DD211561A5 - Verfahren zur herstellung von 1-aethoxy-carbonyloxyaethylestern von penicillinen, 6-aminopenicillansaeure oder cephalosporinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 1-aethoxy-carbonyloxyaethylestern von penicillinen, 6-aminopenicillansaeure oder cephalosporinen Download PDFInfo
- Publication number
- DD211561A5 DD211561A5 DD83252531A DD25253183A DD211561A5 DD 211561 A5 DD211561 A5 DD 211561A5 DD 83252531 A DD83252531 A DD 83252531A DD 25253183 A DD25253183 A DD 25253183A DD 211561 A5 DD211561 A5 DD 211561A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- group
- item
- catalyst
- reaction
- items
- Prior art date
Links
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 33
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- -1 1-ethoxycarbonyloxyethyl esters Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims abstract description 39
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims abstract description 33
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 21
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 18
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 17
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical class CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001513 alkali metal bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 25
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- IWVTXAGTHUECPN-ANBBSHPLSA-N bacampicillin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 IWVTXAGTHUECPN-ANBBSHPLSA-N 0.000 description 3
- 229960005412 bacampicillin hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 3
- XFEIRVZQVUQECX-UHFFFAOYSA-N bromo ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OBr XFEIRVZQVUQECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 101000588924 Anthopleura elegantissima Delta-actitoxin-Ael1a Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 2
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- COVKSLBAQCJQMS-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[(4-chlorophenoxy)methoxy]benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OCOC1=CC=C(Cl)C=C1 COVKSLBAQCJQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQSNXHKHKONNS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-hydroxy-4-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CCN1C(O)=C(C(N)=O)C(C)=CC1=O QAQSNXHKHKONNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100040141 Aminopeptidase O Human genes 0.000 description 1
- 108050008333 Aminopeptidase O Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical group S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008431 aliphatic amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- VEMKTZHHVJILDY-UXHICEINSA-N bioresmethrin Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)OCC1=COC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 VEMKTZHHVJILDY-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMXIQTLNOSPPEB-UHFFFAOYSA-N diethoxy carbonate Chemical compound CCOOC(=O)OOCC NMXIQTLNOSPPEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O oxonium Chemical group [OH3+] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical group 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
- C07C68/02—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Aethoxycarbonyloxyaethylestern von Penicillinen, 6-Aminopenicillansaeure oder Cephalosporinen, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Ziel der Erfindung ist es, das Verfahren zu vereinfachen. Erfindungsaufgabe ist es, das o.g. Verfahren ueber ein neues Zwischenprodukt mit Hilfe einer neuen Verbindung zu fuehren. Das erfindungsgemaesse Verfahren zur Herstellung von 1-Aethoxycarbonyloxyaethylestern von Penicillinen, 6-Aminopenicillansaeure oder Cephalosporinen besteht darin, dass man das Penicillin, die 6-Aminopenicillansaeure oder Cephalosporin oder ein Salz derselben mit Alpha-Bromdiaethylcarbonat umsetzt und sodann gegebenenfalls eine vorhandene Schutzgruppe abspaltet.
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten 1-Äthoxycarbonyloxyäthylester können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu antimikrobiellen Präparaten verarbeitet werden. Das erfindungsgemäß hergestellte oL-Bromdiäthylcarbonat dient zu ihrer Herstellung.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen 10
Auf der Grundlage bereits bekannter Verfahren (siehe BE-PS 723) kann Bacampicillinhydrochlorid nach den beiden folgenden Methoden synthetisiert werden:
.
A) Umsetzung- von Kaliumbenzylpenicillin mit oC-Chlordiäthylcarbonat in organischen Lösungsmitteln oder in einer wäßrigen Lösung von 70 %igem Dioxan in Gegenwart von Natriumbicarbonat. Der 1-Äthoxycarbonyloxyäthylester von Benzylpenicillin, der erhalten wird, wird derart umgesetzt, daß über Iminochlorid-Iminoäther die Phenylacetylkette entfernt wird, um den 1-Äthoxycarbonyloxyäthylester der 6-Aminopenicillansäure zu erhalten, die- als das Hydrochlorid isoliert wird.
Durch anschließende Kondensation des . letzteren Zwischenproduktes mit D-(-)-QC-Phenylglycin wird . die Verbindung nach der Formel I erhalten.
B) Veresterung der 6-(D-(-)- Q£ -Azido- C^-phenylacetamindo)-penicillansäure mit (^-Chlordiäthylcarbonat in einem polaren Lösungsmittel.
Anschließend wird durch katalytische Hydrierung des 1-Athoxycarbonyloxyathylesters der 6-(D-( - )-e^-Azido-^-phenylacetamido)-penicillansäure die Verbindung gemäß der Formel I erhalten.
-2- 9.2.1984
AP G 07.D/252 531/8 62 663/12
Wie ersichtlich ist, sind diese Methoden ziemlich komplex, da aie die Verwendung zahlreicher Rohmaterialien 1^a lange Herstellungszeiten einschließen.
Ziel der Erfindung ist es, die Herstellung von 1-lthoxycarbonyloxyäthylestern von Penicillinen, β-Aminopenicillansäure oder Cephalosporinen zu verbessern»
Die Aufgabe <3er Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Athoxycarbonyloxyäthylestern von Penicillinen, 6-Aminopenicillansäure oder Cephalosporinen, das zu höherer Produktreinheit führt und in einem Arbeitsgang durchführbar ist»
Dieses Verfahren aur Herstellung von I-Äthoxycarbonyloxyäthylestern von Penicillinen, beispielsweise von. Penicillin Gr, Penicillin V oder ,Ampicillin, 6-Aminopenicillansäure oder Gephanosporinen ist dadurch gekennzeichnet, daß man das Penicillin, die Aminopenicillansäure oder das Cephalosporin oder ein Salz derselben mit cK -^omdiäthylcarbonat umsetzt und sodann gegebenenfalls eine vorhandene Schutzgruppe abspaltet*
Spezieller betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des 1-Äthoxycarbonyloxyäthylesters der 6-(D-(-)-O(-Amino- -<X-phenyiacetamido)-penicillansäure der folgenden Formel
9.2.1984
AP C 07 D/252 531/8
62 663/12
/λ/
CH-C0-IH-CH-CH C
CH.
IH,
CO-N-CH-COO-GH-O-COOC0He
indem man
a) Ampicillin, vorzugsweise in der Form eines Alkalisalzes,
mit einem reaktiven Derivat von Acetessigsäure unter - Bildung des entsprechenden Enamins der allgemeinen Formel
CH.
10 15 20 25
/ \\—-ΓΜ—Inn:—NM ru
II
umsetzt, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder "unsubstituierten Arylrest oder eine Aralkylgruppe bedeutet, R2 ein "Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest oder eine Aralkylgruppe bedeutet, R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest, eine Aralkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe o'der eine Aminogruppe bedeutet und X ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall- oder den · Rest einer organischen Base bedeutet, : ..·. '- ·. · -.. " - ·
30
b) das resultierende Zwischenprodukt mit einem C^-Bromdiäthylcarbonat der Formel
Br-CH-O-COOC Ή CH-,
III
unter Bildung des entsprechenden Esters der Formel
CH3
CH COO- CK-O-COOC2H5
CH3
worin R , R2 und R3 die obige Bedeutung haben, umsetzt und
c) in einem sauren Medium hydrolysiert und so die Verbindung
gemäß der Formel I erhält.
Die Substanz I ist ein Ampicillinester, der aus therapeutischer Sicht extrem wichtig ist, da er gut absorbiert wird, wenn er oral verabreicht wird, und viel höhere Ampicillinspiegel im Blut als Ampicillin selbst ergibt.
Die Veresterungsreaktion zwischen den Verbindungen II und III kann mit oder ohne Veresterungskatalysator durchgeführt werden.
Die Zugabe eines Katalysators in dieser Stufe verkürzt die
Reaktionszeiten wesentlich' und liefert höhere Ausbeuten des 25
Produktes mit einem größeren Reinheitsgrad.
Zu diesem Zweck können die folgenden Substanzen als Katalysatoren verwendet werden: Quaternäre Ammoniumsalze, wie beispielsweise Tetrabutylammoniumbromid, die Bromide oder Jodide von Alkalimetallen und zyklische Äther.
Der Katalysator kann in einer Menge verwendet werden, die von 0,005 bis 0,10 Mol je Mol der Verbindung III bis zu Men- _ gen, die mit der Verbindung III äguimolar sind, variieren. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird Tetrabutylammoniumbromid in einer Menge von 0,01 bis 0,10 Mol je Mol der Verbindung III verwendet.
Die Erfindung schließt auch eine Ausführungsform des Verfahrens ein, die oben für die Herstellung von Bacampicillin genannt ist und die darin besteht, daß man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z-GH-O-COO-C Hn
CH-,
worin Z Cl oder I ist, umsetzt, und diese Ausführungsform ist dadurch gekennzeichnet, daß das "Verfahren in Gegenwart einer ·katalytischer! Menge eines Katalysators, wie er oben bezeichnet ist,· durchgeführt wird. Der Katalysator wird
zweckmäßig in einer Menge von 0,005 bis 0,10 Mol je Mol der Verbindung V verwendet. : .
Erläuternde Beispiele der Reste R , R2 und R3 sind folgende: 5
Alkyl: CH3, C3H5, 11-C3H7, !-C3H7, n-C4Hg
Alkoxy (nur R3): OCH3, OC3H5,' OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2,
Aryl: ~\ / . - '
substituiertes Aryl: mit Halogen, wie Cl oder Br substitu-.:,
iertes Phenyl
Aryloxy: -O-V 7
Aralkyl: -
Der-Rest X wird unter Gruppen ausgewählt, die in der Technik bekannt sind, .wie beispielsweise
Alkalimetall: Na,-K . "-. . · ·" .- .".- ... . " .-.."'V' ' ... - ·. .'· Erdalkalimetalle: Ca, Mg . :
organische Base: organische Basen, die in der Synthese von
'.. Penicillinen bekannt sind, wie tertiäre
' ' ' " . Ammoniuingruppen, Triäthylamin, Athylpiperi-. - din lind Methylmorpholin.
In der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung .ist . die die Aininogruppe des -.Ampicillins schützende- Gruppe einer'!L-Methoxycarbonylpropen-2-yl-Gruppe oder eine 1-Athoxycarbonylpropen-2-jyl-Gruppe, für welche das bevorzugte Zwischenprodukt das Natrium- oder Kaliumsalz der N-(1-Methoxycarbonylpropen-2-yl)-penicillansäure bzw. N-(1-Äthoxycarbonylpropen-2-yl)-penicillansäure gemäß der Formel II ist (R^= Me-
thyl, R2 = Methyl, R3 = Methoxy oder Äthoxy und X = Na oder K)
Das Zwischenprodukt IV ist. in einem neutralen oder alkalisehen Medium stabil, während es in einem sauren Medium möglich ist, die die Aminogruppe schützende Gruppe einfach, schnell und selektiv zu entfernen.
Die die Aminogruppe des Arnpicillins schützende Gruppe kann beispielsweise aus den in der GB-PS 991 586 erwähnten Gruppen und aus anderen in der Technik bekannten Gruppen ausgewählt werden. :
Das ct-Bromdiäthylcarbonat, die Verbindung III, die eine neue ' 15 Verbindung ist und als solche im Erfindungsgedanken eingeschlossen ist., kann durch Umsetzung des entsprechenden C{~ Chlordiäthylcarbonates mit Natriumbromid hergestellt werden/ wie beispielhalber in dem nachfolgenden Ausführungsbeispiel. 1 wiedergegeben ist. ' ;
. . .
Spezieller umfaßt daher das'Verfahren nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung die folgenden Stufen:
- Überführung von Ampicillintrihydrat in einem polaren I>ösungsmi.ttel, wie beispielsweise Ν,Ν-Oimethylf ormamid, in ein Salz desselben, wie beispielsweise das Kaliumsalz, und anschließende Bildung des entsprechenden Enamins (H) durch ""Umsetzung mit einem Derivat von Acetessigsäure,
: wie'beispielsweise Methylacetoacetat, . : - ' '., .; / ..- ·. . ' \ '· )
. · — Zugabe eines Veresterungskatalysators, vorzugsweise Tetrabutylammoniurnbromid, . - . '-.'.;
- Zugabe eines c^-Bromdiäthylcarbonates zu dem Reaktionsgemisch unter Bildung des 1-Äthoxycarbonyloxyäthylesters . des Ampicillin in der Form des Enamins (IV)/
~ Hydrolyse der Schutzgruppe mit HCl, verdünnt mit einem
organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise n-Butylace- tat/Wasser,
- Gewinnung des Bacampicillinhydrochlorids durch Sättigung 5 in der'wäßrigen Phase, wie beispielsweise mit Natriumchlorid, . und Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise n-Butylacetat,
- Konzentrierung der Lösung bei niedrigem Druck in n-Butylacetat, um das Produkt mit hohem Reinheitsgrad zu kristallisieren, wobei das Produkt dann durch Filtration isoliert wird- ' ' '
Unter den Hauptvorteilen des Verfahrens nach der Erfindung findet sich der prinzipielle Vorteil, daß es- nach, diesem Verfahren möglich ist, Bacampicillinhydrochlorid praktisch in einem' Arbeitsgang und mit hohem Reinheitsgrad zu erhalten . ''· '·.
In der Tat sind die . Verunreinigungen, die in dem nach dem Verfahren nach der Erfindung erhaltenen Produkt vorhanden sind, vernachlässigbar 'im Vergleich mit den bekannten Verfahren nach dem Stand der Technik. ? . _ - "/.- ":' ..- ' .'.. .-''i
Ein anderer ebenfalls wichtiger Vorteil .besteht darin, daß Ampicillintrihydrat als das Ausgangsmaterial verwendet wird, und dieses ist ein bekannten. Antibiotikum, das leicht in reiner Form und mit niedrigen Kosten erhältlich ist.
Das Zwischenprodukt II kann !.eicht hergestellt werden, wie beispielsweise in der GB-PS 591 586 beschrieben ist, wobei man eine Ausbeute von jnehr als 95 % bekommt, indem man Ampicillintrihydrat mit Methyl- oder Äthyl-acetoacetat in -einer Menge von 10 "bis 50 % mehr als das stöchiometrische Verhältnis in Gegenwart einer organischen Base oder eines Alkalimetallcarbonates, wie beispielsweise "von Kaliumcarbonat, umsetzt.
— Q —
Das Zwischenprodukt II kann isoliert und in fester Form der Veresterung zugegeben werden.· Stattdessen kann die Veresterung auch ohne. Isolierung des Zwischenproduktes II in dem gleichen Lösungsmittel durchgeführt werden, in welchem die Reaktion für die Bildung des Enamins (II) stattfand.
Die Reaktion . für die Bildung von Ampicillinenamin (II) wird
. in einem aprotischen polaren' Lösungsmittel, wie Ν,Ν-Dimethylacetamid, N,N-JD imethyIformamid, Γ> ime t h oxy ä than, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt.
Om die Reaktion zu vervollständigen, ist es ausreichend, die Komponenten des Gemisches bei einer Temperatur.zwischen 0° C und 60° C7 vorzugsweise zwischen 20° C und 30° C, 2.bis 8 Stunden, .vorzugsweise 3 Stunden in Kontakt zu halten.
Die Verbindung II kann durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure mit einem entsprechenden' Enaminderivat von Phenylglycin und Bildung der Verbindung II, die anschließend direkt verestert und unter Isolierung der Verbindung II zu Bacampicillin umgewandelt werden kann, hergestellt werden.
Die -Veresterungsreaktion findet nach -der Zugabe-des 04-Bromdiäthylcarbonats "zu diesem Gemisch bei einer Temperatur zwi—' sehen 15° C und 80° C, vorzugsweise zwischen 45° C und 55° C, während einer Zeitdauer .von 1 Stunde bis 24 Stunden, vorzugsweise von 5 bis 10 Stunden, statt.
Die Veresterung wird zweckmäßig in einem organischen .Lösungsmittel, wie Methylenehlorid oder Aceton, Dimethylacetamid, Dimethylformamid und . Oimethylsulfoxid oder in . einem Gemisch"organischer Lösungsmittel durchgeführt. Es ist möglich, rauch wasserhaltiges organisches Lösungsmittel. - zu verwenden. '"Die Verwendung von Veresteruhgskatalysator ist erwünscht, wenn Aceton als Lösungsmittel für die Veresterungsreaktion verwendet wird.
Bei den leichtesten und zweckmäßiasten Bedincunaen für indu-
-10- 9.2.1984
AP C 07 D/252 531/8 62 663/12
strielle Zwecke wird das veresterte üJnamin (IV) durch. Verdünnung des Reaktionsgemisches mit Wasser und anschließende Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, das mit Wasser unmischbar ist, wie beispielsweise n-Butylacetat, isoliert·
Die Acetatphase wird mit einer verdünnten Lösung (0,2 bis 0,3 N) von HGl gerührt, bis die Schutzgruppe vollständig hydrolysiert ist, was eine Kontaktzeit von 2 bis 8 Stunden, vorzugsweise 4 bis 5 Stunden, bei gewöhnlichen Temperaturen erfordert«
Durch Zugabe von Natriumchlorid trennt sich die Verbindung I aus der wäßrigen Phase in der Porm des Hydrochlorids ab, welches mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise n-Butylacetat extrahiert wird·
Durch Konzentrieren der organischen Phase bei niedrigem Druck bei einer temperatur von 40 0G, bis ein kleines Volumen zurückbleibt, findet Kristallisation des Produkts gemäß der formel I statt·
Das kristalline Produkt wird durch filtration, Waschen und Vakuumtrocknen isoliert.
Die Herstellung der im Verfahren eingesetzten neuen Verbindung O< -^romdiäthylcarbonat, ist in einer abgetrennten Anmeldung gleicher Priorität beschrieben*
- *#- 9.2*1984
AP O 07 D/252 531/8 62 663/12
Der Aspekt der Erfindung, der die Verwendung der neuen "Verbindung <s< -Bromdiäthylcarbonat bei der Herstellung von Äthoxycarbonyloxyäthylestern von 6-Aminopenicillansäure, Penicillinen und Cephalosporinen betrifft, wird nun beschriebene Zusammengefaßt betrifft dieser Aspekt der Erfindung '
1· die Verwendung eines Λ-Bromdiäthylcarbonates bei der Herstellung der Ä'thoxycarbonyloxyäthylester von 6-Aminopenicillansäure, Penicillinen, wie Penicillin G, Penicillin V und Ampicillin, und von Cephalosporin,
2· ein Verfahren zur Herstellung des Athoxycarbonatoxyäthylesters von 6-Aminopenicillansäure, Penicillinen und Cephalosporinan, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 6-Aminopenicillansäure, das Penicillin oder ' da3 Cephalospo—
rin oder ein Salz derselben mit einem Gl-Bromdiäthylcarbo-
"' .nat unter Bildung des Äthoxycarbonyloxyä.thylesters der 6-Aminopenicillansäure, des Penicillins bzw. des Cephalosporins umsetzt,
.3. die Verbesserung der Veresterung zwischen einem cC-Halogendiäthylcarbonat und 6-Aminopenicillansäure, einem Penicillin oder einem Cepha-losporin, die darin besteht, daß man eine quaternäre Ammoniumverbindung in der Veresterungsstufe verwendet, wobei diese quaternäre Ammoniumverbindung in einer Menge von 1 bis 25, vorzugsweise 1 bis 10 % der äquimolaren Menge bezüglich der Menge an 6-Aminopenicillansäure, Penicillin oder Cephalosporin vorhanden ist. . -
Der Athoxycarbonyloxyathylester besonders von 6-Aminopenicillansäure und von Penicillin G wird bekanntermaßen.bei der Herstellung irgendeines erwünschten, wie halbsynthetischen Penicillinesters, verwendet, indem man die 6-NH_-Gruppe nach Entfernung der Seitenkette beispielsweise in dem- erhaltenen Penicillin G-Ester, acyliert.
Dieser Aspekt - der Erfindung befaßt sich mit Verbesserungen bezüglich der Herstellung von Estern durch die Umsetzung .25 von Carbonsäuresalzen mit OC-Bromdiäthylcarbonat.
Die Umsetzung von Carbonsäuremetallsalzen mit Alkylhalogeniden oder Arylalky!halogeniden unter Bildung von Estern ist bekannt. Die Ausbeuten sind jedoch nicht besonders hoch, und allgemein erfordert die Umsetzung harte Bedingungen, wie hohe Temperaturen und/oder lange Reaktionszeiten. Diese harten Bedingungen begrenzen die synthetische Brauchbarkeit der Reaktion und ihre gewerbliche Anwendbarkeit auf hitzeempfindliche und labile Substanzen,.; wie Pyrethroide, Prostaglandine, Peptide, Penicilline und Cephalosporine.
Die GB-PS 1 443 738 beschreibt die Verwendung eines quaternären Ammoniumsalzes von Penicillinen· und Cephalosporinen
anstelle eines Metallsalzes derselben bei der Herstellung von Penicillin- und Cephalospbrinestern.'
Die Herstellung des guaternären Ammoniumsalzes der Säure kann zeitraubend und teuer sein. Wie jedoch auch in der GBPS 1 443 738 beschrieben ist, ist es nicht erforderlich, zunächst das quaternäre Ammoniumsalz eines Penicillins oder Cephalosporinsherzustellen, -sondern die Umsetzung kann auch durch Umsetzen eines Metallsalzes der Carbonsäure, d.h. der 6-Aminopenicillansäure, des Penicillins oderCephalosporins, mit dem Alkyl- oder Arylalkylhalogenid in Gegenwart eines guaternären Ammoniumsalzes, das von dem Salz der Carbonsäure verschieden ist, durchgeführt werden.
Nach der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, daß es nicht erforderlich ist, dieses quaternäre Ammoniumsalz in einer stöchiometrischen Menge bezüglich der' Carbonsäure, d.h. der 6-Aminopenicillansäure, des Penicillins oder des
Cephalosporins,zu ,verwenden, sondern daß eine geringere als stöchiometrische Menge bezüglich der -Carbonsäure, wie der 6-Aminopenicillansäure, des Penicillins «oderCephalosporins, ausreichend ist.
Man bekommt daher nach der Erfindung ein Verfahren zur Her- 2b stellung eines Athoxycarbonyloxyathylesters von 6-Aminopenicillansäure, eines Penicillins oder eines Cephalosporins durch Umsetzung eines Metallsalzes der 6-Aminopenicillansäure, des Penicillins oder des Cephalosporins mit -Halogendiäthylcarbonat in Gegenwart eines quaternären Ammoniumsalzes (das von einem Salz dieser Carbonsäure verschieden ist), wobei die quaternäre Ammoniumverbindung' in einer geringeren als stöchiometrischen Menge bezüglich der 6-Aminopenicillansäure, des Penicillins oder Cephalosporins vorhanden ist.
Gemäß der Erfindung werden 1 bis 25. % eines Äquivalents des quaternären Ammoniumsalzes je Äquivalent des Metallsalzes der Carbonsäure verwendet, und stärker bevorzugt werden 1 % bis 10 % eines Äquivalents des guaternären Ammoniumsalzes
eingesetzt.
Das quaternäre Ammoniumsalz der Carbonsäure wird zweckmäßig durch Umsetzung eines Metallsalzes der Carbonsäure mit einem quaternären Ammoniumsalz einer anderen Säure als dieser Carbonsäure, typischerweise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, hergestellt.
Geeignete Metallsalze von Carbonsäuren für die Verwendung gemäß dem vorliegenden Aspekt der Erfindung (entweder als Vorläufer für das quaternäre Ammoniumsalz einer Carbonsäure oder als solche) sind Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- oder Calciumsalze. Geeignete quaternäre Ammoniumsalze anderer Säuren als der Carbonsäure (für die Verwendung entweder als Vorläufer für die quaternären Ammoniumsalze der Carbonsäuren oder als solche) sind beispielsweise Tetraalkylammoniumsalze, wie Tetra-n-butylammoniumbromid und Cetyltrimethylammoniumbromid, und quaternäre Pyridiniumsalze, wie Cetylpyridiniumbromid. Geeignete Halogenide sind beispielsweise Fluoride, Chloride, Bromide und Jodide, vorzugsweise aktivierte Fluoride oder aktivierte Chloride oder Bromide -oder Jodide,.
Die Veresterungsreaktion gemäß diesem Aspekt der Erfindung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedermolekulare aliphatische Alkohole, .niedermolekulare aliphatische Ketone, niedermolekulare aliphatische Amide von Ameisensäure und Dimethylsulfoxid. Wenn alternativ kein Lösungsmittel verwendet wird, kann ein Überschuß des esterbildenden Halogenids verwendet werden, besonders wenn dieses bei- der Temperatur der Reaktion eine Flüssigkeit ist.
i .
Bei dem oben beschriebenen Aspekt der Erfindung, der die Verwendung eines d(-Bromdiäthylcarbonates bei der Herstellung von Athoxycarbonyloxyäthylestern von 6-Aminopenicillansäure, Penicillinen und Cephalosporinen betrifft, ist die Verwendung
eines Katalysators nicht zwingend, aber erwünscht. Etwa äquimolare Mengen des quaternären Ammoniumsalζes- der Carbonsäure und des esterbildenden Halogenids können in der Reaktion verwendet werden. Vorzugsweise wird ein Überschuß von 5 bis 100 % des esterbildenden Halogenids je Äquivalent des Salzes der Carbonsäure verwendet, und stärker bevorzugt wird ein Überschuß zwischen 20 und 60 % des esterbildenden Halogenids benutzt.
Die Verbesserungen in den Veresterungsverfahren nach der Erfindung sind besonders geeignet für die Herstellung der Ester von 6-Aminopenicillansäure, Penicillinen und Cephalosporinen, und demnach kann nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung die Carbonsäure die folgende Formel
haben: .. .. .
R1-NH
R1-NH
oder
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet, besonders eine substituierte Acetylgruppe, wie eine Phenylacetylgruppe,. oC-Aminophenyl acetylgruppe, cC-Aminoparahydroxyphenylacetylgruppe, Phenoxyacetylgruppe, oC-Carboxyphenylacetylgruppe oder oC-Carboxy-3-thienylacetylgruppe, oder, wenn die Carbonsäure die Formel XII hat, eine Gruppe
N-OCH.
Nzo-
bedeutet, in welcher R3 ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe, wie eine Benzyloxycarboxylgruppe, Trimethylsilylgruppe oder Tertiärbuty-loxycarboxylgruppe bedeutet und R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgrüppe (wie beispielsweise eine Methylgruppe), eine substituierte Alkylgrüppe (z.B. eine Hydroxymethylengruppe, Alkoxy- oder Aryloxymethylengruppe oder Acetoxymethylengruppe) oder eine Acetoxygruppe oder substituierte Acetoxygruppe (z.B. eine Alkylacetoxy-* gruppe, Arylacetoxygruppe oder Arylalkylacetoxygruppe oder die Gruppe C5H5.CHOH.CO-) bedeutet.
Bei der Herstellung von Estern von Penicillinen und Cephalosporinen nach der Erfindung ist das esterbildende Halogenid ein ct-Halogendialkylcarbonat der allgemeinen Formel
CH^-CH(X)-O-CO-O-CR -CH,,
worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, vorzugsweise ein Bromatom ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung für die Herstellung von Estern von Penicillinen und Caphalosporinen ist das verwendete quaternäre Ammoniumsalz Tetra-nbutylammoniumbromid.
Ausführungsbeispiele
NaBr + Cl-CH-OCOOC2H5- Br-CH-OCOOC2H5 +NaCl
CH.
CH.
Natriumbromid (102,9 g) , gelöst in " Aceton (600 ml), wurde 2 bis 3 Stunden bei Umgebungstemperatur (20 bis 25° C) mit
^-Chlordiäthylcarbonat (152,6 g), gelöst in 100 ml Aceton,
sfg
umgesetzt. Das Gemisch wurde dann unter Vakuum bei niedriger Temperatur, maximal 35° C, konzentriert, bis eine halbfeste Masse erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Wasser/Äthyläther aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und dann zweimal mit 4 00 ml Äthyläther extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen, die das c£-Bromdiäthylcarbonat enthielten, wurden mit
800 ml H2O,
1000 ml einer 1 %igen wäßrigen Natriummetabisulfatlösung/und 1000 ml gesättiger NaCl-Lösung
gewaschen.
Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum bei niedriger Temperatur, maximal 35° C, konzentriert und ergab das in der Überschrift angegebene Produkt (60 %) in der Form einer Flüssigkeit, die zunächst färblos oder leicht gelblich-braun war.
Das Produkt wurde direkt in der Veresterungsstufe nach Beispiel 2 verwendet. . ..-.
25,08 g (0,181 Mol) fein gemahlenes wasserfreies Kaliumcar-
bonat wurden .in 200 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid suspendiert, und 31,4 ml (0,3 Mol) Methylacetoacetat und 60,4 g (0,15 Mol) Ampicillintrihydrat wurden zugegeben.
Das Gemisch wurde 5 Stunden bei 2 0 bis 25° C unter schnellem Rühren gehalten. Danach wurden 4 6,1 g (0,234 Mol) Bromdiäthylcarbonat, 6 g (0,02 Mol) Tetrabutylammoniurnbromid und 100 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid zugesetzt.
Das Gemisch wurde unter Rühren 10 Stunden auf 40 bis 42° C erhitzt. Die Reaktionsmasse wurde in ein Gemisch gegossen,
das aus 1200 ml Wasser und 400 ml n-Butylacetat bestand.
Die wäßrige Phase wurde gesammelt und mit weiteren 100 ml n-Butylacetät extrahiert.
Die erneut vereinigten organischen Phasen wurden zweimal
mit je 100 ml Wasser gewaschen. 150 ml N HCl'und 370 ml Wasser wurden zu der organischen Phase zugegeben, die gerührt wurde. Man ließ unter Rühren bei 22 bis 23° C vier Stunden stehen. ,
Die wäßrige Phase wurde gesammelt und die organische Phase mit 100 ml Wasser extrahiert.
Die wiedervereinigten wäßrigen Phasen wurden mit einer 10 %igen wäßrigen Lösung von Na-CO- auf pH 4 gebracht, dann wurde hierzu Bleichkohle zugegeben, und es wurde filtriert.
300 ml n-Butylacetat und 80 g Natriumchlorid wurden zu dem wäßrigen Filtrat zugegeben..
Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 200 ml n-Butylacetat extrahiert. ^\ -
Die erneut vereinigten Phasen in n-Butylacetat wurden bei niedrigem Druck bei 40° C bis zu einem Volumen von etwa 300 ml konzentriert. Das Produkt ließ ' man bei 5° C 15 Stunden kristallisieren. Es wurde filtriert, mit n-Butylacetat (100 ml) und Äthylacetat · (100 ml) gewaschen. Es wurde 24 Stunden bei 40° C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 54,2 g (72 %) des 1-Äthoxycarbonyloxyäthy!esters der 6- (D- (-) -cC-Amino-oC-phenylacetami do) -penicillansäure mit F. = 160 bis 162° C (Zersetzung) und'Eigenschaf ten, die mit
i
der authentischen Hydrochloridprobe übereinstimmten.
-.2-5"-Beispiel 3
36,4 g (0,075 Mol) Kalium-N-(l-methoxycarbonyl-propen-2-yl)-6- [D- (- ) - CC -amino- d- -phenylacetamidq] -penicillat wurden zu einer Lösung von 17,8 g (0,116 Mol) oC-Chlordiäthylcarbonat und 3 g (0,01 Mol) Tetrabutylammoniumbromid in 150 ml N, N-Dimethylformamid zugesetzt. Unter Rühren wurde die Temperatur auf 45° C angeheben und 5' Stunden auf 4 5 bis 50° C gehalten.
Wenn das Erhitzen beendet war, wurde das Reaktipnsgemisch in ein Gemisch aus 300 ml einer 14 %igen wäßrigen Natriumchloridlösung und 600 ml n-Butylacetat gegossen. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt, dann wurde die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit 100 ml n-Butylacetat extrahiert. Die wiedervereinigten organischen Phasen wurden nach zweimaligem Waschen mit 75 ml einer 14 %igen wäßrigen Natriumchloridlösung bei niedrigem Druck konzentriert, bis ein Öl erhalten wurde.
Das Öl wurde mit 200 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Wasser gemischt, die erhaltene Lösung (pH 4,8) wurde unter Rühren durch Zugabe von insgesamt 12 ml 6 N HCl während einer - Stunde auf pH 1,5 gebracht. ·
. .
Nachdem die Lösung eine weitere Stunde bei gewöhnlicher Temperatur stehengelassen worden war, wurde das Tetrahydrofuran bei niedrigem Druck bei 40° C entfernt, 150 ml n-Butylacetat wurden zu der verbleibenden wäßrigen Phase (150 ml) zugegeben, und dann wurden 15 g Natriumchlorid zugegeben. ;
Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase . mit 100 ml n-Butylacetat extrahiert.
Die wiedervereinigten organischen Phasen wurden unter Vakuum bei 40° C bis zu einem Volumen von 120 ml konzentriert.
Man ließ das Produkt 15 Stunden bei 5° C kristallisieren.
Es wurde dann filtriert, mit n-Butylacetat (50 ml) und Äthylacetat (50 ml) gewaschen. ' Bei 40° C wurde es im Vakuum getrocknet.
Erhalten wurden 25,2 g (66,9 %) des 1-Äthoxycarbonyloxyäthylesters von 6- (D- (-) -cC-Amino-OC-phenylacetamido) -pencillansäurehydrochlorid mit F. = 160 bis 162° C.
Analytische Bestimmungen: Reinheit: 97,82 % ' ' . .
Drehung: 166,3° C (c " 1, EtOH 95°) :
pH: 4,05 (2 %ige wäßrige Lösung) . ' :
Feuchtigkeitsgehalt: 0,82 %
Restlösungsmittel; Äthylacetat 0,45, n-Butylacetat 0,98 % IR- und NMR-Spektrum sind Standardspektren
Restliches Ampicillin: 0,06 %
Beispiel 4
:
16,2 ml (0,15 Mol) Methylacetoacetat und 30,2 g (0,075 Mol) Ampicillintrihydrat wurden zu einer Suspension von 12,54 g (0,0907 Mol) feinteiligem pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml N,"N-DimethyIformamid zugegeben. .-.',- = '
Das Gemisch wurde unter Rühren 3 Stunden auf 22 bis 23°. C gehalten, und nach dieser . Zeit kann eine merkliche Fluidisierung der Masse beobachtet werden.
17,8 g (0,117 Mol) CC-Chlordiäthylcarbonat, 3 g (0,01 Mol) SO Tetrabutylammoniumbromid und 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden nun in dieser Reihenfolge zugegeben. ·
Das Gemisch wurde unter Rühren 5 Stunden auf 45 bis 50° C erhitzt, dann ließ man es 15 Stunden ;bei 5° C stehen
.· . !
Die Reaktionsmasse wurde in ein Gemisch gegossen, das aus 600 ml Wasser und 200 ml n-Butylacetat bestand, und es wurde gerührt, bis eine vollständige Lösung erhalten worden war.
-2T-
ft. .
Die wäßrige Phase wurde gesammelt und mit weiteren 50 ml n-Butylacetat extrahiert.
Die wiedervereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 50 ml "Wasser gewaschen. 75 nil N HCl und 85 ml Wasser wurden zu der organischen Phase unter Rühren zugegeben. Es wurde 4 Stunden bei 22 bis 23° C gerührt.
Die wäßrige Phase -.wurde gesammelt und die organische Phase mit 15 .ml Wasser extrahiert. Die wiedervereinigten wäßrigen Phasen wurden mit einer 10 %igen wäßrigen Lösung von
auf pH 4 gebracht, dann wurde Bleichkohle zugegeben und sodann filtriert. .
150.ml. n-Butylacetat und 40 g Natriumchlorid wurden zu dem wäßrigen Filtrat zugesetzt.
Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 100 ml n-Butylacetat extrahiert
20
Die wiedervereinigten Phasen in Butylacetat wurden bei niedrigem Druck bei 40° -C bis zu einem Volumen von etwa 150 ml konzentriert. '
Man ließ, das Produkt 15 Stunden bei 5° C kristallisieren.
Es wurde filtriert, mit n-Butylacetat (50 ml) und· Äthylacetat (50 ml) gewaschen.
Es wurde unter Vakuum von 10 mm Hg in Gegenwart von Feuch- tigkeit bei 25° C während 24 Stunden getrocknet.
Ausbeute: 20,8 g (55 %) des .l-Äthoxycarbonyloxyäthylesters des 6- (D- (-) - QL-Amino- C(_-phenylacetaraido) -peni eil lan säur ehydrochlorids mit F. = 159 bis 161° c! und Eigenschaften, die mit einer authentischen Probe übereinstimmten.
ZS
Beispiel 4 wurde unter Verwendung von Äthylacetoacetat wiederholt. Dabei wurden 16,1 g eines weißen kristallinen Produkt.es mit F. = 144 bis 148°. C (Tottoli-Apparatur) erhalten. IR und TLC waren in Übereinstimmung mit einer authentischen Probe. pH-Wert einer 2 %igen wäßrigen Lösung 3,55, Ausbeute 95,2 %, Lösungsmittelrest 3/5> %.
Bei einer Abwandlung dieses Beispiels wurde das o(.-Chlordiäthylcarbonat in zwei Phasen zugegeben, in der ersten Phase unmittelbar' 9 g und in der zweiten Phase nach 2 Stunden erneut 9 g. Dann ließ man 3 Stunden bei 45° C stehen.
Es wurden 13,7 g. kristallines, beigefarbenes Produkt mit F. '· = 143 bis 146° C (Tottoli-Apparatur) erhalten. Sein IR-Spektrum und TLC waren in Übereinstimmung mit einer authentischen Probe. pH-Wert einer 2 %igen wäßrigen Lösung 3,43, Ausbeute 94,8 %, Lösungsmittelrest 2,6 %.
Ein Gemisch von 160 ml Aceton, 22,6 g (0,075-Mol) Kaliumsalz von D-(-)-N-Methoxycarbonylpropen-2-yl-aminophenylessigsäure, 6,9 ml (0,088 'MoI) Äthylchlorformiat. und 3 Tropfen N-Methylmorpholin wurde 15 -Minuten bei einer Temperatur von -20 bis -30° C gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 16,2 g 6-Aminopenicillansäure, gelöst in 35 ml Wasser, durch vorsichtige Zugabe von 7,6 g (0,075 Mol) Triäthylamin unter Rühren auf einmal zugegeben, wonach das Gemisch mit 90 ml Aceton verdünnt und auf -20° C gekühlt wurde. . .
Nach 45minütigem Rühren wurden ohne zusätzliche Kühlung 23,4 g (0,117 Mol) o(-Bromdiäthylcarbonat, '.3 g (0,01 Mol) Tetrabutylammoniumbromid und 250 ml Ν,Ν-Dimethylformamid in dieser Reihenfolge zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei 25° C gerührt. Danach wurde die Reaktionsmasse in ein Gemisch
-29-
gegossen, das aus 600 ml Wasser und 200 ml n-Butylacetat;
bestand, und es wurde gerührt, bis eine' vollständige Lösung . erhalten worden war. Die wäßrige Phase wurde gesammelt und mit weiteren 50 ml n-Butylacetat extrahiert.
Die wiedervereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. 185 ml Wasser wurden zu der organischen Phase zugesetzt, und-'l N HCl wurde tropfenweise unter Rühren bis zu -einem pH-Wert von 1,9 zugegeben. Man ließ das Gemisch unter Rühren 4 Stunden bei 22'bis 23° C stehen.
Die wäßrige Phase wurde1 gesammelt und die organische Phase mit 50 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit einer 10 %igen wäßrigen Lösung von Na. CCL auf pH 4 gebracht, Aktivkohle wurde zugegeben, und dann wurde filtriert. 150 ml n-Butylacetat und 40 g Natriumchlorid wurden zu dem wäßrigen Filtrat zugesetzt.
Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 100 ml n-Butylacetat extrahiert. Die vereinigten Butylacetatphasen wurden bei niedrigem Druck bei 40° C bis zu einem Volumen von etwa 150 ml konzentriert. Das Produkt ließ man bei 5° C 15 Stunden'kristallisieren. / -
Es wurde, filtriert, mit n-Butylacetat {25.ml) und Äthylacetat (25 ml) gewaschen. Es. wurde unter Vakuum von 10 mm Hg bei 25° C während 24 Stunden getrocknet. Ausbeute: 1,17 g des 1-Äthoxycarbonyloxyäthylesters von 6- (D- (-) -Qi.-Ami η ο-CC-phenylacetamidopenicillansäurehydrochlorid . mit F. = 159 bis 161° C und Eigenschaften (NMR, TLC), die mit einer authentischen Probe übereinstimmten.
Beispiel 5a ' " '
Das Verfahren des Beispiels 5 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß die 6-Aminopenicillansäure in 20 ml Wasser statt in 35 ml gelöst wurde.
Ausbeute: 1,05 g des Athoxycarbonyloxyäthylesters von 6-(D-(-)-oL-Amino-Ct-phenylacetamidopenicillansäurehydrochlori.d als ein weißes kristallines Pulver mit F. = 148 bis 151° C unter
Zersetzung und mit Eigenschaften (TLC, IR), die mit einer authentischen Probe übereinstimmten.
Beispiel 6 · . ·
6,25 g (0,045 Mol)-fein gemahlenes wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 50 ml Dimethylsulfoxid suspendiert, und 8,1.ml (0,075 Mol) Methylacetoacetat und 15,1 g (0,0375 Mol) Ampicillintrihydrat wurden zugegeben.
Das Gemisch wurde unter schnellem Rühren 5 Stunden auf 2 0 bis 25° C gehalten. Danach wurden 11,5 g (0,059. Mol) Bromdiäthylcarbonat und 25 ml Dimethylsulfoxid zugegeben.
Es wurde unter Rühren 17 Stunden auf 35 bis 37° C erhitzt. ' Die Reaktionsmasse wurde in ein Gemisch gegossen, das aus 300 ml Wasser und 100 ml n-Butylacetat bestand.
Die wäßrige Phase wurde gesammelt und mit weiteren 100 ml n-Butylacetat extrahiert. ..:"·. . ;
Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen.
92,5 ml Wasser und NHCl (7,0 ml) wurden bis pH 1,9 zu der organischen Phase zugesetzt, die gerührt wurde. Man ließ unter Rühren .2,5 Stunden bei 22 bis 23° C stehen.
Die wäßrige Phase wurde gesammelt und die organische.Phase mit 25 ml Wasser extrahiert. . ' · ·:
Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit 10 %iger wäßriger Lösung von Na-CO., auf pH 4 gebracht, dann wurde Aktivkohle zugegeben und filtriert.
75 ml n-Butylacetat und 37 g Natriumchlorid wurden zu dem wäßrigen Filtrat zugesetzt.
Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 50 ml n-Butylacetat extrahiert.
Die vereinigten n-Butylacetatphasen wurden bei niedrigem Druck bei 40° C bis zu einem' Volumen von etwa 75 ml konzentriert. .Das Produkt ließ man bei 5° C 15 Stunden kristallisieren.
Es wurde filtriert, mit n-Butylacetat (25 ml) und Äthylacetat (25 ml) gewaschen. Drei Stunden wurde bei 40° C im Vakuum getrocknet
15
Ausbeute: 1,9 g (10 %) des 1-Äthoxycarbonyloxyäthylesters der 6-(D-(-)-OC-Amino-cC-phenylacetamido)-penicillansäure mit F. = 160 bis 162° C und Eigenschaften, die mit einer authentischen Probe des Hydrochlorids (z.B. IR: V 1790 cm"1, ß-Lactamcarbonyl) übereinstimmten.
Ein Gemisch von Acetaldehyd (44 g, 1 Mol), Tetrachlorkohlenstoff (300 ml) und frisch destilliertem Carbonylbromid
ζψ
(235 g, 1,25 Mol)' wurde auf 0° C gekühlt und durch 'äußeres Kühlen während der Zugabe von Pyridin (11,9 g, 0,15 Mol) während einer Stunde auf dieser Temperatur gehalten.
Man ließ das Gemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, dann wurde es auf 50° C erhitzt und 3 Stunden auf dieser Temperatur gehalten, während welcher Zeit sich ein Niederschlag bildete.
Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck bei 50° C ergab eine halbfeste ölige Masse, die sich beim Erwärmen und Erhitzen unter Rückfluß leicht in Äthanol (92 g, 2 Mol) auflöste. Nach dem Rückflußerhitzen während weiterer 2 Stunden wurde überschüssiges Äthanol im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Wasser (100 ml), und Methylendichlorid (200 ml) verrieben.
Abtrennung der organischen Schicht und fraktionierte Destillation ergab reines Äthyl-c(-br omäthylcarbonat (13 0 g, 6 6 %ige Ausbeute)· mit einem Siedepunkt von 90 bis 92° C bei 45 mm Hg Druck, und diese Verbindung war in jeder Hinsicht identisch mit einer authentischen Probe.
Beispiel 8 .. .
Ein Gemisch von .Acetaldehyd (44 g, 1 Mol), .Dichlormethan (3 00 ml) und Hexamethylphosphorsäuretriamid (17,9 g, 0,1 Mol) wurde auf -10° C gekühlt, und frisch destilliertes Carbonylbromid (207 g, 1,1 Mol), wurde allmählich während 4 Stunden zugesetzt, .während welcher Zeit man, die Temperatur auf 10° C ansteigen ließ.
Das Gemisch wurde dann unter mäßigem Rückfluß (etwa 40° C) 4 Stunden erhitzt. Noch unter Rückfluß wurde sorgfältig Äthanol (69 g, 1,5 Mol) während einer Zeit von einer Stunde zugegeben, und das Erhitzen unter Rückfluß wurde eine weitere Stunde fortgesetzt.
-33--
Fraktionierte Destillation des resultierenden Gemisches ergab direkt reines Äthyl-c^-bromäthylcarbonat (114 g, 58 %ige Ausbeute) .
Die Authentität des gebildeten Äthyl- C(-bromäthylcarbonats wurde durch Analyse und unabhängige Synthese folgendermaßen bestätigt.
Diäthylcarbonat (118 g, 1,0 Mol) wurde gerührt und auf 110 bis 120° C erhitzt und mit einer 150 Watt-Wolframfadenlampe bestrahlt. Brom (96 g, 0,6 Mol) wurde tropfenweise während
3 bis 4 Stunden und in solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß das Gemisch sich nicht über fahl orangefarben hinaus verfärbte. . .
Nach Vervollständigung der Bromzugabe wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt, und Natriumbicarbonat (20 g) wurde zugegeben.
Destillation und Fraktionierung des resultierenden Gemisches ergab authentisches Äthyl- C(_-bromäthylcarbonat (84,2 g, 70 %ige Ausbeute) mit einem Siedepunkt von 87 bis 88° C bei
4 0 mm Hg Druck. . · .".·'
Beispiel 9
Ein Gemisch von Lithiumbromid (43 g, 0,5 Mol), Äthyl-^- chloräthylcarbonat (15,3 g, 0,1 Mol), Wasser (100 ml), Dichlormethan (100 ml) und Cetyltrimethylammoniumbromid (1,5
g) wurde bei Umgebungstemperatur 24 Stunden gerührt. Die wäßrige Schicht wurde entfernt und durch eine frische Lösung von Lithiumbromid (26 g, 0,3 Mol) in Wasser (40 ml) mit einem Gehalt von Cetyltrimethylammoniumbromid (1 g) ersetzt. Nach einem Rühren während weiterer <: 24 Stunden, wobei die Temperatur auf 35° C anstieg, wurde, die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und im Vakuum destilliert und ergab nach wiederholter Fraktionierung die neue Verbindung Äthyl- ^-bromäthylcarbonat (15,0 g, 76 %ige Ausbeute) mit -einem
Siedepunkt von 90 bis 92° C bei 35 mm Hg Druck
Analyse:
Gefunden: C 30,7 H4,8 Br 40,1%
Berechnet: C 30,5 H 4,6 Br 40,6 %
Das NMR-Spektrum zeigte folgende Peaks:
1,2 - 1,6 (3H, Triplett) 2
2.0 - 2,2 (3H, Doublett) -CH-CH3
4.1 - 4,5 (2H, Quartett) ' -CH2.CH
6,5 - 6,8 (IH, Quartett) -CH-CH3 Beispiel 10
Lithiumbromid (17,4 g, 0,2 Mol') wurde in Dimethylformamid (150 ml) gelöst, und das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt. Äthyl-(X-chlorathylcarbonat (30,5 g, 0,2 Mol) wurde zugesetzt, und.das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 24 Stunden gerührt. Das ausgefällte Lithiumchlorid wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum destilliert und ergab nach sorgfältiger Fraktionierung Äthyl- <X-bromäthylcarbonat in 76 %iger Ausbeute, bezogen auf das gewonnene Äthyl-Ü(-chlorathylcarbonat..
Die Authentität der obigen neuen Verbindung Äthyl- C(-bromäthylcarbonat wurde durch.unabhängige Synthese folgendermaßen bestätigt: .
Ein Gemisch von Diäthylcarbonat (35 g, 0,3 Mol) in Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) und. CC-Azoisobutyronitril (AIBN) (0-, 1 g) wurde auf mäßige Rückflußbedingungen erhitzt, und Dibromdimethylhydantoin (28,6 g, 0,1 Mol) wurde in kleinen Anteilen während 8 Stunden zusammen mit einer weiteren Zugabe .von AIBN (8 χ 0,05 g) zugesetzt. Dabei wurde Vorsorge
getroffen, daß sich das freie Brom nicht in dem Reaktionsgemisch ansammelte. Am Ende der Reaktion wurde das Gemisch einer fraktionierten Vakuumdestillation unterzogen und ergab reines Äthyl-o(.-bromäthylcarbonat (32,3 g, 82 %ige Ausbeute), das in jeder Hinsicht mit dem Produkt der Beispiele 9 und 10 identisch war.
Ein Gemisch von Kaliumpenicillin G (7,4 g, 20 μΜοΙ), Äthyl-CC-chloräthylcarbonat (4,6 g, 30 μΜοΙ), Tetra-n-butylammoniumbromid (0,8 g, 2,5 μΜοΙ) und Aceton (80 ml) wurde 4 Stunden gerührt und unter mäßigem Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Aceton wurde unter Teilvakuum entfernt, und ' der Rückstand wurde .mit eiskaltem Wasser und Methylisobutylketon angerieben. Verdampfen des getrockneten Methylisobutylketons unter Vakuum ergab ein halbkristallines Öl (3,8 g) , welches beim Verreiben mit Äthanol weiße Kristalle (0,9 g) des 0(-(Äthoxycarbonyloxy)-äthylesters von Penicillin G mit einer Reinheit von 98 bis 99 % durch HPLC ergab.
Analyse:
·.
Gefunden: C 4 3,0 . H 7,4 N 7,7 %
Berechnet: .. C 43,4 -H 7,4 N8,0%
Beispiel 13 ' · .
Das obige Experiment des Beispiels 12 wurde unter Verwendung von Äthyl-CC-bromäthylcarbonat (5,9 g~, 30 μΜοΙ) anstelle von Äthyl-O^-chloräthylcarbonat wiederholt, wobei beim Verdampfen des Methylisobutylketons 6,0 g halbkristallines Öl erhalten wurden. Verreiben dieses Öl mit warmem Äthanol und anschließendes Kühlen ergaben weiße Kristalle (2,5 g, 35 %ige Aus-
-3·6--1.beute) des o(-(Äthoxycarbonyloxy)-äthylesters von Penicillin
Beispiel 14 5
Kaliumbenzylpenicillinat (25-/08 g, 66,7 μΜοΙ) Natriumbicarbonat (0,50 g, 6,0 μΜοΙ) und Tetrabutylammoniumbromid (2,15 g, 6,67 μΜοΙ) wurden sorgfältig in Methylenchlorid (41 ml) gerührt und auf 40° C erwärmt. Wenn diese Temperatur erreicht war, wurde o£-Bromdiäthylcarbonat (17,16 g, 86,7 μΜοΙ) zugegeben, und der Schlamm wurde 4,0 Stunden gerührt. Wasser (30 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von einer Mineralsäure bis auf einen pH-Wert von etwa 5. Das Gemisch wurde etwa 4 Stunden gerührt, während welcher Zeit Natriumhydroxid (4 %) zu- gegeben wurde, um den pH-Wert zwischen 2,5 und 3,0 zu halten. Methylenchlorid (50 ml) wurde dann zugegeben, und das Gemisch ließ man sich während einiger Minuten trennen. Die organische Phase wurde mit Wasser (65 ml) gewaschen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das so erhaltene ölige Produkt wurde in' Methylenchlorid (100 ml) aufgelöst und wiederum eingedampft. Das verbleibende Öl wurde': in Methylenchlorid auf ein Gesamtvolumen von 100 ml aufgelöst.
* ; .
HPLC-Analyse der Methylenchloridlösung zeigte eine Ausbeute von Benzylpenicillinäthoxycarbonyloxyäthylester von 96 bis 97. %.
SO Beispiel 15 " . '
Kaliumbenzylpenicillinat (5,02 g, 13_,3 μΜοΙ) und Kaliumbicarbonat (2,99 g, 38,3 uMol) in Dimethylsulfoxid (13,5 ml) wurden sorgfältig in einem Eisbad gerührt. CX-Brorndiäthylcarbonat (3,70 g, 18,6 μΜοΙ) wurde während einer Zeit von 30 bis. 40 Minuten unter Verwendung einer Spritzenpumpe zugege-
ben. Das Rühren wurde fortgesetzt, während das Reaktionsgemisch in dem Eisbad gehalten wurde. HPLC-Analysen zeigten, daß eine Ausbeute von etwa 70 % des Benzylpenicillinäthoxycarbonyloxyäthylesters innerhalb von 5 bis 10 Minuten erhal-
ten worden waren
Beispiel 16
Kaliumbenzylpenicillinat (47,03 g, 125 uMol), Natriumbicarbonat (0,94 g, 11 μΜοΙ) und Tetrabutylamrnoniumbromid (2,01 g, 6,25 μΜοΙ) wurden sorgfältig in Aceton (77 ml) gerührt und auf 40° C erwärmt. Wenn diese Temperatur erreicht war, wurde oi-Bromdiäthylcarbonat (26,06 g, 131 μΜοΙ.) zugesetzt, und ' der Schlamm wurde 4,5 Stunden gerührt... Wasser (56 ml) wurde zugegeben, gefolgt von einer Mineralsäure bis zu einem pH-Wert vo etwa 5. Das Gemisch wurde etwa 3 Stunden gerührt, während welcher Zeit Natriumhydroxid (4 %) zugesetzt wurde, um den pH-Wert zwischen 4,5 und 4,8 zu halten. Butylacetat (100 ml) wurde dann zugegeben, und das Gemisch ließiran sich während einiger Minuten trennen. Die organische Phase wurde mit Wasser (80 ml) gewaschen und .dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbleibende ölige Produkt wurde in Methylenchlorid bis zu einem Gesamtvolumen, von 250 ml aufgelöst. HPLC-Analyse der Methylenchloridlösung zeigte eine Ausbeute an Benzylpenicillinäthoxycarbonyloxyäthylester von 98 bis 99 %.
Obwohl die Erfindung in erster Linie auf ein Verfahren zur Herstellung des -1-Athoxycarbonyloxyathylesters der 6- (D- (-) -ÖCrAmino-£(-phenyl acetamido) -peri ic ill ansäure gerichtet ist, sind Gegenstand der Erfindung auch Verbindungen der Formeln 35
Br-CH-O-C-O-C9H1, • CH3
) und
Br CH3-CH-OCO-Br
Außerdem ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
Br 0 CH3-CH-O-C-O-C2H5 III
das dadurch gekennzeichnet: ist, daß man einen Aldehyd der Formel .
CH3CHO . VI
mit Carbonylbromid der Formel
COBr2 VII
V .
unter Bildung einer Verbindung der Formel
Br
CH3-CH-OCO-Br . VIII
umsetzt und anschließend die Verbindung VIII mit Ο_ΗςΟΗ unter Bildung einer Verbindung der Formel III umsetzt. Dieses Verfahren wird zweckmäßig in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt, der vorzugsweise in einer Menge von 0,05 bis 0,5, besonders bevorzugt in einer Menge von 0,05 bis 0,15 Mol je Mol der Verbindung VI vorhanden ist. Der Katalysator ist zweckmäßig ein tertiäres Amin, ein tertiäres Phosphin, ein Amid, substituierter Harnstoff oder Thioharnstoff, ein Phosphorsäureamid, ein tertiäres Oxonium- oder SuIfoniumsalz oder ein quaternäres Ammonium- oder P'hosphoniumsalz.
Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
Br O CH3-CH-O-C-O-C2H III
durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
Cl O '
CH3-CH-O-C-O-C2H5 IX
mit einem Alkalibromid der Formel
R-Br X
worin R ein Alkalimetall, vorzugsweise Li, bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel III, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß die Reaktion in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem, das Wasser und ein mit Wasser unmischbares organisches Lösungsmittel umfaßt, in Gegenwart eines Phasenüberführungskatalysators durchgeführt wird. Das organische Lösungsmittel ist vorzugsweise ein ha-
logenierter Kohlenwasserstoff, besonders Dichlormethan, oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff. -Der Phasenüberführungskatalysator ist zweckmäßig ein guaternäres Ammoniumsalz.
Die Erfindung befaßt sich auch allgemein mit der Verwendung von OC-Brorndiäthylcarbonat bei der Herstellung der Äthoxycarbonyloxyäthylester von 6-Aminopenicillansäure, Penicillinen und Cephalosporinen.Al!gemeiner ist ein Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des Äthoxycarbonyloxyäthyl-.esters -von 6-Aminopenicillansäure, Penicillinen und Cephalosporinen durch Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure, des Penicillins oder des Cephalosporins oder eines Salzes derselben mit O^-Haiogendiäthylcarbonat, und dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator ein guaternäres Ammoniumsalz verwendet wird. Man benutzt dieses vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 25, besonders bevorzugt' in einer Menge von 1 bis 10 % eines Äquivalents je Äquivalent der 6-Aminopenicillansäure, des Penicillins oder des Cephalosporins. Als Katalysator wird_bevorzugt Tetra-n-butylammoniumbromid verwendet.
Claims (19)
- Erfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung von 1-Äthoxycarbonyloxyäthyl-estern von Penicillinen, 6-Aminopenicillansäure oder Cephalosporinen, gekennzeichnet dadurch, daß man das Penicillin, die 6-Aminopenicillansäure oder das Cephalosporin oder ein Salz derselben mit DC-Bromdiäthylcarbonat umsetzt und sodann gegebenenfalls eine vorhandene Schutzgruppe abspaltet.
- 2. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung des 1-Äthoxycarbonyloxyäthylesters der 6- (D- (- ) -q(.-Amino-OC-phenylacetamido) -penicillansäure der Formel'^sx κ01*3V ^-CH-CO-NH-CH-CH C ' τ9 CO-N CH-COO-CH-O-COOC-Hn.' " " ' CH3gekennzeichnet dadurch, daß mana) Ampicillin, vorzugsweise in der Form eines Alkalisalzes, mit einem reaktiven Derivat von Acetoessigsäure unter Bildung des entsprechenden Enamins der aligemeinen Formel^7CH - CO- NH-CH- CH C.η' Γ U CH- ouu/iR^— CO0R3worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffato---4-Γ-men, einen substituierten oder nichtsubstituierten Arylrest -oder eine Aralkylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder nichtsubstituierten Arylrest oder eine Aralkylgruppe bedeutet, R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder nichtsubstituierten Arylrest, eine Aralkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis. 4 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe oder eine Aminogruppe bedeutet und X ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall oder einen organischen Basenrest bedeutet, umsetzt,b) das resultierende Zwischenprodukt mit DC""^r 0111^i äthylcarbonat der FormelBr-CH-O-COOC H5
CH3unter Bildung des entsprechenden Esters der Formel 20CH.ff M-CH-CO-NH-CH-CH CCH3 ; .:,N CO-NCH-COO-CH-O-COOC2H5RX-G H CH-, " IVR2-C ,0'. r3worin R , R2 und R3 die obige Bedeutung haben, umsetzt undc) in einem sauren Medium milde hydrolysiert. . - 3. Verfahren nach Punkt . 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als das Alkalisalz von Ampicillin durch Überführung von Ampicillintrihydrat nach einer an sich bekannten Methode in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise N,N-3Ψ-Azr-Dimethylformamid, erhaltenes Salz verwendet.
- 4. Verfahren nach einem der Punkte 2 und 3, gekennzeichnet dadurch, daß man die Bildung des Enamins (II) durch Umsetzung des Alkalisalzes von Ampicillin mit einem Alkylacetoacetat in einem aprotischen polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0° C und 600C und wührend einer Zeit zwischen 2 und 8 Stunden durchführt.
- 5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion der Enaminbildung (II) .in Gegenwart einer organischen Base oder eines Alkalicarbonats durchführt.
- 6. Verfahren nach einem der Punkte 4 und 5, gekennzeichnet dadurch, daß man als das Alkylacetoacetat Methyl- oder Äthylacetoacetat in einer Menge von 10 bis 50 % mehr als das stöchiometrische Verhältnis verwendet.
- 7. Verfahren nach einem der Punkte 4 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß man als aprotisches polares Lösungsmittel N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, Dimethoxyäthan, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet. " .
- 8. Verfahren nach einem der Punkte 4 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion der Enaminbildung bei einer Temperatur zwischen 20 und 30° C durchführt.
- 9. Verfahren nach einem der Punkte 4 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion in einer Zeit von 3 Stunden durchführt.
- 10. Verfahren nach einem der Punkte 2 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß man die Veresterung des Enamins (II) durch Zugabe von c(-Bromdiäthylcarbonat zu dem Reaktionsgemisch durchführt, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von 15 bis 80° C und während einer Zeit von 1 bis 24 Stunden". durchgeführt wird.SS
- 11. Verfahren nach Punkt IQ, gekennzeichnet dadurch, daß man die Veresterung in Gegenwart eines Katalysators durchführt.
- 12. Verfahren nach Punkt 10 oder 11, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktionstemperatur auf 45 bis 55° C einstellt.
- 13. Verfahren nach einem der Punkte 10 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß man die Veresterung während 5 bis 10 Stunden durchführt.
- 14. Verfahren nach einem der Punkte 11 bis 13, gekennzeichnet dadurch, daß man als Katalystor quaternäre Ammoniumsalze, Alkalibromide, Älkalijodide oder zyklische Äther verwendet.
- 15. Verfahren nach Punkt 14, gekennzeichnet dadurch, daß man als Katalysator Tetrabutylammoniumbromid verwendet.
- 16. Verfahren nach einem der Punkte 2 bis 15, gekennzeichnet dadurch, daß man mit verdünnter Salzsäure nach der Isolierung des Esters (IV) hydrolysiert.
- 17. Verfahren nach einem der Punkte 2 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß mana) das Enamin (II) mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ-CH-O-CO-C H VCH3worin Z Cl oder I ist, umsetzt undb) die Umsetzungen zwischen den Verbindungen II und V in Gegenwart eines Katalysators durchführt."28
- 9.2.1984AP G 07 D/252 531/8 62 663/1218β Verfahren nach Punkt 17» gekennzeichnet dadurch, daß man als Katalysator quaternäre Ammoniumsalze, Alkalimetallbromide und -jodide und zyklische Äther verwendet ·.19. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß man als Katalysator Tetrabutylammoniumbromid verwendet·
- 20. Verfahren nach einem der Punkte 11 bis 19» gekennzeichnet dadurch, daß man den Katalysator in einer Menge von 0,005 bis 0,1 0 Mol, vorzugsweise von 0,01 bis 0,10 Mol je Mol der Verbindung III bzw. V verwendeto21*· Verfahren nach'Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung mit dem O^ -Bromdiäthylcarbonat in Gegenwart eines quaternären Ammoniumsalzes als Katalysator durchführt·22* Verfahren nach Punkt 21, gekennzeichnet dadurch, daß man das quaternäre Ammoniumsalz in einer Menge von 1 bis 25, vorzugsweise von 1 bis 10 % eines Äquivalents des quaternären Ammoniumsalzes je Äquivalent des Penicillins, der 6-Aminopenicillansäure oder des Cephalosporins verwendet.23· Verfahren nach Punkt 22, gekennzeichnet dadurch, daß man als Katalysator Tetra-n-butylajnmoniumbromid verwendet«
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22141/82A IT1190897B (it) | 1982-06-29 | 1982-06-29 | Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico |
| GB8226751 | 1982-09-20 | ||
| GB8228622 | 1982-10-06 | ||
| GB8232629 | 1982-11-16 | ||
| GB838300331A GB8300331D0 (en) | 1983-01-07 | 1983-01-07 | Preparation of bromo carbonates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD211561A5 true DD211561A5 (de) | 1984-07-18 |
Family
ID=27516485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD83252531A DD211561A5 (de) | 1982-06-29 | 1983-06-29 | Verfahren zur herstellung von 1-aethoxy-carbonyloxyaethylestern von penicillinen, 6-aminopenicillansaeure oder cephalosporinen |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPH0819052B2 (de) |
| AT (1) | AT383128B (de) |
| AU (1) | AU566803B2 (de) |
| BG (3) | BG37527A3 (de) |
| CH (2) | CH657620B (de) |
| CY (2) | CY1519A (de) |
| DD (1) | DD211561A5 (de) |
| DE (2) | DE3348299C2 (de) |
| DK (3) | DK160039C (de) |
| FI (1) | FI79115C (de) |
| FR (1) | FR2543957B1 (de) |
| GB (3) | GB2168050A (de) |
| GR (1) | GR78585B (de) |
| HU (1) | HU191534B (de) |
| IE (1) | IE56712B1 (de) |
| IL (1) | IL68992A (de) |
| IS (1) | IS1361B6 (de) |
| NL (1) | NL194081C (de) |
| NO (3) | NO157696C (de) |
| NZ (1) | NZ204736A (de) |
| PT (1) | PT76944B (de) |
| SE (2) | SE454879B (de) |
| YU (2) | YU43926B (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2573756B1 (fr) * | 1984-11-23 | 1987-01-16 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Procede de preparation des carbonates de bromo-1 ethyle et d'hydrocarbyle et nouveaux carbonates de bromo-1 ethyle et d'hydrocarbyle |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH516593A (de) * | 1967-09-29 | 1971-12-15 | Leo Pharm Prod Ltd | Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von a-Aminobenzyl-penicillin |
| US3873521A (en) * | 1970-09-17 | 1975-03-25 | Astra Laekemedel Ab | Esters of {60 -amino penicillins |
| IE35648B1 (en) * | 1970-09-25 | 1976-04-14 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| DE2161420A1 (de) * | 1970-12-30 | 1972-07-27 | Toyama Chemical Co. Ltd., Tokio | Penicillinderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| BE784800A (fr) * | 1971-06-15 | 1972-10-02 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Procede de preparation de nouveaux derives esters oxymethyliques de la penicilline et de la cephalosporine |
| IL41313A (en) * | 1972-02-15 | 1976-08-31 | Harrison Ltd | Preparation of the lh-and fsh-releasing hormone and compositions containing it |
| GB1425571A (en) * | 1972-03-13 | 1976-02-18 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins and cephaosporins |
| GB1426869A (en) * | 1972-03-13 | 1976-03-03 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins |
| GB1426717A (en) * | 1972-03-13 | 1976-03-03 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins |
| SE397981B (sv) * | 1973-02-19 | 1977-11-28 | Astra Laekemedel Ab | Nya tetraalkylammoniumsalter av 6-aminopenicillansyra och av bensylpenicillin avsedda att anvendas som mellanprodukter vid framstellning av vissa estrar av 6-aminopenicillansyra och av bensylpenicillin |
| GB1565656A (en) * | 1975-12-13 | 1980-04-23 | Beecham Group Ltd | Preparation of substituted penicillin acid esters |
| GB1598568A (en) * | 1977-04-19 | 1981-09-23 | Glaxo Lab Ltd | Esters of(6r,7r)-3-carbamoyloxymethyl-7-((z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylic acid |
| JPS5444694A (en) * | 1977-09-06 | 1979-04-09 | Kou Kamata | Aminobenzylpenicillin derivative |
| GR77529B (de) * | 1982-06-30 | 1984-09-24 | Glaxo Group Ltd | |
| DE3380024D1 (en) * | 1982-11-04 | 1989-07-13 | Astra Laekemedel Ab | Process for the preparation of the 1'-ethoxycarbonyloxyethyl ester of benzylpenicillin |
-
1983
- 1983-06-15 IL IL68992A patent/IL68992A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-15 SE SE8303414A patent/SE454879B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-06-20 IE IE1445/83A patent/IE56712B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-24 DE DE3348299A patent/DE3348299C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-24 DE DE3322783A patent/DE3322783A1/de active Granted
- 1983-06-27 GB GB08528958A patent/GB2168050A/en not_active Withdrawn
- 1983-06-28 GR GR71790A patent/GR78585B/el unknown
- 1983-06-28 HU HU832325A patent/HU191534B/hu unknown
- 1983-06-28 BG BG061516A patent/BG37527A3/xx unknown
- 1983-06-28 NZ NZ204736A patent/NZ204736A/en unknown
- 1983-06-28 BG BG068053A patent/BG38336A3/xx unknown
- 1983-06-28 PT PT76944A patent/PT76944B/pt unknown
- 1983-06-28 FI FI832363A patent/FI79115C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 CH CH527585A patent/CH657620B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 CH CH3540/83A patent/CH656377A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 NO NO832351A patent/NO157696C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 DK DK296683A patent/DK160039C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 NL NL8302286A patent/NL194081C/nl not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 BG BG068052A patent/BG38335A3/xx unknown
- 1983-06-28 AU AU16328/83A patent/AU566803B2/en not_active Expired
- 1983-06-29 AT AT0238483A patent/AT383128B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-29 DD DD83252531A patent/DD211561A5/de unknown
- 1983-06-29 YU YU1415/83A patent/YU43926B/xx unknown
- 1983-06-29 IS IS2825A patent/IS1361B6/is unknown
- 1983-12-30 FR FR8321138A patent/FR2543957B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-03-28 NO NO851255A patent/NO851255L/no unknown
- 1985-03-28 NO NO851254A patent/NO851254L/no unknown
- 1985-09-16 GB GB08522826A patent/GB2168699B/en not_active Expired
- 1985-09-16 GB GB08522827A patent/GB2169287B/en not_active Expired
-
1986
- 1986-02-14 YU YU218/86A patent/YU43693B/xx unknown
-
1990
- 1990-04-30 DK DK105990A patent/DK159821C/da not_active IP Right Cessation
- 1990-04-30 DK DK106090A patent/DK167807B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 CY CY1519A patent/CY1519A/en unknown
- 1990-11-16 CY CY1520A patent/CY1520A/en unknown
-
1991
- 1991-02-26 SE SE9100548A patent/SE503843C2/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-04-30 JP JP3124442A patent/JPH0819052B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-30 JP JP3124441A patent/JPH0730082B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2258278A1 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter cephalosporine | |
| EP0096297B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivaten | |
| DE2462383A1 (de) | Verfahren zur herstellung von antibiotischen mitteln | |
| DE2225149C2 (de) | Oxofurylesterderivate der 6-(&aogon;-Aminophenylacetamido)penicillansäure, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung | |
| DD211561A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-aethoxy-carbonyloxyaethylestern von penicillinen, 6-aminopenicillansaeure oder cephalosporinen | |
| DE2822876A1 (de) | Verfahren zur herstellung von hydroxy- alpha-aminobenzylpenicillin | |
| DE2345236A1 (de) | Quaternaere ammoniumverbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| AT403048B (de) | Verfahren zur herstellung von cephem-derivaten | |
| DE2938065C2 (de) | ||
| DE2221070C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-cheph-3-em-4-carbonsäure | |
| DE3348300C2 (de) | Verwendung von alpha-Bromdiethylcarbonat | |
| DE3531004C2 (de) | ||
| DE2334343C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pivaloyloxymethyl-6-[ &alpha;-(carboxy)phenylacetamido]-penicillanat | |
| DE2240442A1 (de) | Verfahren zur herstellung von aminopenicillinen | |
| DE69020372T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminothiazolylessigsäure-Derivate. | |
| DE2841706C2 (de) | N,N-Dimethylacetamid-Addukt der 7-[D(-)-&alpha;-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-&alpha;-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-&Delta;&uarr;3&uarr;-cephem--4-carbonsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung | |
| AT395854B (de) | Neues verfahren zur herstellung von 7-amino-3azidomethyl-3-cephem-4-carbonsaeure und deren derivate | |
| DE69711397T2 (de) | Herstellung von einem hydrazon-beta-ketoester durch reaktion mit einem diazoester | |
| DE69227890T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 5-amino-3-methylpyrazol | |
| AT366386B (de) | Verfahren zur herstellung von cephalexin-monohydrat | |
| DE2408171C3 (de) | Silyl-oxazolidinon-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2946479C2 (de) | Verfahren zur Gewinnung von 7-(&alpha;-Amino-&alpha;-phenylacetamido)-3-methyl-&Delta;&uarr;3&uarr;-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester | |
| DE2116159A1 (de) | Chemisches Verfahren | |
| DE1670091C3 (de) | Derivate der 6-Aminopenicillansäure und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1940081A1 (de) | delta?-Cephem-4-carbonsaeureester |