DD211565A5 - Verfahren zur herstellung von 4"-epi-erythromycin a und derivaten hiervon als brauchbare antibakterielle mittel - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 4"-epi-erythromycin a und derivaten hiervon als brauchbare antibakterielle mittel Download PDFInfo
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Classifications
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-
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Abstract
4"-Epi-erythromycin A und 9-Dihydro-4" -epi-erythromycin A und Derivate hiervon sind brauchbar als antibakterielle Mittel.
Description
Verfahren zur Herstellung von 4"-Epi-erythromycin A und Derivaten hiervon als brauchbare antibakterielle Mittel
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung neuer, halbsynthetischer antibiotischer -Makrolide und insbesondere von 4"-Epi-erythromycin A und 11,T2-Carbonatester hiervon und von 9-Dihydro-4"-epi-erythromyoin A und dem 11,12-Carbonatester hiervon.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Erythromycin ist ein Antibiotikum, das sich beim Kultivieren eines Stamms von Streptomyces erythreus in einem'geeigneten Medium bildet, wie die US-PS 2 653 899 lehrt. Erythromycin, das in zwei Formen, A und B, entsteht, wird durch die folgende Struktur wiedergegeben: "
| ζ oh ^)CH3 | -OH | |
| m"«$° iv1^ R H0 if! »* ι 1 Ον,^ττ | -H | |
| Erythromycin | ||
| A | ||
| B | ||
Zahlreiche Derivate von Erythromycin sind in dem Bemühen, seine biologischen oder pharmakodynamischen Eigenschaften zu modifizieren, hergestellt worden.
Die US-PS 3 417 077 beschreibt das Reaktionsprodukt von Erytrhomycin und Ethylencarbonat als sehr aktives antibakterielles Mittel. Die US-PS 3 884 903 offenbart 4"-Desoxy-4"-oxoerythromycin A und B-Derivate als brauchbare Antibiotika, und die US-PS 4 150 220 beschreibt eine neue Synthese für 4"-0xoerythromycin A und seine Verwendung als eine zu antibakteriellen Mitteln führende Zwischenstufe. 9-Dihydroerythromycin A wurde von K. Gerzon et al., J. Am. Chem. Soc.,^, 6396 (1956) und M. V. Sigal et al., J. Am. Chem. Soc, 78.' 388 ( (1956) beschrieben.
Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung
Die erfindungsgemäßen halbsynthetischen antibakteriellen Makrolid-Mittel werden durch die Formel
H9, I
und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze verkörpert, worin R Wasserstoff, Alkanoyl mit zwei bis drei Kohlenstoffatomen oder Ethylsuccinyl ist, R1 und R- getrennt betrachtet jeweils Hydroxyl und Wasserstoff sind, zusammen betrachtet eine Oxo-Gruppe sind, R_ und R. getrennt betrachtet jeweils Wasserstoff und zusammen betrachtet >C = 0 sind.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche, worin R1. und R2 eine Oxo-Gruppe sind. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind 4"-Epi-erythromycin A, 2'-Acetyl-4"-epierythromycin A, 4"-Epi-erythromycin A-11,12-carbonatester und 2'-Acetyl-4"-epi-erythromycin A-11,12-carbonatester.
Eine zweite Gruppe bevorzugter Verbindungen sind solche, bei denen R1 Hydroxy, R2 Wasserstoff und R-, und R. zusammen ^"C=O sind. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind 9-Dihydro-4"-epi-erythromycin A-1T,12-carbonatester und 9-Dihydro-2'-acetyl-4"-epi-erythromycin A-11 ,12-carbonatester.
Eine dritte Gruppe bevorzugter Verbindungen sind solche, bei denen R1 Hydroxy, R„ Wasserstoff und R3 und R. jeweils Wasserstoff sind. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Klasse sind 9-Dihydro-4"-epi-erythromycin A und 9-Dihydro-2'-acetyl-4"-epi-erythromycin A.
Wie der Fachmann erkennen wird, können Erythromycin-Makrolide mit einem Substituenten an den 11,12-Hydroxyl-Gruppen leicht
in der Hemiketal-Form existieren, die im Gleichgewicht mit der Keto-Form steht, wie nachfolgend wiedergegeben:
OCH.
Der Einfachheit halber sind alle solche Strukturen, die in diesen Formen vorkommen können, in der Keto-Form geschrieben und benannt, wenngleich beide Formen, wo sie vorkommen, voll unter die Erfindung fallen.
4"-Epi-erythromycin A (R=H; R..+R2=O; und R3,R4=H) wird leicht durch Hydrieren von 4"-Desoxy-4"-oxo-erythromycin A (US-PS 4 150 220) in Gegenwart eines Raney-Nickel- oder Edelmetall-Katalysators in einem reaktionsinerten Lösungsmittel hergestellt. Mit einem reaktionsinerten Lösungsmittel ist ein solches gemeint, das die geeigneten Reagentien in Lösung bringt, aber nicht in wesentlichem Ausmaß mit einem der Ausgangsmaterialien oder dem Endprodukt reagiert. Lösungsmittel oder deren Gemische, die sich für diese Umsetzung eignen, umfassen niedere Alkanole, wie Isopropanol und Ethanol.
Die Umsetzung wird bequem bei Raumtemperaturen durchgeführt, was etwa 4 bis 6 h praktisch bis zum Ende erfordert. Häufig wird es vorgezogen, die Reaktion über Nacht ablaufen zu lassen.
Das Verhältnis von Reaktionskomponente zu Raney-Nickel- oder Edelmetall-Katalysator ist unkritisch, und vorzugsweise werden gleiche Gewichtsmengen Raney-Nickel- oder Edelmetall-Katalysator und Makrolid eingesetzt. Hinsichtlich des Wasserstoffs als Reaktionskomponente führt ein Druck von 3,5 bar (50 psi) wirksam zur gewünschten Reduktion ohne Bildung von Nebenprodukten in wesentlichen Mengen.
Das Produkt kann nach herkömmlichen Maßnahmen isoliert werden. Eine bevorzugte Methode umfaßt das Filtrieren des verbrauchten Katalysators, das Einengen des Filtrats und das Ausfällen des Produkts mit Wasser.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R=H, R1+R2 = 0 und R2+R4 = >C = 0, können durch Umsetzen des entsprechenden 4"-Epi-erythromycins mit Ethylencarbonat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel synthetisiert werden.
Die Umsetzung, die in Niederalkylalkanoaten, wie Ethylacetat, durchgeführt werden kann, wird gewöhnlich bei Rückflußtemperaturen für etwa 3 bis 6 h durchgeführt.
Bevorzugt wird ein drei- bis fünffacher Gewichtsüberschuß an Ethylencarbonat zu Makrolid eingesetzt, um vollständigen Reaktionsablauf zu gewährleisten. Der Überschuß kann zu Beginn der Umsetzung eingesetzt oder kann in unterteilten Anteilen während der Reaktionsdauer zugesetzt werden.
Nach Ende der Umsetzung wird Wasser zugesetzt und das Produkt in das Reaktionslösungsmittel extrahiert. Dieses wird anschließend entfernt und das zurückbleibende Produkt nach herkömmlichen Maßnahmen gereinigt.
Eine Alternativmethode zur Herstellung von 4"-Epi-erythromycin A-11,12-carbonatester wendet die Reduktion des entsprechenden 4"-Desoxy-4"-oxo-erythromycin A-11,12-carbonats (US-PS 4 150 220) unter Verwendung eines Raney-Nickel- oder Edelmetall-Katalysators und Wasserstoff genauso wie zuvor für die Reduktion von 4"-Desoxy-4"-oxo-erythromycin A beschrieben, an.
Acylierung von 4"-Epi-erythromycin A oder 4"-Epi-erythromycin A-T1,12-carbonatester führt zu 2'-Acyl-Derivaten hiervon. Experimentell werden äquimolare Mengen des Alkansäureanhydrids plus etwa 10 % Überschuß und das geeignete Makrolid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zusammengebracht.
Bevorzugte Lösungsmittel umfassen mit Wasser nicht mischbare aprotische Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Toluol, Ethylacetat und Chloroform.
Die Reaktion wird bei Raumtemperatur durchgeführt, kann aber auf O0C gekühlt oder auf Rückfluß erwärmt werden. Wenn sie bei Raumtemperaturen verläuft, ist sie in 5 bis 7 h praktisch beendet.
Nach beendeter Umsetzung wird Wasser zugesetzt und das Produkt anschließend aus der organischen Phase isoliert und gereinigt.
Die Acylierung der 2'-Hydroxylgruppe kann auch mit einem Acylhalogenid, wie dem Chlorid oder Bromid, durchgeführt werden. Wenn solch ein Acylhalogenid als Acylierungsmittel verwendet wird, wird vorzugsweise wenigstens ein Äquivalent eines Säureabfängers, wie Natriumcarbonat, zugesetzt. Ferner, ist, wenn das Acylierungsmittel ein Säurehalogenid ist, das bevorzugte Lösungsmittel Aceton, und nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch in ein Gemisch aus Wasser und mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel gegossen und das Produkt aus der organischen Schicht isoliert.
9-Dihydro-4"-epi-erythromycin A wird durch Reduktion von 4"-Desoxy-4"-oxo-erythromycin A (US-PS 4 150 220) mit Raney-Nickel hergestellt. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperaturen bei einem Anfangsdruck von etwa 97 bar (1400 psi) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel. Unter diesen Reaktionsbedingungen ist die Reduktion gewöhnlich in 12 bis 14h beendet, kann aber bequem über Nacht durchgeführt werden, um sicher beendet zu sein. Die bevorzugten Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie Ethanol, Methanol oder Isopropanol. Das Verhältnis von Raney-Nickel zu Makrolid ist etwa 5:1 auf Gewichtsbasis. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator filtriert und das Filtrat zum gewünschten Produkt eingeengt,. das nach herkömmlichen Maßnahmen gereinigt werden kann.
9-Dihydro-4"-epi-erythromycin A-11,12-carbonat wird bequem durch Behandeln von 9-Dihydro-4"-epi-erythromycin A mit Ethylencarbonat in einem reaktionsinerten Lösung-smittel, wie Toluol oder Benzol, hergestellt. Wie bei der Herstellung von 11,12-Carbonatestern von 4"-Epi-erythromycin A wird bevorzugt ein drei- bis fünffacher Gewichtsüberschuß an Ethylencarbonat zu Makrolid eingesetzt, um vollständige Umsetzung, zu gewährleisten, Der Überschuß kann zu Beginn der Reaktion oder in unterteilten Anteilen während des Reaktionsverlaufs zugesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt bei etwa 40 bis 60 C, wobei eine bevorzugte Reaktionstemperatur etwa 55 C ist. Bei einer solchen Reaktionstemperatur ist die Umsetzung in etwa 4 bis 5 h praktisch beendet. Das Produkt kann durch Behandeln des Reaktionsgemischs mit Wasser, Ansäuern mit Säure zum Lösen des Makrolids in der wässrigen Phase und anschließendes Basisch-Machen nach dem Entfernen irgendwelcher Nebenprodukte oder überschüssigen Ethylencarbonats isoliert werden.
Ein Alternatiwerfahren für die Synthese von 9-Dihydro-4"-epierythromycin A-11,12-carbonatester ist. die Hydrid-Reduktion von 4"-Epi-erythromycin A-11,12-carbonatester. Experimentell wird das Makrolid mit einem zehnfachen molaren Überschuß an Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel aus.einem niederen Alkanol, wie Ethanol, und Wasser in einem Volumenverhältnis von 10:1 umgesetzt. Die Umsetzung kann bequem bei Raumtemperatur erfolgen, was eine Reaktionszeit von 1 bis 2 h erfordert. Nach dem Ende wird das Reaktionsgemisch zu einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittelgemisch, wie Wasser/Ethylenchlorid, gegeben und das Produkt dann aus der organischen Phase isoliert. Acylierung der 2'-Hydroxylgruppe von 9-Dihydro-4"-epi-erythromycin A und 9-Dihydro-4"-epi-erythromycin A-11,12-carbonatester erfolgt nach der gleichen Arbeitsweise wie zuvor für die Acylierung von 4"-Epi-erythromycin A und dessen 11,12-Carbonatester beschrieben.
Die Reagentien für das zu den erfindungsgemäßen Verbindungen
führende Verfahren sind alle auf dem Gebiet bekannt, im Handel erhältlich oder hier beschrieben. Die Herstellung der 4"-Desoxy-4"-oxo-erythromycin A-Makrolide ist in der US-PS 4 150 220 beschrieben. Unter diesen Verbindungen aufgrund ihrer antibakteriellen Brauchbarkeit bevorzugt sind 4"-Epi-erythromycin A, 2 '-Acetyl-4"-epi-erythromycin A, 4"-Epi-erythromycin A-11,12-carbonatester, 2'-Acety1-4"-epi-erythromycin A-11 ,12-carbonatester, 9-Dihydro-4"-epi-erythromycin A-11,12-carbonatester, 9-Dihydro-2'-acetyl-4"-epi-erythromycin A, 9-Dihydro-4"-epierythromycin A, 9-Dihydro-2'-acetyl-4"-epi-erythromycin A.
Bei der Ausnutzung der chemotherapeutischen Aktivität solcher erfindungsgemäßer Verbindungen, die Salze bilden, ist es natürlich bevorzugt, pharmazeutisch annehmbare Salze zu verwenden
Wenngleich Wasserunlöslichkeit, hohe Toxizität oder das Fehlen kristalliner Natur bestimmte Salze ungeeignet oder wenig erwünscht für eine Verwendung als solche bei einer gegebenen pharmazeutischen Anwendung machen können, können die wasserunlöslichen oder toxischen Salze in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Basen durch Zersetzen, des Salzes, wie oben beschrieben, oder alternativ in irgend ein erwünschtes pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umgewandelt werden.
Beispiele für Säuren, die pharmazeutisch annehmbare Anionen liefern, sind Salz-,Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- oder schweflige, Phosphor-, Essig-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Malein-, Glucon- und Asparaginsäure.
Die hier beschriebenen neuen Erythromycine entwickeln in vitro Aktivität gegenüber .einer Vielzahl grampositiver_Mikroorganismen, wie Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes, und gegenüber gewissen gramnegativen Mikroorganismen, wie solche von sphärischer oder ellipsoider Form (Kokken). Ihre Aktivität wird durch in vitro-Tests gegenüber verschiedenen Mikroorganis-
men in einem Hirn-Herz-Infusionsmedium nach der üblichen Zweifach-Reihenverdünnungstechnik demonstriert. Ihre in vitro-Aktivität macht sie für topische Anwendung in Form von Salben, Cremes und dergleichen/ für Sterilisierzwecke, z.B. Krankenzimmer-Utensilien/ und als gewerbliche antimikrobielle Mittel, z.B. bei der Wasserbehandlung, Schlammkontrolle, Farben- und Holzkonservierung, brauchbar.
Für in vitro-Verwendung, z.B. für topische Anwendung, wird es häufig bequem sein, das ausgewählte Produkt mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie pflanzlichem oder Mineralöl oder einer weichmachenden Creme zusammenzustellen. Ebenso können sie in flüssigen Trägern oder Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkohol, Glykolen oder deren Gemischen oder in anderen pharmazeutisch annehmbaren inerten Medien gelöst oder dispergiert werden; d.h. in Medien, die auf den aktiven Bestandteil keinen schädlichen Einfluß haben. Für solche Zwecke ist es im allgemeinen akzeptabel, Konzentrationen aktiver Bestandteile von etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtmittel, zu verwenden.
Außerdem sind, viele erfindungsgemäße Verbindungen gegenüber grampositiven und bestimmten gramnegativen Mikroorganismen in vivo, wie Pasteurella multocida und Neisseria sicca, auf oralem und/oder parenteralem Verabreichungswege bei Tieren, den Menschen eingeschlossen, wirksam. Ihre in vivo-Aktivität ist hinsichtlich empfänglicher Organismen stärker eingeschränkt und wird durch die übliche Arbeitsweise ermittelt, wozu das Behandeln von Mäusen von praktisch einheitlichem Gewicht mit dem Testorganismus und ihre anschließende orale oder subkutane Behandlung mit der Testverbindung gehört. In der Praxis erhalten die Mäuse, z.B. 10, eine intraperitoneale Impfung geeignet verdünnter Kulturen, die die etwa 1 bis 10-fache LD100 enthalten (das ist die niedrigste Konzentration an Organismen, die erforderlich ist, um 100 % tödlich zu wirken). Gleichzeitig erfolgen Kontrolltests, bei denen Mäuse Inoculum geringerer Ver-
- IU-
dünnungen erhalten, als Prüfung auf mögliche Schwankung der Virulenz des Testorganismus. Die Testverbindung wird 0,5 h nach der Beimpfung verabreicht und wird 4, 24 und 48 h später wiederholt. Überlebende Mäuse werden 4 Tage nach der letzten Behandlung gehalten und die Anzahl der überlebenden festgestellt.
Bei Verwendung in vivo können diese neuen Verbindungen oral oder parenteral verabreicht werden, z.B. durch subkutane oder intramuskuläre Injektion, in einer Dosierung von etwa 25 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Der günstige Dosisbereich liegt zwischen etwa 150 und etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Für parenterale Injektion geeignete Träger können entweder wässrig, wie Wasser, isotonische Salzlösung, isotonische Dextrose, Ringer-Lösung, oder nicht-wässrig, wie Fettöle pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsamen, Erdnußöl, Mais, Sesam), Dimethylsulfoxid und andere nicht-wässrige Träger sein, die die therapeutische Leistungsfähigkeit des Präparats nicht stören und in dem verwendeten. Volumen oder Anteil nicht-toxisch sind (Glycerin, Propylenglykol, Sorbit). Außerdem können vorteilhaft Mittel, die sich zur unvorbereiteten Herstellung von Lösungen vor der: Verabreichung eignen, hergestellt werden. Solche Mittel können flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Prt>pylenglykol, Diethylcarbonat, Glycerin, Sorbit usw., Puffermittel, Hyalüronidase, Lokalanästhetika und anorganische Salze umfassen, um wünschenswerte pharmakologische Eigenschaften zu ergeben. Diese Verbindungen können auch mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern kombiniert werden, darunter feste Verdünnungsmittel, wässrige Träger, nicht-toxische organische Lösungsmittel, in Form von Kapseln, Tabletten, Rund- oder Rautenpastillen, Trockenmischungen, Suspensionen, Lösungen, . Elixieren und parenteralen Lösungen oder Suspensionen. Im allgemeinen werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen bei Konzentrationswerten im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% des Gesamtmittels verwendet.
Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung und sollen die Erfindung keineswegs beschränken, viele Abwand-
lungen sind möglich, ohne vom Erfindungsgedanken abzuweichen.
4"-Epi-erythromycin A-I1, 12-carbonatester
Ein Gemisch aus 109 g Raney-Nickelschlamm und 109 g 4"-Desoxy-4"-oxo-erythromycin A-11,12-carbonatester (US-PS 4 150 220) in 1 1 absolutem Ethanol wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei 3,5 bar (50 psi) über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt.. Die Feststoffe wurden durch Super-cel filtriert und das Filtrat im Vakuum auf 550 bis 600 ml eingeengt. Das eingeengte Filtrat wurde auf einem Dampfbad erwärmt und mit 600 ml warmem Wasser behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt und das kristallisierte Produkt abfiltriert und bei 50°C über Nacht ofengetrocknet, 59,8 g. Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Ethanol/Wasser gereinigt, 49,1 g, Schmp. 141 bis 143°C. Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte Absorption bei 3,69 (2H, q), 3,29 (3H, s), 2,27 (6H, s) und 1,58 (3H, s), ppm.
4"-Epi-erythromycin A-11,12-carbonatester A. 4"-Epi-erythromycin A
Eine Suspension von 100 g Raney-Nickelschlamm in 1 1 absolutem Ethanol, 100 g 4"-Desoxy-4"-oxo-erythromycin A (US-PS 4 150 220) enthaltend, wurde in. einer Wasserstoffatmosphäre über Nacht bei Raumtemperatur unter 3,5 bar (50 psi) gehalten. Der verbrauchte Katalysator wurde durch Super-cel filtriert und das Filtrat im Vakuum auf 300 ml eingeengt. Wasser (700 ml) wurde zum konzentrierten Filtrat gegeben und die anfallende milchige Lösung auf einem Dampfbad erwärmt. Eine kleine Menge Ethanol wurde zugesetzt, um Harzbildung des Produkts beim Ausfallen aus der Lösung zu verhindern. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Produkt filtriert und getrocknet, 57,6 g,
und das Filtrat im Vakuum bis zum Trübungspunkt eingeengt. Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt und filtriert und getrocknet, 21,4 g. Die anfallenden Teilausbeuten wurden vereinigt, Schmp. 141 bis 144°C. Das NMR-Spektrum (CDC^) zeigte Absorption bei 3,3 (3H, s), 2,3 (6H, s) und 1,4 (3H, s) ppm.
Ebenso ergaben 200 mg 4"-Desoxy-4"-oxo-erythromycin A und 600mg 10 % Pd/C in 30 ml Methanol, 4 h in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bei ähnlicher Aufarbeitung 118 mg 4"-Epi-erythromycin A.
B. 4"-Epi-erythromycin A-11,12-carbonatester
Ein Gemisch aus 10 g 4"-Epi-erythromycin A, 20 g Ethylencarbonat und 5 g Kaliumcarbonat in 100 ml Ethylacetat wurde 3,5h auf Rückfluß erwärmt. Weitere 10 g Ethylencarbonat wurden zugesetzt, und es wurde weitere 2 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und unter Rühren in 100 ml Wasser gegossen. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser (2 χ 100 ml) und einer gesättigten Salzlösung (1 χ 100 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels ergab das Produkt als viskose Flüssigkeit. Der Rückstand wurde aus Isopropylether/Diethylether, 2,54 g, Isopropanol und dann Ethanol/Wasser, 896 mg, umkristallisiert. Das Produkt war in jeder Hinsicht identisch mit dem in Beispiel 1 hergestellten.
2'-Acetyl-4"-epi-erythromycin A-11 ,12-carbonat-ester
Zu einer gerührten Lösung von 1,3 g 4"-Epi-erythromycin A-11,12-carbonatester in 20 ml Methylenchlorid wurden 0,167 ml Essigsäu- · reanhydrid gegeben und das anfallende Reaktionsgemisch wurde 6h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewä-
sehen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab das Produkt als weißen Schaum, 1,28 g. Umkristallisieren aus Isopropylether ergab 904 mg des Reinprodukts, Schmp. 212 - 214°C. Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte Absorption bei 3,29 (3H, s), 2,25 (6H, s), 2,03 (3H, s) und 1,59 (3H, s) ppm.
2'-Propionyl-4"-epi-erythromycin A-11,12-carbonatester
Eine Lösung von 1,3 g 4"-Epi-erythromycin A-11,12-carbonatester und 0,227 ml Propionsäureanhydrid in 20 ml Methylenchlorid wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättig'te Natriumbicarbonatlösung gegossen und die organische Phase abgetrennt und mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem weißen Schaum eingeengt, 1,3 g. Das Produkt wurde aus Aceton/Wasser umkristallisiert, 888 mg, Schmp. 209 - 213°C. Das NMR-Spektrum (CDCI3) zeigte Absorption bei 3,32 (3H, s), 2,24 (6H, s) und 1,59 (3H, s) ppm.
2'-(2-Ethoxycarbonylpropionyl)-4"-epi-erythromycin A-11,12-carbonatester
Ein Gemisch aus 1,3 g 4"-Epi-erythromycin A-11,12-carbonatester, 0,344 ml Ethylsuccinylchlorid und 1 g Natriumbicarbonat in 15 ml Aceton wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in.Wasser/Methylenchlorid gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem weißen Schaum, 1,4 g, eingeengt. Das Produkt wurde aus ,Isopropylether umkri-
stallisiert, 915 mg, Schmp. 179 - 182°C. Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte Absorption bei 3,3 (3H, s), 2,61 (4H, s), 2,22 (6H, s) und 1,57 (3H, s) ppm.
2'-Acetyl-4"-epi-erythromycin A
Zu einer Lösung von 14 g 4"-Epi-erythromycin A in 100 ml Methylenchlorid wurden 1,75 ml Essigsäureanhydrid gegeben und das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und der pH mit festem Natriumcarbonat auf 9 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 13,6 g Rohprodukt, das aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert wurde, 11,5 g. Das NMR-Spektrum (CDCI3) zeigte Absorption bei 3,3 (3H, s), 2,3 (6H, s), 2,0 (3H, s) und 1,4 (3H, s) ppm.
2 ' -Propionyl-4"-epi-erythromycin A
Zu einer Suspension von 1,5 g 4"-Epi-erythromycin A in 15 ml Aceton wurden 0,34 ml Propionsäureanhydrid gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde in Methylenchlorid und verdünntes Natriumbicarbonat gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 1,52 g Produkt zu ergeben. Die Reinigung erfolgte durch Umkristallisieren aus Aceton/Wasser, 657 mg, Schmp. 192 - 195°C. Das NMR-Spektrum (CDCI3) zeigte Absorption bei 3,3 (3H, s), 2,3 (6H, s) und 1,4 (3H, s) ppm.
21- (2-Ethoxycarbonylpropiony1)-4"-epi-erythromycin A
Zu einer Suspension von 1,5 g 4"-Epi-erythromycin A und I7Og Natriumbicarbonat in 15 ml Aceton wurden 0,32 ml Ethylsuccinylchlorid gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 0,106 ml des Säurechlorids wurden zugesetzt und eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Methylenchlorid und verdünntem Natriumbicarbonat gegeben, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten Salz-lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum ergab 1,7 g des Rohprodukts, das aus Isopropylether umkristallisiert wurde, 639 mg, Schmp. 123 -127,5°C. Das NMR-Spektrum (CDC]13) zeigte Absorption bei 3,3 (3H, s) , 2,6 (4H, s), 2,2 (6H, s) und 1,4 (3H, s) ppm.
9-Dihydro-4"-epi-erythromycin A-11,12-carbonatester
Zu einer gerührten Lösung von 500 mg 4"-Epi-erythromycin A-11,12-carbonatester (Beispiel 1) in 10 ml Ethanol und 1 ml Wasser bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 24 9 mg Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h gerührt und dann in ein gerührtes Gemisch aus Wasser/ Methylenchlorid gegossen und der pH-Wert auf 2,5 eingestellt. Nach 10 min wurde der pH auf 11 eingestellt und die organische Phase abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um das Rohprodukt, 415 ml, als weißen Schaum zu ergeben. Das Produkt wurde durch Chromatographieren an 36 g Kieselgel 60 (einer Korngröße entsprechend einer lichten Siebmaschenweite von 62 - 37 μη bzw. 230 - 400 mesh) unter Verwendung von Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxid (97:3: 0,03, V/V/V) als Elutionsmittel und unter Auffangen von 7 ml-
Fraktionen gereinigt. Bei Fraktion 55 wurde das Verhältnis des Elutionsmittels zu 90/10/0,03 geändert und die Fraktionen 72 100 aufgefangen und vereinigt. Entfernen des Lösungsmittels lieferte das Reinprodukt, 209 mg. Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte Absorption bei 3,26 (3H, s) , 2,30 (6H, s) und 1,46 (·3Η, s) ppm. '
9-Dihydro-4"-epi-erythromycin A-11,12-carbonatester
A. 9-Dihydro-4"-epi-erythromycin A
Ein Brei aus 50 g (68,3 mMol) 4"-Desoxy-4"-oxo-erythromycin A (US-PS 4 15Ο 220) und 250 g Raney-Nickel in.5OO ml Ethanol wurde in einer. Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 97 bar (1400 psi) über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Gemisch wurde durch Super-cel filtriert und das FiItrat unter Vakuum zu einem farblosen Feststoff eingeengt, der durch Umkristallisieren aus Aceton/Wasser gereinigt wurde, 37 g, Schmp. 139 - 143°C. Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte Absorption bei 3,31 (3H, s) und 2,31 (6H, s) ppm.
B. 9-Dihydro-4"-epi-erythromycin A-11,T2-carbonatester
In einen mit einem mechanischen Rührer und Thermometer ausgestatteten 2 1-Kolben wurden 60 g 9-Dihydro-4"-epi-erythromycin A, 300 g Ethylencarbonat, 150 g Kaliumcarbonat und 600 ml Toluol gegeben und das Gemisch in einem Ölbad bei 55°C 4,5 h gerührt. Das gekühlte Reaktipnsgemisch wurde in 600 ml Wasser gegossen und die organische Phase abgetrennt und zu 600 ml frischem Wasser gegeben. Der pH-Wert wurde auf 2,5 eingestellt und die organische Phase abgetrennt und verworfen. Die wässrige Schicht wurde mit 600 ml Toluol gewaschen und mit 600 ml Methylenchlorid vereinigt und der pH-Wert des Gemischs auf 9,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Was-
ser (2 χ 400 ml) und einer gesättigten Salzlösung (1 χ 400 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum ergab 98 g des Rohprodukts, das durch Umkristallisieren aus Ethanol/Wasser gereinigt wurde, 28,5 g, Schmp. 131 - 135°C. Das Produkt war in jeder Hinsicht identisch mit dem in Beispiel 9 erhaltenen. Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte Absorption bei 3,26 (3H, s), 273O (6H, s) und 1,46 (3H, s) ppm.
9-Dihydro-2'-acetyl-4"-epi-erythromycin A-11, 12-carbonatester
Zu einer Lösung von 1,5 g 9-Dihydro-4"-epi-erythromycin A-11,12-carbonatester in 15 ml Methylenchlorid wurden 0,214 ml Essigsäureanhydrid gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 6-h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde in 25 ml Wasser gegossen und der pH-Wert auf 9,5 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels im. Vakuum ergab 1,4 g Produkt. Das NMR-Spektrum (CDCl.,) zeigte Absorption bei 3,29 (3H, s), 2,25 (6H, s), 2,0 (3H, s) , 1,43 (3H, s) ppm. · .
Beispiel 12
9-Dihydro-2'-propionyl-4"-epi-erythromycin A-11 , 12-carbonatester : . '
Ähnlich Beispiel 11 ergaben 1,5 g 9-Dihydro-4"-epi-erythromycin A-11,12-carbonatester und 0,306 ml Propionsäureanhydrid in 15ml Methylenchlorid nach 5 h Reaktionszeit 1,41 g des gewünschten Produkts. Das NMR-Spektrum (CDCI3) zeigte Absorption bei 3,32 (3H, s), 2,27 (6H, s) und 1,46 (3H, s) ppm.
- 1Ö -
9-Dihydro-2' -(2-ethoxycarbonyIpropiony1)-4"-epi-erythromycin A-11,12-carbonatester
Zu einer gerührten Lösung von 1,5 g 9-Dihydro-4"-epi-erythromycin A-. 11 ,1 2-carbonat in .1 5 ml Aceton wurde 1 g Natriumbicarbonat, dann 0,421 ml Ethylsuccinylchlorid gegeben, und das Gemisch wurde 6,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde in ein Gemisch aus Wasser/Methylenchlorid gegossen und der pH auf 9,5 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum ergab 1,6 g des gewünschten Produkts. Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte Absorption bei 3,31 (3H, s), 2,62 (4H, s) , 2,27 (6H, s) und 1,47 (3H, s) ppm.
Claims (1)
- Erfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der ForR N(CH3)2Xx.oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon, worin R Wasserstoff, Alkanoyl mit zwei bis drei Kohlenstoffatomen oder Ethylsuccinyl ist, R3 und R., für sich betrachtet, jeweils Wasserstoff und zusammen betrachtet >C=0 sind, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der FormelN(CH3)2OCH.in Gegenwart von Raney-Nickel oder Edelmetall-Katalysator bei einem Druck von etwa 3,5 bar (50 psi) hydriert wird, gegebenenfalls gefolgt, von einer oder mehreren der folgenden Stufen:a) Umwandlung des Produkts in eine Verbindung/ in der R Alkanoyl mit zwei bis drei Kohlenstoffatomen oder Ethylsuccinyl ist, durch Umsetzen mit dem geeigneten Säurehalogenid oder -anhydrid der Formel RGl, RBr oder R3O/b) Umwandlung des Produkts, worin R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind, in eine Verbindung, worin R3 und R. zusammen betrachtet ^C = Ό sind, durch Umsetzen mit Ethylencarbonat, undc) Umwandlung des Produkts in ein pharmazeutisch annehmbares Salz durch Umsetzen mit einer geeigneten Säure.
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