-bergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247, 1964, s. 419, P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolacton, Diss, Med. Fak. FU, Berlin 1969.
Androgen-receptor-bi ndi ngstesten: 35
DK 159457 B
3
Den i cytosol af et homogenat fra rotteprostata indeholdte androgen-receptor (protein) binder dihydrotestosteron (DHT) med høj affinitet, men lav kapacitet. Såfremt denne receptor forsynes med 3H-DHT i nærværelse af forbindelsen, der skal afprø-5 ves, afhænger det af koncentrationen og af bindingsaffiniteten af forbindelsen, der skal afprøves, hvor kraftigt 3H-DHT bliver fortrængt af receptoren. Efter adskillelse af receptorbundet DHT fra det ikke-bundne kan man bestemme bindingen i procent og afbilde denne værdi som funktion af logaritmen af 10 den molære koncentration af prøvestoffet. Man får nu en koncentration af prøvestoffet, som er nødvendig til fuldstændigt at fortrænge referencestoffet fra receptoren. Kompetitions-faktoren (KF) som mål for bindingsstyrken er defineret som forholdet af koncentrationen af prøvestoffet til koncentratio-15 nen af referencestoffet, således at høj KF-værdi viser ringe bindingsstyrke, lav KF-værid viser en høj bindingsstyrke.
Gestagen-receptor-bindingstesten sker på samme måde under anvendelse af cytosol fra rotte-uterus-homogenat.
20
Den anti-androgene virkning konstateres ved bindinger, som selv ganske vist ikke har nogen androgen virkning, men som på grund af deres høje bi ndi ngsaff i ni tet helt eller delvis fortrænger legemets eget androgen fra receptoren, således som det 25 ses i et vist omfang ved Spironolacton. Der ønskes således en høj kompetitionsfaktor i androgen- og gestagen-receptor-te-sten.
I tabel I er sammenfattet de relative værdier af anti-aldoste-30 ronvirkningsstyrken (med Spironolacton = 1) og kompetitionsfaktorerne i androgen-receptor-testen (K^) og i gestagen-re-ceptor-testen (Kg) af Spironolacton og nogle af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, nemlig 7a-acetylthio-15/i, 160-methylen-3-oxo-17a-pregna-l,4-dien-2l,17-carbol acton (B) 35 og 7a-acetyl thio-15a, 16cc-methylen-3-oxo-17a-pregna-l, 4-dien- 21,17-carbolacton (C).
4
DK 1594S7B
Tabel I
Relativ Kompeti tionsfaktor anti-aldosteron- 5 Forbindelse_virkning_Ka_Kg_
Spironolacton 1 8,9 21 B 2 103 33 C_Ll5_95_76 10 Tabellen viser, at forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen trods kraftigt reduceret binding ved gestagen- og androgen-receptor overraskende er overlegne med hensyn til anti-aldoste-ronvirkningen i sammenligning med Spironolacton.
15 Ved yderligere forsøg er den antiandrogene aktivitet blevet bestemt efter fra litteraturen kendte metoder. Den konventionelle Clauberg-prøve viser den progestagene aktivitet hos de undersøgte forbindelser.
20 Forbindelsen ifølge eksempel 1 som afviger fra den sammenlig-ningsforbindelse, der er kendt fra fransk patentskrift nr.
—2.370.755 alene ved en dobbeltbinding i 1-stillingen, er ved bestemmelse af antialdosteronaktiviteten på rotter 50% mere aktiv end den tilsvarende 1,2-dihydroforbindelse fra eksempel 25 7 i fransk patentskrift nr. 2.370.755.
Endvidere udviser den en bedre profil med hensyn til uønskede endokrinologiske bivirkninger. Nærmere bestemt betyder dette, at den binder 7,4 gange dårligere til androgenreceptoren end 30 1,2-dihydroforbindel sen ved sammenlignelige svagere aktivitet ved progestagen-bindingsprøven. En 2,5-10 gange lavere endo-krinologisk bivirkning blev også iagttaget ved antiandrogen-prøven og Clauberg-prøven. Med de signifikant lavere værdier for de uønskede bivirkninger og en samtidig forøgelse på 50% i 35 antialdosteronaktiviteten udmærker den nye forbindelse sig i betydelig grad i forhold til de nærmest beslægtede kendte forbindelser.
DK 159457 B
s
De ved sammenligningen foretagne forsøg er vist i tabel 2, hvor der også er indført resultater for Spironolacton. Også disse resultater viser, at de hidtil ukendte forbindelser udviser en. overlegen aktivitet i forhold til Spironolacton.
5 10 15 20 25 30 35
DK 159457 B
6 -T-- ' ' "
"O
r-l ω ao ao g> I « -H S* — =
Cn > cn _ a u M O o ** 2 (U. TJ in J5 <U cn i D > U 1 _ (d Θ C _ o r-4 S-l ·Η 2 ^ u α c . 8 CD o ti o
•’S'S 3 o I
•Η αυ ’ V
+j c · 2 c Φ to N _ • 3, cn ___" __—.- h c § •Η Φ ’ -p -tn σ> -3 0‘ S ^ ^
•H S U
T3 ζΤ Φ c o u . -H S-l u ______ m o, u---------—— - __ I __
C
ta i
Qj I—♦ (U
‘HO
4J φ p4 - U fe Λ Ό- 35 tJi I » o - . C . G 2
•H (U
Ό & .
c p u
H U O
ca ts -u a> 1 ΧΓ 4-> -H (L·
W > -U
O -H 4-> - t* TJ -U 0 M K 2 HXH O g 2 S - 2
U C +j C O OJ
< S-l 4J ^_—— aV /^\ \ /A <n "S"* / s"* lxI f f LXjs (d i-·' \ y *h r~ \ -/ § 7—{ C 1-1 / Vi r~ O / Vi, y \ 7 ^ § \ / 'a^· \_/ ^ u ω \ i _ o 2 9 &J& 3 æ pi Q i Z <u m a i.
H M
DK 159457 B
7
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved at man indfører Al-dobbeltbindingen i en forbindelse med den almene formel II
(X__ D>CH2 (II),
10 JL JL
''SCOR
hvori 15,16-methylengruppen er a- eller Ø-stillet, og R betegner en Ci_5alkyl gruppe, ved dehydrogenering med selendioxid, 15 a^S-dichlor-S/S-dicyanobenzoquinon, chloranil, thal 1iumtriace-tat eller blytetraacetat.
1,2-dihydrosteroidet opvarmes i et egnet opløsningsmiddel sammen med dehydrogeneringsmidlet over længere tid. Egnede opløs-20 ningsmidler er eksempelvis dioxan, t-butanol, tetrahydrofuran, toluen eller benzen eller blandinger af disse opløsningsmidler.
Reaktionen er afsluttet efter flere timers forløb. Det anbefa-25 les at følge omsætningen ved hjælp af tyndtlagskromatografi. Reaktionsblandingen oparbejdes, når udgangsmaterialet er omsat .
Efter end reaktion oparbejdes reaktionsblandingen på sædvanlig 30 måde, f.eks. ved fældning, ekstraktion, omkrystallisation og/ eller søjlekromatografi.
De farmakologisk virksomme forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen og med den almene formel I kan ved hjælp af i den 35 galeniske farmaci i og for sig kendte metoder anvendes til lægemidler, specielt til oral applikation.
DK 159457 B
8
Doseringen af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen eller blandinger af flere af disse forbindelser med den almene formel I ligger hos mennesker på 20 - 500 mg/dag af den samlede mængde virksomt stof.
5
De efterfølgende eksempler skal belyse fremgangsmåden i følge opfindelsen.
Eksempel 1 10 7a-acety 1 thio-150, 160-methylen-3-oxo-17a-pregna-l ,4-di en-21, 17-carbolacton: 1,5 g 7a-acetylthio-150,16|8-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-15 21,17-carbolacton koges med 50 ml benzen og 1,5 g 2,3-di- chlor-5,6-dicyano-p-benzoquinon i 24 timer. Reaktionsopløsningen fortyndes med ether, vaskes med natriumhydrogencarbonat og vand, tørres og inddampes. Resten renses ved søjlekromatografi på kiselgel. Der fås 820 mg 7a-acetylthio-15|8,16/3-methylen-3-20 oxo-17a-pregna-l,4-dien-21,17-carbolacton med smeltepunktet 269,6°C.
Efter yderligere omkrystallisation og kromatografi smelter stoffet ved 277,7eC.
25
Xrnml 589 578 546 436 365 -j CHC13 [a][°] -86,2 -91,2 -105,8 -217 -452,4
Eksempel 2 30 7<x-acetyl thio-15a, 16a-methylen-3-oxo-17a-pregna-l ,4-dien-21, 17-carbolacton: 350 mg 7a-acetylthio-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en- 21,17-carbolacton omrøres i 7 ml toluen med 350 mg 2,3-di-35 chlor-5,6-dicyan-p-benzoquinon i 24 timer ved 80°C. Reaktions-opløsningen fortyndes med ether, vaskes med natriumhydrogen-carbonatopløsning og vand, tørres og inddampes. Resten kroma-
Claims (2)
- 5 UV: e24l = 17.800. [a]23 - -26,8° i chloroform. 0 Patentkrav. 10 -------------------- Analogifremgangsmåde til fremstilling af 7a-acylthio-15,16-me-thylen-3-oxo-17a-pregna-l,4-dien-21,l7-carbolacton med den almene formel I 15 V7 20 -1^CH2 (I), - SCOR 25 hvori den 15,16-sti Ilede methyl engruppe er a- eller Ø-stillet, og R betegner en Ci_5alkylgruppe, kendetegnet ved, at man indfører A1-dobbeltbindingen i en forbindelse med den almene formel II 30 --j f" __t^CH2 UD,
- 35. X DK 159457 B hvori 15,16-methylengruppen er a- eller /3-s t ill et, og R betegner en Ci_5alkylgruppe, ved dehydrogenering med selendioxid, 2,3-dichlor-5,6-di cyanobenzoqui non, chloranil, thall i umtri acetat eller blytetraacetat. 5 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3227598 | 1982-07-22 | ||
| DE19823227598 DE3227598A1 (de) | 1982-07-22 | 1982-07-22 | 7(alpha)-acylthio-15.16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregna-1.4-dien-21,17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK335583D0 DK335583D0 (da) | 1983-07-21 |
| DK335583A DK335583A (da) | 1984-01-23 |
| DK159457B true DK159457B (da) | 1990-10-15 |
| DK159457C DK159457C (da) | 1991-03-18 |
Family
ID=6169184
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK335583A DK159457C (da) | 1982-07-22 | 1983-07-21 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-acylthio-15,16-methylen-3-oxo-17alfa-pregna-1,4-dien-21,17-carbolactoner |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4500522A (da) |
| EP (1) | EP0099853B1 (da) |
| JP (1) | JPS5921699A (da) |
| AT (1) | ATE27606T1 (da) |
| AU (1) | AU557559B2 (da) |
| CA (1) | CA1202301A (da) |
| CS (1) | CS235333B2 (da) |
| DD (1) | DD210061B3 (da) |
| DE (2) | DE3227598A1 (da) |
| DK (1) | DK159457C (da) |
| ES (1) | ES524363A0 (da) |
| FI (1) | FI78112C (da) |
| GR (1) | GR78904B (da) |
| HU (1) | HU187114B (da) |
| IE (1) | IE55667B1 (da) |
| NO (1) | NO157297C (da) |
| ZA (1) | ZA835390B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0134529B1 (de) * | 1983-08-17 | 1990-03-21 | Schering Aktiengesellschaft | 7-alpha-Substituierte 3-Oxo-17alpha-pregn-4-en-21.17-carbolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE3402329A1 (de) * | 1984-01-20 | 1985-08-01 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3427090A1 (de) * | 1984-07-19 | 1986-01-23 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 7(alpha)-thiosubstituierte 19-hydroxy-15(beta),16(beta)-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3506100A1 (de) * | 1985-02-18 | 1986-08-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1(alpha).7(alpha)-dithiosubstituierte spirolactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS6248694A (ja) * | 1985-08-28 | 1987-03-03 | Shionogi & Co Ltd | 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体 |
| DE3544661A1 (de) * | 1985-12-13 | 1987-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 7(alpha)-acetylthiosteroiden |
| DE3718109A1 (de) * | 1987-05-27 | 1988-12-22 | Schering Ag | Verfahren zur trennung von verfahrensprodukten der mespirenonsynthese |
| JPH01165155U (da) * | 1988-05-02 | 1989-11-17 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE792624A (fr) * | 1972-05-22 | 1973-06-12 | Merck & Co Inc | Composes inhibiteurs de l'aldosterone et leur obtention |
| DE2237143A1 (de) * | 1972-07-28 | 1974-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7alpha-acetylthio-17beta-hydroxy4-androsten-17alpha-yl)-propionsaeuregamma-lacton und dessen 1-dehydro-derivat |
| US3890304A (en) * | 1973-11-09 | 1975-06-17 | Searle & Co | 7{60 -carbam oyl-17-hydroxy-3-oxo-17{60 -pregn-4-ene-21-carboxylic acid {65 -lactone and related compounds |
| DE2652761C2 (de) * | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2922500A1 (de) * | 1979-05-31 | 1980-12-04 | Schering Ag | 6 beta .7 beta |
-
1982
- 1982-07-22 DE DE19823227598 patent/DE3227598A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-07-07 JP JP58122449A patent/JPS5921699A/ja active Granted
- 1983-07-12 AU AU16756/83A patent/AU557559B2/en not_active Ceased
- 1983-07-19 FI FI832627A patent/FI78112C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-19 DD DD83253197A patent/DD210061B3/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-20 DE DE8383730074T patent/DE3371909D1/de not_active Expired
- 1983-07-20 EP EP83730074A patent/EP0099853B1/en not_active Expired
- 1983-07-20 AT AT83730074T patent/ATE27606T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-20 GR GR71989A patent/GR78904B/el unknown
- 1983-07-21 NO NO832667A patent/NO157297C/no unknown
- 1983-07-21 CA CA000432905A patent/CA1202301A/en not_active Expired
- 1983-07-21 HU HU832580A patent/HU187114B/hu unknown
- 1983-07-21 CS CS835482A patent/CS235333B2/cs unknown
- 1983-07-21 IE IE1708/83A patent/IE55667B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-21 DK DK335583A patent/DK159457C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-22 US US06/516,391 patent/US4500522A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-22 ZA ZA835390A patent/ZA835390B/xx unknown
- 1983-07-22 ES ES524363A patent/ES524363A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK159457C (da) | 1991-03-18 |
| FI832627A0 (fi) | 1983-07-19 |
| DD210061A5 (de) | 1984-05-30 |
| NO832667L (no) | 1984-01-23 |
| IE831708L (en) | 1984-01-22 |
| CA1202301A (en) | 1986-03-25 |
| JPH0372080B2 (da) | 1991-11-15 |
| US4500522A (en) | 1985-02-19 |
| IE55667B1 (en) | 1990-12-19 |
| EP0099853A2 (en) | 1984-02-01 |
| HU187114B (en) | 1985-11-28 |
| EP0099853B1 (en) | 1987-06-03 |
| NO157297C (no) | 1988-02-24 |
| EP0099853A3 (en) | 1984-04-18 |
| ATE27606T1 (de) | 1987-06-15 |
| CS235333B2 (en) | 1985-05-15 |
| AU557559B2 (en) | 1986-12-24 |
| ES8407322A1 (es) | 1984-10-01 |
| ZA835390B (en) | 1984-03-28 |
| DE3227598A1 (de) | 1984-01-26 |
| AU1675683A (en) | 1984-01-26 |
| JPS5921699A (ja) | 1984-02-03 |
| FI832627L (fi) | 1984-01-23 |
| DE3371909D1 (en) | 1987-07-09 |
| DK335583A (da) | 1984-01-23 |
| FI78112C (fi) | 1989-06-12 |
| DK335583D0 (da) | 1983-07-21 |
| ES524363A0 (es) | 1984-10-01 |
| FI78112B (fi) | 1989-02-28 |
| DD210061B3 (de) | 1988-11-30 |
| NO157297B (no) | 1987-11-16 |
| GR78904B (da) | 1984-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE55567B1 (en) | Copper-containing thick-film conductor compositions | |
| US4559332A (en) | 20-Spiroxanes and analogues having an open ring E, processes for their manufacture, and pharmaceutical preparations thereof | |
| AU729149B2 (en) | Process for the production of drospirenone (6beta 7beta; 15beta, 16beta-dimethylene-3-oxo-17alpha-pregn-4-ene-21, 17- carbolactone,DRSP) and 7alpha-(3-hydroxy-1-proply)-6beta, 7beta; 15beta, 16beta-dimethylene-5beta-androstane-3beta,5, 17beta-triol (ZK 92836) and 6beta, 7beta; 15beta, 16beta- dimethylene-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstane-21,17- caarbolactone (90965) as intermediate products of the process | |
| DK159457B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-acylthio-15,16-methylen-3-oxo-17alfa-pregna-1,4-dien-21,17-carbolactoner | |
| US4670551A (en) | Epoxy steroids | |
| DE3506100A1 (de) | 1(alpha).7(alpha)-dithiosubstituierte spirolactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP0099854B1 (en) | 17-alpha-pregn-4-ene-3-oxo-21-carboxylic acid esters, process for the preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| DE2445783A1 (de) | Neue d-homosteroide | |
| EP0108033B1 (de) | Neue 7-alpha-Acylthio-1-alpha,2-alpha-Methylen-3-oxo-17-alpha-pregn-4-en-21,17-carbolactone, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| JPH0411558B2 (da) | ||
| EP0134529B1 (de) | 7-alpha-Substituierte 3-Oxo-17alpha-pregn-4-en-21.17-carbolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| EP0014966B1 (de) | Neue deA-Steroide, ihre Herstellung und deA-Steroide zur Verwendung als Pharmazeutika | |
| JPS595200A (ja) | ６β，７β−メチレン−１７α−プレグネ−４−エン−２１，１７−カルボラクトン、その製造法及びこれを含有しアルドステロン拮抗作用を有する薬剤 | |
| DE3427090A1 (de) | 7(alpha)-thiosubstituierte 19-hydroxy-15(beta),16(beta)-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| US3235571A (en) | Dicyano methylene steroids of the androstane and pregnane series | |
| CN101318987A (zh) | 螺[(5β,6β,15α,16α-二亚甲基-雄甾-5,7-二烯-3-酮)-17α-2′-(1′-氧-环戊烷-5′-酮)]及其合成方法 | |
| MXPA99001373A (en) | PROCESS FOR PRODUCING DROSPIRENONE (6ß,7ß;15ß,16ß-DIMETHYLENE-3-OXO-17&agr;-PREGN-4-EN-21, 17-CARBOLACTONE, DRSP | |
| DE3234972A1 (de) | 7(alpha)-alkyl-17(alpha)-pregn-4-en-21.17-carbolactone und -21-carbonsaeuresalze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| EP0000368A1 (de) | D-Homosteroide und solche enthaltende Präparate sowie Verfahren zur Herstellung solcher D-Homosteroide | |
| DE1468444A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 16 alpha-Alkylprogesteronderivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |