DD211349A5 - Verfahren zur herstellung von neuen imidazolin-derivaten - Google Patents

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DD211349A5 DD82241979A DD24197982A DD211349A5 DD 211349 A5 DD211349 A5 DD 211349A5 DD 82241979 A DD82241979 A DD 82241979A DD 24197982 A DD24197982 A DD 24197982A DD 211349 A5 DD211349 A5 DD 211349A5
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Christopher B Chapleo
Peter L Myers
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Reckitt & Colmann Prod Ltd
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolinderivaten der allgemeinen Formel I, worin R hoch 1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R hoch 2 Wasserstoff, Methyl, Chlor, Brom oder Fluor und R hoch 3 Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Fluor, Chlor oder Brom bedeuten, und deren nicht-toxischen Salze. Die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen weisen die Eigenschaften praesynaptischer alpha tief 2-Adrenorezeptor-Antagonisten auf. Beispielsweise wird zur Herstellung von 2-(2-(5-Hydroxy-2,3-dihydrobenzofuranyl))-2-imidazolin-hydrobromid eine aus 2-(2-(5-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuranyl))-2-imidazolinhydrochlorid hergestellte freie Base m. Bromwasserstoffsaeureloesung behandelt. Zu den erfindungsgemaess herstellbaren Verbindungen zaehlen u.a. 2-(2-(4-Chlor-2,3-dihydrobenzofuranyl))-2-imidazolin und 2-(2-(7-Methyl-2,3-dihydrobenzofuranyl))-2-imidazolin.

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolin-Derivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft Imidazolin-Derivate, deren nicht-toxische Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung von den Derivaten oder deren Salzen.
Charakteristik der "bekannten technischen Lösungen; Im Indian Journal of Chemistry IaB, 254 - 256 (1979) wird an der 2-Position durch Amidin, substituiertes Amidin, 2-Imidazolinyl- oder 2-Tetrahydropyrimidinylgruppen substituiertes Benzofuran beschrieben. Die Verbindungen wurden in bezug auf ihre antibakterielle und antifungizide Wirksamkeit einge schätzt, ohne daß irgendeine nennenswerte .Aktivität zu verzeichnen war. Ausgewählte Verbindungen wurden außerdem hinsichtlich ihrer entzündungshemmenden Wirkung untersucht. Eine der beschriebenen Verbindungen, die aber nicht hinsichtlich ihrer entzündungshemmenden Wirkung beurteilt wurde, war 2-(2-Benzofuranyl)-2-imidazolin der Formel:
Cxxc
N -J H
(A)
Darlegung des Wesens der Erfindung; 15s wurde jetzt eine neue Reihe von 2-Γζ-(2,5-Dihydrobenzofuranyl)J -2-imidazolinen hergestellt und beurteilt, von denen gezeigt worden war, daß sie die Eigenschaften präsy— naptischer o( p-Adrenorezeptor-Antagonisten besitzen.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel:
,2
(D
R Wasserstoff oder Alkyl-C. A ist; R Wasserstoff, Methyl, Chlor, Brom oder Fluor ist}
R5 Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Fluor, Chlor
oder Brom ist; und deren nicht-toxischen Salze zur Verfügung gestellt*
Nach einem erfindungsgemäßen Aspekt sind in den Verbindungen der Formel I
R Wasserstoff oder Alkyl-C, g
R2 Wasserstoff und Έ? Methyl, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom; oder
R2 und R5 gleich und beide Wasserstoff, Methyl oder Chlor; und deren nicht-toxischen Salzen,
Kan wird feststellen, daß die Verbindungen der Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, und es ist vorgesehen, daß die Erfindung sowohl die razemischen Gemische als auch die optisch aktiven Enantiomere umfaßt. Wenn nichts anderes angeführt wird, liegen die hier beschriebenen spezifischen erfindungsgemäßen Verbindungen alle in der razemi sehen Form vor.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I oder ein nioht-to xisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- oder Trägermittel enthalten.
Beispiele für nicht-toxische Salze sind diejenigen mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren wie Essig-, Propion-, Malon-, Succin-, Fumar-, Weinstein-, Zitronen- oder Zimtsäure. Ein bevorzugtes Salz ist das Hydrochlorid.
Die Adrenorezeptoren des sympathischen Nervensystems sind jahrelang in zwei Haupttypen, und zwar Alpha (t&) Und Beta (|3), eingestuft worden. In den letzten Jahren) mußte diese Klassifizierung verändert werden, weil Untergruppen von jedem Typ identifiziert worden sind, so daß die vollständige Klassifizierung oC ,,, <C 2 und (\> (^ 2 labtet..Sowohl/die j3 und P2 8^s auch die <L· ^ Mrenorezeptoren sind haupt sächlich auf der Oberfläche glatter Muskelzelle'n zu finden (postsynaptisch). Im Gegensatz dazu konnte von vielen Wissenschaftlern gezeigt werden, daß 0C2- Mrenorezeptoren vorwiegend an den Nervenendungen (präsynaptisch) noradrenergischer Nerven sitzen. Diese Rezeptoren inhibieren bei Stimulierung unter physiologischen Bedingungen durch die natürliche Mittlersubstanz Koradrenalin, dessen exocytotische Freisetzung. Somit initiieren präsynaptische Adrenorezeptoren eine negative Rückkopplungssohleife, die die Älttlersubstanzkonzentration innerhalb des synaptischen Spaltraumes regu liert.
Selektiver Antagonismus von «Cp "" Adrenorezeptoren würde die negative Rückkopplungsschleife inhibieren, was bei der Freisetzung von Noradrenalin aus den Endungen sympathischer Nerven der Fall wäre. Eine derartige Inhibition würde zu einer Erhöhung der synaptischen Konzentration von Noradrenalin mit einer daraus folgenden Verstärkung der Aktivität des sympathischen Nervensystems führen. Ein solches Medikament wftrde den Voraussagen nach bei Zuständen von Nutzen sein, von denen behauptet wurde, daß sie mit einem Mangel an verfügbarem Noradrenalin an postsynaptischen Adrenorezeptorstellen im zentralen und/oder peripheren Nervensystem in Zusammenhang stehen. Diese Zustände umfassen endogene Depression, Herzschäden und Zustände im Zusammenhang mit übermäßiger
ti
Bronchokonstrlktion wie Asthma und Heufieber.
Küralioh ist 'die Meinung vertreten worden, daß Glucose- und Lipidstoffweclisel entweder direkt oder indirekt (über Insulin) durch einen oCp-Mrenorezeptoren aufweisenden inhibitorischen Mechanismus gesteuert werden kann (Berthelsen & Pettingerj Life Sciences, 1977, 21., 595). ^2 -Adrenorezeptor Antagonisten können daher möglicherweise eine Rolle bei der Regulierung von Stoffwechselstörungen wie Diabetes und Gbesitas (Fettleibigkeit) spielen.
Die Proximalkanälchen der Niere von Meerschweinchen sind reich an oCg-Ädrenorezeptoren, deren Aktivierung zu Natrlumretention führt(Ioung & Kuhar, Eur. J.Pharmac. 1980? 6]_} 493). Das könnte bedeuten, daß (pCp-Adrenoreaeptor-Antagonisten Diurese erzeugen können und die Verbindungen somit als Diuretika von Nutzen sein können.
Präsynaptische <aC - Adrenorezeptoren sind gleichfalls mit Humoralprozessen in Verbindung gebracht worden, Ss vfurde beispielsweise demonstriert, daß W^-Adrenorezeptor-Antagonisten die Blutplättchenaggregation beim Menschen initiieren und Antagonisten dieselbe inhibieren (Grant, J.A. und Scrutton, :M.C.y Nature, 1979, 277, 659). Daher dürfte ein präsynap-'. ti scher ,oL-Adrenorezeptor-Antagonist klinisch bei pathogenen Zuständen, bei denen eine erhöhte Blutplättchenaggregation auftritt, zum Beispiel bei Migräne, wünschenswert sein. Hannington (Lancet, 1978, 2_ , 501) hat die Meinung vertreten, daß eine zu erhöhter Aggregation führende Abnormalitat der Blutplättchenfunktion die Hauptursache für Migräneanfälle war. Daher könnten selektive Antagonisten präsynaptischer
-β.
/L-2-Adrenorezeptoren einen prophylaktischen Schütz bei Migräne bieten. Außerdem wurde die akute Wirkung der klassischen Antimigräne-Verbindung Ergotamin ihrer postsynaptischen X^ -Adrenorezeptor-Agonist-Akt.ivität zugeschrieben. (Hokkanen, u.a., Headache, 1978, Mai,95). Daher dürften Verbindungen, die sowohl präsynaptische £ —Adrenorezeptor-Antagonist- als auch postsynaptische X^ -Adrenorezeptor-Agonist-Eigenschaften besitzen, besonders wirksam bei der akuten und prophylaktischen Behandlung von Migräne sein.
Die Erfindung umfaßt auoh die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen Salzes davon zur Behandlung von Depression und eine Methode zur Behandlung von Depression, die in der Verabreichung einer antidepressiv.wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines nichttoxischen Salzes davon an Menschen besteht.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen Salzes davon zur Behandlung von Migräne und eine Methode zur Behandlung von Mi— rgräne, die in der Verabreichung einer antimigrän wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines nichttoxischen Salzes davon an Menschen besteht·
1 . '- ' Die Verbindungen der Formel I, worin H Wasserstoff oder Al-
kyl-G. r ist} R2 Wasserstoff, Methyl, Chlor, Brom oder Fluor ι—ο -χ
ist} und R Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Brom ist, können aus den analogen Verbindungen der Formel II
tf-v
NH (II)
R1
OR. HX
"worin R Alkyl-C ^.4 und HX eine Säure ist (vorzugsweise eine: pharmazeutisch annehmbare Säure), durch Behandlung mit mindestens einem Moläquivalent Athylendiamin hergestellt wer den» Die.-Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol durchgeführt· Torzugsweise ist R Methyl oder Ä'thyl, HX Chlorwasserstoff und wird die Umsetzung in Methanol bzw. Äthanol ausgeführt»
Die Verbindungen der Formel II können aus den analogen Cyanoverbindungen der Formel III
(III)
duroh Behandlung mit einem Alkohol der Formel ROH, worin E die oben erläuterte Bedeutung hat, in Gegenwart einer Säure HX, Wjpbei HX die oben erläuterte Bedeutung hat, hergestellt werden» im günstigsten ist es, wenn der verwendete Alkohol Methanol oder Äthanol ist und HX Chlorwasserstoff ist. Eine besonders zweckmäßige Methode zur Herstellung der Verbindungen von Formel I nach dem obigen Verfahren besteht in der Erzeugung der Verbindung der Formel II in situ aus der Cyanoverbindung der Formel III. So wird zum Beispiel eine in einem Alkohol der Formel ROH (zum Beispiel Methanol oder Äthanol) gelöste Cyanoverbindung der Formel III mit einem Natriuraalkoholaib RONa (z.B. Natriummethyl at oder Natriumäthoxid) behandelt und anschliessend mit Chlorwasserstoff (am besten in einem Alkohol ROH, z.B. Methanol oder Äthanol gelöst und mindestens einem Moläquivalei* Athylendiamin umgesetzt.
Die Verbindungen der Formel I, in denen Br Hydroxy ist, köanen aus den analogen Verbindungen der Formel I, in denen
-JST-
R Methoxy ist, durch Hydrolyse mit einem Dealkylierungs-'mittel wie wäßriger Bromwasserstoffsäure hergestellt werden.
Die Cyanoverbindungen der Formel III können aus den analogen Amidoverbindungen
CONH,
durch Dehydrierung mit beispielsweise Phosphorpentoxid oder Phosphor(V)-oxid-ohlorid hergestellt werden.
Die Amidoverbindungen der Formel IV können durch Behandeln der analogen Säurechloride mit Ammoniak hergestellt werden. Die Säurechloride wurden ihrerseits aus den analogen Säuren V durch Behandlung mit einem Halogenisierungsmittel wie Thionylchlorid in einem Lösungsmittel wie Toluol hergestellt.
(V)
Die Säuren der Formel V, worin R=H, können aus den entsprechenden ungesättigten Säuren der Formel VI durch Reduktion hergestellt werden, beispielsweise unter Verwendung eines Reak tionsmittels wie Natriumamalgam« Die Säuren der Formel VI
(VI)
gönnen durch.Umsetzung von Salioylaldehyd der Formel VII
,0H ; ' ; , ; .:· ,:: ':
CHO
- a -•9*-
mit Diathylbrommalonat in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat und anschließende Hydrolyse des Zwischenprodukt-Esters hergestellt werden.
Die Säuren der Formel V, worin R = Älkyl-C^ g, können durch direkteAlkylierung der analogen Säuren der Formel V, worin R=H, mit dem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base wie Lithiumdiisopropylamid hergestellt werden«
Die Säuren der Formel Y, worin R = Wasserstoff oder Älkyl-
können ebenfalls aus den Alkoholen der Formel VIII durch
Oxydation unter Verwendung eines Reaktionsmittels wie Kalium permanganat hergestellt werden.
:' ' ' 2 : '
R1
CH2OH
(VIII)
Die Alkohole der Formel VIII können aus den Phenolen der Formel
(IX)
durch Oxydation mit einer Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure oder Peroxyessigsäure mit Zyklisierung der Zwischenprodukt-Epoxide der Formel X durch Säurekatalyse oder durch Erhitzen hergestellt werden.
OH
(X)
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, in denen die Temperaturen in Grad Celsius angegeben sind.
Die verschiedenen Verbindungen und Zwischenprodukte wurden mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie (TLC) auf Silicagelplatten (Merck, Kieselgel 60 F954) ηη^ΘΓ Verwendung von Diäthyläther/Petroläther (40-60 ) (1:1) als Eluierungsmittel untersucht. Die Schmelzpunkte wurden in einer Kofier-Heiß stufen-Apparatur oder einer Buchi-Apparatur in Glaskapillarröhrchen bestimmt und wurden nicht korrigiert. Die IR -Spektren wurden auf einem Perkin-Elmer Spektrophototneter 710B aufgezeichnet.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
2- r2-(5-Fluor-2<3-dihydrobenzofuranyl)j -2-imidazolinhydroohlorid (a) 5-Fluorbenzox'uran-2-carbonsäure
5-Fluorsalicylaldehyd (4,4 g), Diäthylbromraalonat (11,3 g) und Methyläthylketon (35 ml) wurden miteinander verrührt» Wasserfreies Kaliumcarbonat (8,7 g) wurde zugesetzt und das Gemisch 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Es wurde ein Überschuß an verdünnter Schwefelsäure zugegeben und das Gemisch mit Diäthyiäther extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und einge dampft, so daß ein Öl zurüokblieb, das mit 10 Masse #M/V äthanoliscJiera KOH (60 ml) behandelt und 45 Minuten lang unter Rückfluß gekocht wurde. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand mit einem Überschuß von verdünnter Schwefelsäure behandelt und kurz auf einem Dampfbad erhitzt. Wach dem Abkühlen wurde die rohe Säure abfi^triert. Die Rekristallisation aus Äthylacetat/Äthanol ergab ein rehbraun gefärbtes Produkt (1,1 g) mit einem Schmelzpunkt von 261 bis 266°
(Zersetzung ), IR "om*~ 1685 cn
T1
(b) 5~Fluor~2 , 3°-dihydrobenzofuran-2-qarbQnsäure 5-Fluorbenzofuran-2-carbonsäure (2,4 g) wurde zu wäßriger Natriumhydroxidlösung (3S3 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser) gegeben. Im Laufe von 20 Minuten wurde Natriumamalgam zugesetzt (hergestellt aus 1,1 g Natrium und 42 g Quecksilber). Nach weiteren 2 1/2 Stunden wurde die Lösung über Nacht über Amalgam stehen gelassen. Das Quecksilber wurde abgetrennt und die Lösung filtriert und danach mit 4 M Schwefelsäureüberschuß behandelt. Die ausgefällte Säure wurde abfiltriert und über P9Of5 unter Vakuum getrocknet (1,5 g) Z&dmav 1720 cm .
(c) 5-Fluqr-2»3-dihydrobenzofuran-2-oarbonylohlorid Thionylchlorid (1,1 ml) wurde zu einer Suspension von 5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure (i,4g) in wasserfreiem Toluol (12 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang un ter Rühren auf 90 bis 100 ° gehalten, und anschließend wur den das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid unter Vakuum entfernt, so daß das Säurechiorid in Form eines Öles ("^1,5 g) gewonnen wurde IR <O .„ 1820 onf* .
(d) 5"Fluor~2 93~dihydrobenzofuran-2~carboxainid Eine Lösung von 5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonylchlorid (1,5 g) in wasserfreiem Dioxan (6 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten, gekühlten (0-10 °) Lösung von Ammoniak (9 ml, D 0,88) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe ließ man das Gemisch Raumtemperatur annehmen und es wurde Wasser (40 ml) zugegeben. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und aus Äthanol rekristallisiert, um das Carboxamid zu gewinnen (o,8 g) IR -Q max 1660 cm" R^(Äthylacetat) 0*33»
/ !
Ce) 2~-Cyano-5~f luor-2 s 3-»dihydrobenzofuran
Eine Suspension von 5™Fluor-~2,3-dihydrobenzofuran-2~carboxaiütd::.'.-(0,8 g) in wasserfreiem Toluol (42 ml) wurde mit Phosphorpentoxid (351 g) behandelt, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß gekocht* Die gekühlte Lösung wurde abdekantiert und der Rückstand mit zusätzlichem Toluol gewaschen» Die zusammengenommenen Toluolfraktionen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und einge dampft j so daß die Cyanoverblndung als Feststoff gewonnen wurde (0,4 g) Rf (iithylacetat) 0,65.
(f) 2- )2"(5-"Fluor-2,3-dih.ydrobenzofuranyl)1-2--imidagolin -
Natriummethoxid (0,01 g) wurde unter Rühren zu einer Lösung von 2-Cyano-5-fluor~2j3-dihydrobenzofuran (0,35 g) in Methanol (2 ml) gegeben. Hach 18 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung auf 0° abgekühlt, und es vrarde eine Lösung von ikthylendiamin (0,16 g) in Methanol (1 ml) tropfenweise zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von Salzsäure in Methanol ("^1,1 Moläq.uivalente von HGl) tropfenweise unter Kühlen zugegeben· !fach 2 Stunden wurde das Methanol unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde auf Chloroform und gesättigte Y/äßrlge Natriumhydrogencarbonatlösung aufgeteilt. Die freie Base wurde mit Chloroform extrahiert, und die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zu den Chloroformextrakten wurde ätherischer Chlorwasserstoff gegeben, worauf Diäthyläther folgte, und das ausgefällte Salz wurde durch Filtration gesammelt (0,44 g), Schmelzpunkt 209 - 219° (Zersetzung).
Beispiel 2
2- jJ?-(5-Hethoxy-2 ,3-dihydrobenzofuranyl) j -2-imidagolinhydrοchlorid
Dieses wurde aus 5-Methoxy-2,3-dihydrobenzQfuran-2-»carbonsäure naoh den Methoden ο bis f von Beispiel 1 hergestellt und hatte einen Schmelzpunkt von 209-211° (Zersetzung).
2Jl[^" (5-Hydr oxy-2,3-dihydrobenzofuranyl)] -2-imldazolinhydrobromid
Die aus 2-j 2-(5-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuranyl)] -2-imidazolinhydrochlorid hergestellte freie Base (1,5 g) wurde mit 48 Masse^/V BromwasserstoffSäurelösung (15 ml) behandelt, und das G-emisch wurde 7 stunden lang unter Rühren auf etwa 100° gehalten. Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen festen Rückstand, der aus Äthanol/Diäthyläther rekristallisiert wurde, um das vorgesehene Imidazolinhydrobromid zu gewinnen (0,5 g), Schmelzpunkt 231-235°.
Beispiel 4
2- f2-(2~Methyl-2 ,3-dihydrobenzofuranyl)] -2-imidazolinh.ydro ohlorid
(a) 2~MetJqyl-2 T3-dihydrobenzofuran-2-oarbonsäure Diese wurde nach zwei alternativen Verfahren hergestellt.
J}_ 1-(2-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2,3-epoxypropan
Eine Lösung von m-Ghlorperbenzoesäure (72,8 g) in Methylen chlorid (900 ml) wurde im Laufe von 3 Stunden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3-(2-Hydroxyphenyl)-2-methyl prop-1-en (48,1 g) in Methylenchlorid (450 ml), die in einem Eis-Wasser-Bad auf 10 bis 20° gekühlt worden war, gege ben· Das Gemisch wurde weitere 24 Stunden lang gerührt und
anschlieI3end zur lintfermmg von m-»Chlorbenzoesäure filtriert« Das Filtrat wurde nacheinander mit einer 10 Mas— se^/V wäßrigen Lösung von Natriumsulfit (500 ml), gesättigter wäßriger Natriumhydrogericarbonatlösung und schließlich mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und unter Vakuum eingedampft, so daß das vorgesehene Epoxid gewonnen wurde (52,7 g); Rf 0,37.
(ii) 2~Hydroxymethyl-2-methyl~2,3~dihydrobenzofuran Ein Gemisch von 1-(2-Hydroxyph.enyl)-2-metliyl-2,3-epoxypropan (52 57 g) und Siliciumdioxid (Kieselgel 60; 70 bis 230 Ma sehen) (150 g) in Methylenchlorid (300 ml) wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Durch Entfernen des Lösungsmittels wurde ein Rückstand von Siliciumdioxid und absorbiertem Produkt gewonnen, und dieses Gemisch wurde 3 Stunden lang liiit Äthylacetat gerührt» Nach der Filtration wurde das Äthylacetatfiltrat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft, so daß der verlangte Alkohol entstand (49,6 g). Dieses Rohprodukt wurde in Methylenchlorid gelöst und mit wäßriger 1 M Natriumhydroxidlösuog und Wasser gewaschen und danach getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab den Alkohol in Form eines'gelben üles ( 37 g)j IR-O _
j max
3700 - 3200 cm" .
(iii) 2-Methyl-2 »3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure Das 2-Hydroxyrae thy l-2-methyl-2,3-dihydrobenzof uran (16,4 g) und Kaiiumhydroxid (5,2 g) in Wasser (150 ml) wurden ver mischt und auf 5° gekühlt. Kaliumpermangant (20 g) wurden im Laufe von 45 Minuten tropfenweise zu dem gerührten, unter 12° gehaltenen Gemisch gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde weiterhin 1 Stunde lang gerührt und das Gemisch da nach mit Wasser verdünnt. Natriumdisulfit wurde zur Zer-
Störung des ausgefällten MnO2 zugesetzts worauf ein Überschuß von Natriumcarbonat folgte. Die basische wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid gewaschen-und danach mit 2 W Salzsäure angesäuert« Die Extraktion mit Methylenchlorid und anschließendes Waschen, Trocknen und Eindampfen der Extrakte ergab die Carbonsäure (3,0 g); IR.On.. __ 1720 1
Ein trockener mit Argon'gefüllter Kolben wurde mit Hilfe einer Spritzenseptumfcappe mit -Diisopropylamin (8,1 g frisch destilliert von Calciumhydrid) und Tetrahydrofuran (120 ml frisch destilliert von LiAlH.) beschickt. Die gerührte Lösung wurde auf -78° unter Verwendung eines Methanol/COp-Bades abgekühlt, n-ßutyllithium (1,6 M in Hexan, 55 ml) wurde tropfenweise in einem Zeitraum von 5 bis 10 Minuten zügegeDen und das Gemisch zur Wiedererlangung von Raumtemperatur stehen gelassen. Nach erneuter Abkühlung auf -78° wurde eine Lösung von 2,3-Dihydrobenzofuran->2~carbonsäure (3,3 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) tropfenweise mit sofortiger Bildung einer orange-roten Lösung zugesetzt* Nach 20 Minuten wurde Methyljodid (10 g j frisch getrocknet durch Herunterlaufen in einer Siliziumdioxidsäure und Destillieren)schnell bei fast augenblicklichem Verlust der Farbe zugesetzt (schwach gelbe Lösung)«, Nach 4-5 Minuten wurde das Gemisch auf Sis gegossen und mit Methylenchlorid (3 x 75 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, um die rohe Carbonsäure (3,5 g) zu gewinnen (identisch anhand von NMR und TLC mit der nach Verfahren A),
(b) 2-\_ 2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)1-2-imidazolhydrochlorid
Dieses wurde von 2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran~2-carbon-
- Jfr-
säure mit Hilfe der verfahren c bis f von .Beispiel 1 hergestellt und hatte einen öchmelapunkt von 268 bis 270°. In Tabelle 1 sind Einzelheiten über weitere Verbindungen der i'Orrnel 1 enthalten, worin R V/asserstol'f 1st, die nach dem Verfahren f von Beispiel 1, oder im Falle der Beispiele 22 und 23 nach dem Verfahren von Beispiel 3, hergestellt wurden.
R1 Tabelle 1 R2 Salz F.P 0C
Bsp. H 5-Cl HCl 225-250 (d)
5 H H HCl 204-210 (d)
6 H 4-Me HCl 237-233
7 H 4-Cl HCl 233-237
8 H 5-Me HCl 214-224
9 II 5-Br HCl 216-246 (d)
10 H 6-IvIe HCl 230-240
11 H 6-OMe HCl 224-228
12 H 7-Me HCl 271-274
13 H 7»0Me HCl 230-250 (d)
14 H 7-Cl HCl 220-270 (d)
15 4-Me 7-Me HCl 254-257
16 5-Me 6-Me HCl 215-216
17 5-Me 7-Me HCl 230-253 (d)
18 5-Cl 7-Cl HCl 279-281
19 6-Cl 7-Cl HCl 308-310
20 5-Cl 7-Me HCl 245-266 (d)
21 H 6-OH HBr 249-254
22 H 7-OH Hör 234-241
23 Iviethyl;
He = Zersetzungstemperatur
d =
W-
Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgeraäßen Verbindungen wurde nach folgenden Verfahrensweisen bestimmt.
1. Prä- und postsynaptisoher f1C- xidrenorezeptor-Antagonismus bei^Verguohen mit isoliertem Gewebe ' Eine erste biologische Beurteilung von präsynaptisehern c£ 2 - Adrenorezeptor-Antagonismus erfolgte durch Bestimmen von pAp - Werten in bezug auf die inhibitorischen Wirkungen von Clonidin, einem allgemein bekannten präsynaptischen <jC~ Ädrenorezeptor-Agonisten, an Rattensamenleitern bei einer Stimulierung mit einer Frequenz von 0,1 Ha nach der Methode von Doxey, J.C, Smith, G.F.G. und Walker, M.M., Br. J. Pharmac. 1977, 60, 91.
Dieses in vitro Modell ist als erste Differenzierung zur Beobachtung präsynaptischer Aktivität bei Isolierung besonders brauchbar, weil das Samenleitergewebe physiologisch so beschaffen ist, daß die darin befindlichen postsynaptischen Rezeptoren besonders unzugänglich für exogene Mittel sind. Infolgedessen wird ein alternatives Gewebe, der Anococcygeum - Muskel von Ratten zur Ermittlung postsynaptischer cC - Adrenoreaeptor-Aktivität verwendet. Antagonismus von Noradrenalin-Kontraktionen wird zur Bestimmung Von pA„-Werten bei postsynaptischen oC— Järeniirezeptoren herangezogen. /J Das Verhältnis von^.|i'räsynapiis9heiQav^-:"iMrlenorezeptpr-^ta~.' gonismus gegen :'Clonidin beim Samenleiter von Ratten zu postsynaptlschem oCr-Adrenorezeptor-Antagonismus (gegen Noradrenalin-Kontraktionen beim Ahococoygeum - Muskel von Ratten wird zur Beurteilung der Ädrenorezeptor-Selektivität angewandt. Tabelle 2 zeigt die .Ergebnisse mit der Verbindung von Beispiel 5 (I; R1 = R2 = H, R5 = 5-Gl) und die Ergebnisse für vier ,Standard-Mittel: (i) den nicht-selektiven
^'-Adronoreaeptor-Antagonist, Phentolamin, (ii), den selektiven präsynaptischen Antagonist, i'ohimbin (iii) den stark selektiven postsynaptisclien Antagonist, Praaosin, und (iv) das Antidepressivum, Minaserinm, das nicht-selektive prä- und postsynaptische Adrenorezeptor-Antagonist-Sigenschaften als Teil seines pharmakologisciien Profils zeigt.
Tabelle 2 Postsynaptlsoher Ver
Verbindung Präsynaptischer Antagonismus pA hält
Antagonismus pJL gegen Woradre- nis
gegen Glonidin η al in prä-
(Samenleiter) (Anocoocygeum) post-
synap-
tisch
6,2 100
Beispiel 5 8,2 7,7 4,8
Phentolamin 8,4 6,4 60
Yohimbin 8,2 8,2 0,005
Prazosin 5,9 6,6 5,0
Mianserin 7,3
Die Ergebnisse sind Mittelwerte von mindestens 5 Experimenten,
2. Präsynaptisoher X -Adrenorezeptor-Antagonlsmus in der betäubten (pithed) Ratte
Intravenöse Aktivität des Samenleiters der Ratte. Durch dieses Testmodell wurde die Einschätzung von präsynaptischera ^-Adrenorezeptor-Antagonismus gegen Clonidin beim ßattensamenleiter auf die in vivo Situation ausgedehnt. Durch. Simulation induzierte Kontraktionen des Samenleiters wurden bei betäubten (pithed) Ratten unter Anwendung der Methode von Brown, J., Doxey, J.C, Handley, S. und Virdee, N., Recent Advances in the Pharmacology of Adrenoreceptors, (Neueste Fortschritte in der Pharmakologie von Adrenorezeptoren), Elsevier North Holland, S.367 - 370, 1978, verfolgt.
Clonidin (100/u.g/kg, i.v.) verursacht eine länger blutdruckerhöhende Reaktion und eine längere Inhibition der Samenleiterkontraktionen« Die Testmedikamente wurden intravenös in einem kumulativen Dosierungsregime injiziert, und ihre Fähigkeiten, die Inhibition der Stimulierung hypogastrischer Nerven umzukehren, kennzeichnet ihren präsynaptischen Antagonismus., Tabelle 3 zeigt die Dosismengen von Äntagonisten, die eine 50 %ige Umkehrung der Inhibition hypogastrischer Wervenstiraulierung verursachten«
(Tabelle 3
Relative Antagonist-Wrlrksamkeit bei präsynaptischen ^k~Adrenorezeptoren in der betäubten Ratte
Verbindung ' Intravenöse Dosis von Anta
gonist, die 50 #ige Umkehrung von Clonidin-Blockierung am Samenleiter verursacht, mg/kg
Beispiel 5 0,102
Yohimbin HCl 0,86
Mi an serin HCl >4,4 Phentoaminmesylat 0,12
Die Ergebnisse sind der Mittelwert von mindestens 4 Ratten. Unter den gewählten Versuchsbedingungen erzeugten alle untersuchten Verbindungen, mit Ausnahme von Mianserin, eine vollständige Umkehrung der inhibitorischen Wirkungen von Clonidin bei hypogastrischer Nervenstimulierung. Die bei Ivlinaserin beobachtete maximale Umkehrung betrug 36 $ bei einer kumulativen intravenösen Dosis von 4,4 mg/kg. Aus Tabelle 3 ist zwersehen, daß die Verbindung von Beispiel 5 und Phentolamin annähernd gleich stark gegen die präsynaptischen oC-Adrenoreaeptor-Stimulans-Wirkungen von Clonidin in vivo sind. Im Gegensatz zu den in vitro Werten, die y demonstrieren, daß Yohimbin und die Verbindung von Beispiel 5 ähnlich staa&ke V/irkungen als präsynaptische
L -Adrenorezeptor-Antagonisten besitzen (siehe Tabelle 2), ist die·: zuletzt genannte Verbindung etwa achtmal -stärker als iohirnbin bei betäubten (pithed) Ratten (Tabelle 3)»
3. Aktivität von präsynaptischem <£-Adrenorezeptor--Antaffo- nist und postsynaptischem Jjj— Adrenorezeptor-Agonist bei Experimenten mit isoliertem Gewebe.
Die Verbindung von Beispiel 6 ist ein Vertreter einer Verbindung, die sowohl ρräsynaptisοhe ^-Adrenoreseptor-Antagonistals auch postsyanaptische X-Adrenorezeptor—Agonist-Bigenschaften besitzt. Präsynaptischer ^-Adrenorezeptor-Antagonismus--, wurde wie in Abschnitt 1 beschrieben bestimmt. Die Aktivität von postsynaptischem c(,-Adrenorezeptor~Agonist wurde als ein pDp-Jvfert angegeben, bei dem es sich um den negativen Loga irithmus der Kolkonzentration von Verbindung handelt, die in diesen Falle eine 50 %ige maximale Kontraktion des Anöcojeöy«* geus - Muskels ergibt (Brown, S»9 Doxey, J.C5 und Handley,Se:? , Eur. J.Pharmac. 1980, 6£, 33). Tabelle 4 enthält die Ergebnisse der Verbindung von Beispiel 6 (I, R*1 « R2 = B? * H), die analoge Dehydroverbindung der Formel A und der postsynaptischen Agonist-ilktivitäten von Clonidin und Plienylephrin»
Tabelle 4
Verbindung Präsynaptischer Postsynaptischer
Antagonismus pAp Agonismus pD? gegen Clonidin
(Samenleiter) (Anoooccygeus)
Beispiel 6 8,50 6,3
Verbindung A 6,08 -
Clonidin - . 7,5
Phenylephrin - 6,5
Die Ergebnisse sind die Mittelwerte von mindestens drei Versuchen und zeigen, daß die Verbindung von Beispiel 6 ein präsynaptischer e42~All'taSonist mit einer mehr als 200 -fachen Wirksamkeit im Vergleich zur analogen Dehydro-Verbindung ist«. Die Dehydro-Verbindung ist in Wirklichkeit ein postsynaptischer Antagonist mit einem pAp-Wert von 5,24 bei Versuchen im Anococcygeum-Muskel von Hatten.
4, Aktivität von präsynaptisohem ^-Adrenorezeptor-Antagonist und postsynaptischem ^/-Adrenorezeptor-Agonist in der betäubten Ratte
Die in vivo Aktivität von präsynaptischem <jL> -Adrenorezeptor-Antagonist wurde unter Anwendung der in Abschnitt 2 erläuterten Methoden ermittelt. Die Aktivität von postsynaptischem ^-Adrenorezeptor-Ägonist wurde in einer getrennten Gruppe von jungen betäubten Hatten bestimmt und als die intravenöse Dosis von Verbindung angegeben, die eine Erhöhung des diastolischen Blutdruckes von 50 mm Hg erzeugte. Die gewonnenen Ergebnisse sind in Tabelle 5 angeführt«
Tabelle 5
Verbindung Intravenöse Dosis, Intravenöse Dosis,
die zur 50 #igen die zu einer Er-
ürnkenrung der CIo- höhung des dia-
nidinblockierung stolischen Blut-
b.eim Samenleiter druckes von
führt 50 mm Hg führt
mg/kg mg/kg
Beispiel 6 0,030 0,020
Clonidin - 0,003
Phenylephrin - 0,030
Zusammenfassend kann man feststellen, daß die Verbindung von Beispiel 6 sowohl bei isolierten Geweben als auch bei intak-
Tieren präsynaptische tsc—Adrenorezeptor—Antagonist—Eigenschaften aufweist. Außerdem ist sie als^postsynaptischer ^-Adrenorepjeptor-jigonist etwas wirksamer als Phenylephedrin.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer für, die orale, rektale oder parenterale Verabreiohung geeigneten Form vorliegen« Solche oralen Zusammensetzungen können in Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten octer flüssigen Präparaten wie Elixieren, Sirupen oder Suspensionen zubereirtet werden. Tabletten enthalten eine Verbindung der Formel I, oder ein nicht-toxisches Salz davon, vermischt mit für die Herstellung von Tabletten geeigneten Arzneiraittelträgem. Diese Arzneirnittelträger können inerte Verdünnungsmittel wie Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Saccharose oder Dextrose j Granulier- oder Zersetzungsmittel wie Stärke j Bindemittel wie Stärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon oder Akaziengummij und Schmiermittel wie Magneslumstearat, Stearinsäure oder Talkum sein.
Zusammensetzungen in Form von Kapseln können die Verbindung, oder ein nichttoxisches Salz davon, vermischt mit einem inerten festen Verdünnungsmittel wie Calciumphosphat, Lactose oder Kaolin in einer harten Gelatinekapsel enthalten.
Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können in Form Injizierbarer Präparate wie Lösungen oder Suspensionen in beispielweise Wasser, Salzlösung oder 1,3-Butandiol hergestellt werden.
Zur bequemeren und genaueren Dosierung werden die Zusammensetzungen am besten in einer Einheitsdosisform verwendet. Für die orale Verabreichung'enthält die Sinheitsdosisform 1 bis 200 mg, vorzugsweise 10 bis 50 mg, der Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen Salzes davon. Par©n -
"ί-t 5
terale Binheitsdosisforrnen enthalten 0,1 bis 10 mg der Ver bindung τοπ Formel I oder eines nicht-toxischen Salzes davon je 1 ml Präparat.
Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele von Zusammensetzungen erläutert, in denen alle Teile Masseteile sind«
Beispiell
Ein Gemisch von einem Teil 2- ι 2-(5-Chlor~2,3-dihydrobenzo~ -2-imidazolinhydroohlorid und vier Teilen mikrokristalliner Cellulose zusammen mit 1 % Magnesiumstearat wird zu Tabletten gepreßt· Im allgemeinen haben die Tabletten eine solche Größe, daß sie 10, 25 oder 50 mg Wirkstoff en tlmlt en.
Ein Gemisch von einem Teil 2-f2-(5-ChIor-2,3-dihydrobenzofuranyl) l-2-imidazolinhydroChlorid und vier Teilen sprühgetrockneter Lactose zusammen mit 1 ?£> Magnesiumstearat wird in harte Gelatinekapseln eingefüllt. Die Kapseln können im allgemeinen 10, 25 oder 50 rag des Wirkstoffes enthalten.
Der Wirkstoff von jedem der Beispiele I und II kann durch 2-ir2-(2,5-Dihydrobenzofuranyl) Τ-2-imidazolinhydrochlorid er setzt werden«

Claims (2)

Erfindungsanspruch: oder eines nicht-toxischen Salzes davon, worin R Wasserstoff oder Alkyl-C,_g ist; R Wasserstoff, Methyl, Chlor, Brom oder Fluor ist; R^ Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Fluor, Chlor oder Brom ist; gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel II NH (ID * OR-HX worin R1 Wasserstoff oder Alkyl-Cj_g ist; R Wasserstoff, Methyl, Chlor, Brom oder Fluor ist; R Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Brom ist; R Alkyl-C-j λ und HX eine Säure ist, mit mindestens einem Moläquivalent A'thylendiamin umgesetzt wird, und gegebenenfalls anschließend eine resultierende Verbindung der Formel I, worin R^ Methoxy ist, mit wäßriger Bromwasserstoff säure behandelt wird, um eine analoge Verbindung von Formel I zu gewinnen, in der R-3 Hydroxy ist. 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Formel I nach Punkt 1 oder eines nicht-toxischen Salzes davon,
1 2
worin R Wasserstoff oder Alkyl-C^_g ist; R Wasserstoff
ist und Ή? Methyl, Hydroxy, Methoxy, Fluor, !Chlor oder
2 3
Brom ist; oder R und R gleich sind und beide Wasserstoff 5 Methyl oder Chlor sind, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel II, worin R Wasserstoff oder Alkyl-C1 r ist; R Wasserstoff ist und RJ Methyl,
2 3 Methoxys Fluor, Chlor oder Brom ist; oder R und R gleich sind und beide Wasserstoff, Methyl oder Chlor sind; R Alkyl-C- α und HX eine Säure ist, mit mindestens einem Moläquivalent Äthylendiamin umgesetzt wird und gegebenenfalls anschließend eine resultierende Verbindung der Formel I, worin R·^ Methoxy ist, mit wäßriger Bromwasserstoffsäure zur Gewinnung einer analogen Verbindung der Formel I, worin R"^ Hydroxy ist, behandelt wird.
3· Verfahren nach Punkt 1 oder Punkt 2, weiter gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung der Formel II R Methyl oder Äthyl ist, HX Chlorwasserstoff ist und daß die Reaktion in Methanol bzw» Äthanol ausgeführt wird.
4· Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in 'einem Alkohol ROH (worin R Alkyl-Cj , ist) ausgeführt wird, und daß die Verbindung von Formel II (worin R Alkyl-Cj_, ist und HX Chlorwasserstoff ist) die in sich aus einer analogen Verbindung der Formel .
(III)
durch Umsetzung mit einem Hatriumalkohoiat ROHa (worin R Alkyl-C. ,1st) und anschließende Umsetzung mit Chlorwasserstoff erzeugt wird verwende^^^^
5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4> gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem Produkt um 2-/2-(2-Methy1-2,3-dihydrobenzofuranyl27-2-imidazolin oder ein nichttoxisches Salz davon handelt.
6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4» gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem Produkt um 2-/2"-(5-ChI or-2,3-dihydrobenzofuranyl27"2-imidazolin oder ein nichttoxisches Salz davon handelt.
7. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß 2^/2"-(2,3-Dihydrobenzofuranyl27-2-imidazolin oder ein nicht-toxisches Salz davon hergestellt
; wird. ' : ." ' '.
8. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem Produkt um: 2-/.2"-(4-Chlor-2,3-dihydrobenzofuranyll27-2-imidazolin, 2-/2- (7-Methyl-2,3-dihydrobenzof uranyl}/-2-:Lmidazolin, 2-/2"-(5-Chlor-7-methyl-2,3-dihydrobenzofuranyl JT7-2-imidazolin,
2-/2-( 5-Pluor-2,3-dihydrobenzof uranylι27-2-imidazolin, 2-/2"-( 5-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuranyl27-2-imidazolin, 2-/2-(5-Hydroxy-2,3-dihydrobenzofuranyl27-2-imidazolin, 2-/2-(4-Methyl-2,3-dihydrobenzofuranyl27-2-imidazolin, 2-/2"-(5-Me thy 1-2,3-dihydrobenzof uranylJ)7-2-imidazolin, 2-/2"-( 5-Brom-2,3-dihydrobenzofuranyl27-2-imidazolin, 2-/2"-( 6-Methyl-2,3-dihydrobenzof uranyl27-2-imidazolin, 2-/2"-( 6-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuranyl27-2-imidazolin, 2-/2"-(7-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuranyl27-2-imidazolin,
' --27 -
2-/?~(7-Chlor-2,^-di 2-/Έ-(4,7-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofurany127-2-imidazolin, 2-/2"-(5,6-Dimethyl-2,3-dihydrobenzof uranyl27-2-imidazolin, 2-^?-(5,7-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofurany127-2-imidazolin, 2-/2"-( 5,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzof urany 1^7-2-imidazolin, 2-/2°-(6,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuranyl27-2-imidazolin, 2-/2"-(6-Hydroxy-2,3-dihydrobenzofuranyl27-2-imidazolin,
2-/,2"-( 7-Hydroxy-2,3-dihydrobenzofuranyl27-2-imidazolin oder ein nicht-toxisches Salz davon handelt.
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