DD143779A5 - Verfahren zur herstellung von 4''-desoxy-4''-oxo-erythromycin-a-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Oxydation
Description
Verfahren zur Herstellung von 4"-Desoxy-4"-OXO-erythromycin~ A"Derivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung^
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von hn~ Desoxy«A!l~oxo~erythromycin-A-Derivaten, die wertvolle Zwischen« produkte zur Herstellung von ^'-Desoxy-A^-amino-erythromycin-A-Derivaten sind, welche als antibakterielle Mittel verwendet werden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;
Erythromycin ist ein Antibiotikum, das während der Züchtung eines Stammes von Streptomyces erythreus in einem geeigneten Medium entsprechend den Angaben in der US-Patentschrift 2 653 899 erhalten wird. Erythromycin, das in zwei Formen A und B gebildet wird, weist die Formel (V) auf*
Die Strukturformel zeigt, daß das Antibiotikum aus drei Hauptteilen zusammengesetzt ist: einem als Cladinose bekannten Zuckerfragment, einer zweitem Zuckereinheit, welche einen basischen Substituenten aufweist und als Desosamin bekannt ist, und einem vierzehngliedrigen Lactonring, der als Erythronolid A oder B oder
213 23t
» wie in der Beschreibung - als Maorolidring bezeichnet wird. Die Numerierung des Macrolidringes erfolgt mit einfachen Zahlen, diejenige des Desosamins mit einem Strich versehenen Zah~ len und diejenigen der Cladinose mit zwei Strichen versehenen Zahlen·
Zahlreiche Derivate des Erythromycins wurden hergestellt, um seine biologischen oder pharraakodynamischen Eigenschaften zu modifizieren.
In der US-Patentschrift 3 41? 077 ist das Reaktionsprodukt von Erythromycin und Äthylencarbonat als sehr aktives, antibakterielles Mittel beschrieben. In der US-Patentschrift 3 884 903 sind 4"-Deoxy~4"-oxo-erythroraycin-A- und B-derivate als brauchbare Antibiotika aufgeführt»
Erytromycylamin, das 9-Aminoderivat von Erythromycin-A, war Gegenstand beträchtlicher Untersuchungen (Britische Patentschrift 1 100 504; Tetrahedron Letters, 1645 (196?) und Croatica Chemica Acta, J39, 273 (1967), und es gab eine gewisse Kontroverse hinsichtlich seiner strukturellen Identität; (Tetrahedron .Letters, Iß? (1970) und Britische Patentschrift 1 3M 022)β Von SuIfonamidderivaten von Erythromycylamin wird in der US-Patentschrift 3 983 103 angegeben, daß sie als antibakterielle Mittel brauchbar sind. Von anderen Derivaten wurde ebenfalls berichtet (Ryden et al., J, Med^ Chem., 1_6t 1059 (1973) und Massey et al. ,J, Med. Chem,, .17, 105 (197^)), daß sie antibakterielle Aktivität in vitro und in vivo besitzen«
In den US-Anmeldungen 765 480 (4.2.1977) und 856 479 (1.12.1977) werden neue 4"~Desoxy-4"-amino-arythromycin-A~Derivate, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze beschrieben« Diese Verbindungen werden durch die Formel (III). und (IV) wieder-
gegeben, worin R. und R, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen sind, R2 ein Alkanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R ein Wasserstoffatom darstellt, Rp und R„3 wenn sie zusammengenommen werden, jeweils der Rest Q
-C- sind und R_ und R,, wenn sie zusammenge-
Il
nommen werden, den Rest -C- darstellen.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb dieser Klasse von chemotherapeutischen Mitteln sind diejenigen der Formel III« Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind Verbindungen, in denen R? und R_, wenn sie zusammengenommen werden, den Rest
-C- darstelleno
Eine zweite bevorzugte Gruppe von Verbindungen in dieser Klasse von antibakteriellen Mitteln dieser Gruppe sind Verbindungen, in denen R, ein Wasserstoffatom ist und in denen weiterhin R_ und
R, , wenn sie zusammengenommen werden, den Rest ·; darstellen.
Nach den US-Anmeldungen 765 4-80 und 856 479 werden zur Herstellung der 4"-Desoxy"4"-amino-erythromycin-A-Derivate vorteilhaft 4"~Desoxy-/+"-oxo-erythromycin~A-Derivates als Zwischenprodukte _ verwendet, die durch die Formeln (I) und (II) beschrieben werden, worin R. ein Wasserstoffatom oder ein Alkanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, Y der Rest
Il
N-OH.J K-O-CCH3 oder ein Sauerstoffatom ist, R» ein Wasserstoffatom darstellt und Rp
und R„j wenn sie zusammengenommen werden, den Rest -G- darstellen«
Bevorzugt innerhalb dieser Klasse von Zwischenprodukten sind die Verbindungen der Formel I. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe von Zwischenprodukten sind Verbindungen, in denen R . ein Wasserstoffatom oder der Acetylrest ist.
Eine zweite Gruppe von bevorzugten Zwischenprodukten sind diejenigen der Formel II.. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind die Zwischenprodukte, in denen R. Wasserstoff ist, weiterhin solche, in denen R. der Acetylrest iste
Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der als Zwischenprodukte benötigten 4-u-Desoxy~A"-oxo-erythromycin-A-Verbindungen,
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel (I1) oder (II1) mit 1 mol von jeweils N-Chlorsuccinimid und Dimethylsulfid ist einem reaktionsinierten Lösungsmittel bei etwa 0 C bis -25 C umgesetzt wird, und anschließend das Reaktionsgemisch mit wenigstens 1 mol Triäthylamin in Kontakt gebracht wird*
Ein bevorzugtes Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Verwendung von Toluol und Benzol als reaktionsinerte Lösungsmittel,
Bei der vorliegenden Erfindung ist die stereochemische Bezeichnung der Substituenten an den Zuckern und dem Macrolidring diejenige des natürlich vorkommenden Erythroraycin-A, mit Ausnahme
213 23!
- 5 der Epimerisierung in der 4"-Stellung, wo angegeben.
Ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegen Erythromycin-B-derivate, die denjenigen der Formel I und II entsprechen. Diese Ery-
thromycin-B-verbindungen sind brauchbare Zwischenprodukte, und sie werden auf dem gleichen Syntheseweg hergestellt, wie er hier für die Erythromycin-Ä-verbindungen beschrieben ist. Die Erythromycin-B-zwischenprodukte werden ebenfalls nach den hier beschriebenen Arbeitsweisen in Erythroraycin-B-amine umgewandelt, die den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel III und IV entsprechen. Die Krythrotnycin~-B-amine sind ebenfalls antibakterielle Mittel brauchbar.
Die Erfindung wird im folgenden mehr ins einzelne gehend erläutert*
Für die Verfahren, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Formel (I) und (II) verwendet werden, wird auf die Schemata (A) und (B) verwiesen, wobei von einem £f-Alkanoyl~erythromycin-A oder einem Derivat hiervon ausgegangen wirde
Die selektive Oxidation von Verbindungen der Formel I1 und II' zu I bzw» II (Υ-Ό) ist das erste der erfindungsgemäßen Verfahren und umfaßt die Umsetzung der Verbindungen I1 und IIf mit Trifluoressigsäureanhydrid und Dimethylsulfoxid mit anschließender Zugabe eines tertiären Amins wie Triäthylamin«
In der Praxis werden Trifluoressigsäureanhydrid und Dirnethylsulfoxid zu Beginn in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei etwa «65 G zusammengegeben. Nach 10 bis 15 Minuten werden die Alkohole 18 und II'- mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur auf etwa -65 C gehalten wird und nicht ü'.ber «-30 C
ansteigt» Bei Temperaturen oberhalb von -30 C ist der Komplex aus Trifluoressigsäureanhydrid-Dimethylsulfoxid nicht stabil. Die.Reaktionstemperatur wird zwischen «30 C und -65 C für etwa 15 Minuten gehalten, dann wird sie auf etwa -70 C erniedrigt»^ Ein tertiäres Arain wird auf einmal insgesamt hinzugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird sich während einer Zeitspanne von 10 bis 15 Minuten erwärmen gelassen« Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit Wasser behandelt und aufgearbeitet» ' " . '
Bezüglich der Mengen an Reaktionsteilnehmern ist für jedes Mol an eingesetztem Alkoholsubstrat jeweils 1 Mol des Trifluoressigsäureanhydrids und des Dimethylsulfoxids erforderlich, Expeimentell ist es vorteilhaft, einen 1-fachen bis 5-fachen Überschuß des Anhydrids und des Dimenthylsulfoxids anzuwenden, um den Abschluß der Reaktion zu beschleunigen. Das verwendete tertiäre Arain sollte der eingesetzten - molaren Menge des Trifluoressigsäureanhydrids entsprechen.
Das bei diesem Verfahren verwendete, reaktionsinerte Lösungsmittel sollte ein Lösungsmittel sein, welches die Reaktionsteilnehtner nennenswert solubilisiert und nicht in irgendeinem starken Ausmaß mit einem der Reaktionsteilnehmer oder den gebildeten Produkten reagiert. Da dieses Oxidationsverfahten bei "300C bis *»65 C durchgeführt wird, wird es bevorzugt, daß dasLösungsmittel zusätzlich zu den zuvorgenannten Eigenschaften einen Gefrierpunkt unterhalb der Reaktionstemperatur besitzt. Solche Lösungsmittel oder Mischungen hiervon, welche diese Kriterien erfüllen, sind Touol, Methylenchlorid, Äthylacetat, Chloroform oder Tetrahydrofuran, Lösungsmittel, welche die zuvorgenannten Erfordernisse erfüllen, jedoch einen Gefrierpunkt oberhalb der Reaktionstemperatur besitzen, können in geringeren Mengen in Kombination mit
213
23
einem der bevorzugten Lösungsmittel verwendet werden. Das besonders bevorzugte1Lösungsmittel für das Verfahren ist Methylenchlorid,
Die bevorzugten Verbindungen, welche nach diesem Verfahren hergestellt werden, sind 2I-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A, 11i2f-Diacetyl-4"-deoxy-4lt-oxo-erythromycin~A-6,9-heraiketal und 2 ! -A ce tyl-4" -de oxy-Λ" -oxo-erythroniycin-A-6,9-hemike tal-11,12-carbonatester«
Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und hängt von der Reaktionstemperatur und der gegebenen Reaktionsfähigkeit der Ausgangs« reagenzien ab* Bei Temperaturen von etwa -300C bis -650C ist die Reaktion in 15 bis 30 Minuten abgeschlossen»
Hinsichtlich der Reihenfolge der Zugabe der Reagenzien wird es bevorzugt, daß das Trifluoressigsäureanhydrid mit dem Dimethylsulfoxid vereinigt wird, woran sich die Zugabe des erforderlichen Alkoholsubstrates anschließt. Weiterhin ist es vorteilhaft
bereits zuvor erwähnt, wenn die Temperatur der Reaktion unterhalb -30 C gehalten wird. Dies steht in Übereinstimmung mit den Angaben von Omura et al., J. Org. Chem,, 41, 957 (19?6),
Das zweite Verfahren der Erfindung,; welches zur Herstellung von zu den brauchbaren, antibakteriellen Mitteln führenden Zwischeiprodukten angewandt wird, wird durch folgendes Schema wiedergegeben ( (A) und (B) )e
Das zweite Verfahren stellt eine Oxidationsreaktion dar, bei welcher der 4"-Hydro>rysubstituent vin I1 und II', worin R. und R_ jeweils Alkanoylreste mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen sinds R_ ein Wasserstoffatom darstellt und R? und R_s wenn sie zusammengenommen
werden, den Rest -C- darstellen, zu einer A-"-Deoxy-4"-oxoerythromycin-A-verbindung oxidiert wird.
Das Verfahren umfaßt die Verwendung von N-Chlorsuccinimid und Dimethylsulfid als Oxidationsmittel« In der Praxis werden diese beiden Reagenzien zuerst miteinander in einem reaktionsiner« ten Lösungsmittel wird die Temperatur auf O C bis -25 C erniedrigt, und das Alkoholsubstrat I* oder II1 wird hinzugesetzt, während die zuvorgenannten Temperatur aufrechterhalten wird, Nach einer Reaktionszeit von 2 bis 4 Stunden wird ein tertiäres Amin wie Triäthylamin zugesetzt, das Reaktionsgeraisch wird hydrolysiert und aufgearbeitet.
Bezüglich der Mengen an Reaktionsteilnehraern sind für jedes verwendete Mol an Alkoholsubstrat jeweils 1 Mol des N-Chlorsuccinimids und des Dimethylsulfids erforderlich. Experimentell ist es vorteilhaft, einen 1-fachen bis 20-fachen Überschuß der Succinimid- und Sulfid-reaktionsteilnehmer zu verwenden, um den Abschluß der Reaktion zu beschleunigen. Das verwendete, tertiäre Amin sollte der verwendeten, molaren Menge des Succinimids entsprechen;
Das bei diesem Verfahren verwendete, reaktionsinerte Lösungsmittel sollte ein Lösungsmittel sein, welches die Reaktionsteilnehmer nennenswert solubilisiert und nicht in irgendeinem nennenswerten Ausmaß mit einem der Reaktionsteilnehmer oder den gebildeten Produkten reagiert. Da die Reaktion bei etwa 0 C bis -25 C durchgeführt wird, ist es bevorzugt, daß das Lösungsmittel zusätzlich zu den zuvorgenannten Eigenschaften einen Gefrierpunkt unterhalb der Reaktionstemperatur aufweist»
Solche Lösungsmittel oder Mischungen hiervon, welche diese Kriterien erfüllen, sind Toluol, Äthylacetat, Chloroform, Methylen-
chlorid oder Tetrahydrofuran. Lösungsmittel, welche diese Erfordernisse erfüllen, jedoch einen Gefrierpunkt oberhalb der Reaktionstemperatur besitzen, können ebenfalls in geringeren Mengen in Kombination mit einem oder mehreren der bevorzugten Lösungsmittel verwendet werden. Das besonders bevorzugte Lösungsmittel für dieses Verfahren ist Toluol-Benzol,
Die nach diesem Verfahren hergestellten, bevorzugten Verbindungen sind: 11,2l-Diacetyl-4lt-deoxy-4!t-oxo-erythromycin-A-6,9-heraiketal, 2'-Acetyl«4"-deoxy-4"-oxo->erythromycin~A-6,9-hemiketal-11,i2-carbonatester und 2l-Acetyl-4t'«deoxy-4"-oxo-erythromycin-A«
Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und hängt von der Konzentration, der Reaktionstemperatur und der den Reagenzien eigenen Reaktionsfähigkeit ab. Bei einer Reaktionstemperatur von 0 C bis ~25 G beträgt die Reaktionszeit etwa 2 bis 4 Stunden*
Hinsichtlich der Reihenfolge der Zugabe ist es - wie zuvor erwähnt - bevorzugtj wann das Alkoholsubstrat If oder IIf zu der vorher hergestellten Mischung des Succinimidderivates und des Mmethylsuifids zugesetzt wird.
Beide hier beschriebenen Verfahren werden als einzigartig wegen der Selektivität der Oxidation angesehen, die ausschließlich an dem 4"-Hydroxysubstituenten stattfindet, wobei die anderen sekundären Alkoholfunktionen im Molekül unbeeinflußt bleibeno
Die brauchbaren Zwischenprodukte in Form der 4"-Deoxy-4"-.oxo-verbindungen der Formel (H)9 worin R und R0 jeweils Alkanoylreste mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen sind und R„ ein Wasserstoffatom ist, werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel (I) wo-
. 213 23f
worin Y = O ist und R. einen Alkanoylrest mit.2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, . mit einem Alkansäureanhydrid (R2O) und Pyridin hergestellt.
In der Praxis wird das Keton der Formel I mit einem Überschuß . des Anhydrids in Pyridin als Lösungsmittel in Kontakt gebracht. Vorzugsweise wird eine so große Menge wie ein 4-facher Überschuß des Anhydrids bei der Reaktion eingesetzt«
Die Reaktion wird geeigneterweise bei Umgebungstemperaturen durchgeführt» Bei diesen Reaktionstemperaturen beträgt die Reaktionszeit etwa 12 bis 24 Stunden,
Die Entfernung des Alkanoylrestes in der 2'-Stellung der Zwischenprodukt ketone^ I (Y = 0) und II wird durch eine Solvolysereaktion durchgeführt, bei welcher die mit 2l~Alkanoyl-4"-deoxy~4"-oxo~ erythromycin-A verwandte Verbindung mit einem Überschuß an Methanol über Nacht bsi Zimmertemperatur gerührt wird. Die Entfernung des Methanols und die anschließende Reinigung von rückständigem Produkt, wo dies erforderlich ist, liefert Verbindungen der Formel I- (Y = 0) und II, in denen R, ein Wasserstoffatom bedeutet.
Wie zuvor beschrieben sind die^ ketone der Formel I (Y = 0) und II brauchbar Zwischenprodukte, welche zu den erfindungsgemäßen 4"~Deoxy-4"-amino-erythromycin~A~anti'bakteriellen Mitteln der Formel III und IV führen. Bevorzugt als Zwischenprodukte in dieser Gruppesind 2l~Acetyl~4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A~6,9~hemiketal-11,12-carbonatester und 4ll-Deoxy-4"-oxo~erythromycin-A~ 6 , 9-hemi ke tal-11,12->carbonates ter ,
Beispiel 1 ^♦-Acetyl-^-deoxy-^-oxo-erythromycin-A
Zu 3 ml Methylenchlorid und 0,328 ml Dirnethylsulfoxid, die auf etwa -65 C abgekühlt und unter einer Stickstuffatmosphäre gehalten wurden, werden 0,652 ml Trifluoressigsäureanhydrid hinzugegeben. Nach etwa 1 Minute bilden sich eine weiße Aufschlämmung, was die Anwesenheit des Komplexes aus.Trifluoressigsäureanhydrid-Dimethylsulfoxid anzeigt. Zu der erhaltenen Aufschlämmung wird tropfenweise eine Lösung von 1,0 g 21 Acetyl-erythromycin-A-äthylacetat, erhalten durch Umkristallisation von 2-Acetylerythromycin-A aus Äthylacetat, in ? ml Methylenchlorid hinzugesetzt, wobei die Temperatur auf etwa -=65°C gehalten wird. Das erhaltene Geraisch wird 15 Minuten bei etwa -600C gerührt, dann wird es auf «70 C abgekühlt. Es werden 1,6.1 ml Triäthylamin rasch zu dem Reaktionsgemisch hinzugesetzt, und das Kühlbad wird entfernte Nach 15-minütigem Rühren wird die Lösung zu 10 ml Wasser hinzugegeben, und der pH-Wert der wäßrigen Phase wird auf 10 eingestellt» Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser (3 χ 10 ml) und Salzlösung (1 χ 10 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet« Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt 929 mg des rohen Produktes. Die Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan ergibt 320 mg des gereinigten Produktes; F» 1O5-io8°Ce
NMR ((f, CDCl3): 3,28 (3H)s, 2,21 (Sli)s und 2,03 (3H)s.
In gleicher Weise wird bei Verwendung von 2 »-Propionylcrythromy.-cin-A«äthylacetat und Befolgung der zuvor beschriebenen Arbeitsweise 2f"Propionyl-4-"-deoxy~4t(-oxo-erythromycin-A erhalten«,
- 12 -
4" «-De oxy-Λ" -oxo-erythr omycin-A
Eine Lösung von 4,0 g 2t-Acetyl-4"-oxo-erythromycin-A in 75 ml Methanol wird bei Umgebungstemperatur 20 Stunden gerührt, Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Zurückbleibende, weiße Schaumwird aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert, .wobei 3,44 g Produkt mit F. 170,5-172,5 0C erhalten werden.
NMR (cT, CDCl3): 3,36 (3H)s und 2,33 (&Os.
Ein mit diesem Produkt identisches Produkt wird isoliert, wenn 2t-Propionyl-4"-<i.eoxy-4"-oxo-erythromycin-A mit Methanol bei Zimmertemperatur behandelt wird.
21-Acetyl--4" -de oxy-Λ"-oxo-erythr omycin-A
Zu einer gerührten Lösung von 13,7 g 4"~Deoxy-4"-oxo-erythromycin-A in 100 ml Äthylacetat werden 2,3 ml Essigsäureanhydrid hinzugegeben, und das erhaltene.Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird zu 100 ml Wasser hinzugegeben, und der pH-Wert der wässrigen Phase wird auf 9,5 durch Zugabe von 6N Natriumhydroxidlösung angehoben. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 14,5 g eines weißen Schaumes erhalten werden, der nach der Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan ein mit dem Produkt von Beispiel 1 identisches Produkt ergibt»
2 t-Acetyl~4it-.deoxy-4'>-oxo-erythromycin-A-oxim
Zu 500 ml Methanol werden 10,8 g 2«-Acetyl-4"~.deoxy-4".-oxoerythromycin-A, 1,94 g Hydroxyaminhydrochlorid und 11,0 g Bariumcarbonat hinzugegeben, und die erhaltene Suspension wird bei Zimmertemperatur 3»5 Stunden gerührt. Das Gemisch wird fil-. triert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der zurückbleibende Schaum wird in Äthylacetat aufgenommen, dieses wird anschließend mit Wasser bei pH = 9}5 gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 10,6 g des gewünschten Produktes erhalten werden.
NMR (<f, CDCl3)J 3,33 (3H)s, 2,30 (6H)s und 2,06 (3H)s.
Beispiel 5 2j t-Acetyl-4ll->deoxy~4l'~oxo~erythromycin~A-0--aoetyloxim
Zu einer Lösung von 330 mg 2l-Acetyl*-4"«deoxy~4"~oxo~erythromy» cin-A-oxira in 30 ml Äthylacetat werden unter Rühren 64,2 ul Essigsäureanhydrid hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Eine zusätzliche Menge von 15j8 ul Essigsäureanhydrid und 23,4 ul Triäthylamin werden zugesetzt, und das Rühren wird für 4 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird zu Wasser'hinzugegeben, und der pH-Wert wird auf etwa 9s0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei. 3OO mg des .gewünschten Produktes erhalten werden„
NMR (J", CDCl-): 3,38 (3H)s, 2,25 (6H)s, 2,20 (3H)s, 2,05 (3H)s
und 1,56 (3H)s,
In gleicher Weise werden bei Verwendung von 2t-Propionyl-411-deoxy-A"-oxo-erythromycin-A-oxin und 4"-Deoxy-A"~oxo-erythromycin-A-oxim anstelle des 2l-Acetyl-4"-deoxy-4n-oxo-erythro- ' mycin-A-oxims bei der zuvor beschriebenen Arbeitsweise, die entsprechenden O-Acetylderivate hergestellt,
11,2 * ~Di ace tyl-Λ" -de oxy-4" -oxo~e rythromycin-A~6,9-hemi ke tal
Eine Lösung von 10 g 2t-Acetyl~4"~deoxy-4"-oxo-erythromycin-A_ in 250 ml Pyridin wird mit 40 ml Essigsäureanhydrid behandelt, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 10 Tage stehengelassen. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird im Vakuum entfernt,.und das zurückbleibende Konzentrat wird zu einem.Gemisch von 150 ml Wasser und 100 ml Chloroform hinzugegeben. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wird auf 9,0 erhöht, und das Chloroform wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt»
NMR (<f, CDCl3): 3,33 (3H)s, 2,26 (6H)s, 2,1Ö (3H)s, 2,03 (3H)s und 1,55 (3H)s.
Beispiel 7 .
Unter Verwendung des entsprechenden 4"-Deoxy-4"-oxo-erythromycin-A als Ausgangsmaterial und des entsprechenden Alkancarbonsäureanhydrides und unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 6 _ wurden die folgenden Verbindungen der Formel (II) synthetisiert, worin R., R2 und R_ folgende Bedeutung haben:
R.
| CH CO- | C2H5CO |
| C2H5CO- | C2H5CO |
| C2H5CO- | CH CO- |
| Beispiel 8 |
H H H
11-Acetyl"-4"-deoxy-~4"~oxo-erythromycin-A-6J> 9-hemi ketal
Eine Lösung von 3,0 g 11,2t-Diacetyl~z!-'l-deoxy-4ll-oxo-erythromycin-A~6,9-hemiketal in 50 ml Methanol wird unter einer Stickstoff atmosphäre über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei 3»O g des gewünschten Produktes in Form eines gelben Schaumes erhalten werden«
NMR
( , CDCl3): 3,35 (3H)s, 2,31 (6H)s, 2,13 (3H) und 1,55 (3H)s(
In gleicher Weise werden die Verbindungen von Beispiel 12 nach der Arbeitsweise von Beispiel 13 in 11-Acetyl-4"-<leoxy-4n-oxo-
erythrömyciri-A-6,9-hemi ketal und 11-Propionyl-4M-deoxy-4"-oxoerythromycin-A~6,9-hemikötal umgewandelt«
Beispiel 9Γ
2 {-Acetyl-4"~deoxy-4""Oxo-erythromycin~A-"6 f 9-hemiketal-11,12-> carbonatester
Zu einer Suspension von 6,19 g N-ChIorsuccinimi^d in 150 ml Toluol und 50 ml Benzol, abgekühlt auf -5°C, werden 4,46 ml Dimethylsulfid hinzugegeben«, Nach 20-minütigem Rühren wird die entstandene Suspension auf -25 C abgekühlt$ und es werden 12_,4 g 2r-AcQtylerythromycin-A-6,9-hemiketal-11,12-carbonatesterj partiell auf« gelöst in 80 ml Toluol, tropfenweise hinzugegeben« Die Tempera-
tür, welche zwischen -19°C bis ~25°C während der Zugabe gehalten wird, wird für 2 Stunden auf ~25°C gehalten. Am Ende dieser Zeitspanne werden 6,79 mlJTriäthylamin auf einmal hinzugesetzt. Das Kühlbad wird entfernt, und die Temperatur wird auf -10 C ansteigen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser eingegossen, und die wässrige Phase wird von 8,4 auf 9,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat_getrocknet und unter Vakuum bis zu einem weißen Schaum (14·,0 g) eingeengt«, Verreiben des Rückstandes mit Diäthyläther bewirkt die Kristallisation .des Schaumes. Abfiltrieren und Trocknen jles .Produktes ergibt 11,3 g kristallines Material mit F.212-213,50C
NMR ((T, CDGl3): 5*26 (iH)t, 3,36_(3H)s, 2,30 (6H)s, 2,13 (3H)s,
1,63 (3H)s und 1,50 (3H)s.
In gleicher Weise wird 2l~Propionyl«4"-deoxy-A"»erythromycin-A~ 6,9-hemiketal-11,12-carbonate3ter- nach der Arbeitsweise von Beispiel 17 hergestellt, wobei der 2«~Acetylester durch eine äquivalente Menge von 2i«Propionyl-erythromycin-A-6J9-hemiketal~11si2. carbonatester ersetzt wird,
Beispiel 10 4»-Deoxy^"-oxo-erythromycin-»A-6,9-hemiketal-'111,i2-carbonatester
42^9 g 2l-Acetyl-4"~deoxy-4'l-oxo~erythromycin-A-6,9-heraiketal~ 11,12-carbonatester werden zu 800 ml Methanol hinzugegeben, und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur 72 Stunden gerührt. Beim Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum bleiben 41 g Produkt als weißer Schaum zurück. Das zurückbleibende Material wird in etwa 100 ml Aceton aufgelöst, hieran schließt sich die
vorsichtige Zugabe von Wasser bis zum Punkt der Ausfällung an,_ Der entstandene, kristalline Feststoff wird 4-0 Minuten gerührt, dann wird er filtriert und getrocknet, wobei 3^,2 g des gewünschten Produktes mit F. 186,5-188 C erhalten werden.
NMR (<Γ, CDCl3): 5,66 (.1H) t, 3,35 (3H)s, 2,35 (6H)s, 1,65 (3H)s
und 1,51 (3H)s.
In gleicher Weise wird dasselbe Produkt erhalten, wenn eine äquivalente Menge von ^»-Propionyl-^-deoxy-^-oxo-erythromycin-A-
6,9-»hemiketal-11,12-carbonatester bei dieser Arbeitsweise statt des 2 '--Acetylester verwendet wird.
Forme !blatt
12
| Il O | Y | ΙΝ^ΓΊ3/2 | |
| HO | |||
| HO | O | r | |
| OCH3 | |||
HO
n(ch3)z
HO
(U)
•«5.V
HO
'Xl "
ν,. ΝΗχ OCH2
HO
"'OCH
N(CH3I
Erythromycin R
A B
-"Ο! - H
(Vj)
Schema A
HO
(Γ)
(I) iy=ο)
Schema B
ο-
, 'OH "OCH.
(I1)
Claims (1)
- f13 231Erfindungsanspruch ιVerfahren zur Herstellung von Erythromycin-A-Verbihdungen der Formel (VI), worin R. ein Alkanoylrest mit 2 oder 3 Wasserstoffatoinen und R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alcanoylrest mit 2 eider 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R_ Wasserstoff istund R„ und R^, wenn sie zusammengenommen »erden, den Rest -C-darstellen; und entweder Kf eine OH-Gruppe ist und R eine Bindung mit dem Kohlenstoffatom bildet, mit dem R1 verbunden ist oder S*_ Sauerstoff .und R Wasserstoff darstellen, mit dem Vorbehalt, daß wenn R? Wasserstoff darstellt R Wasserstoff ist, g e k e η η ζ e ic hnet dadurch, daß Verbindungen der Formel (VII)., worin R, Rf, R , Rg und R~ wie oben definiert sind mit a) je einem Mol Dimethylsulfoxid und Trifluor-essigsäureanhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zwischen -30 bis 65 C, oder b) mit je einem Mol N~Chlorsuccinimid und Dimethylsulfid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zwischen 0 bis ~25°C umgesetzt werden, und anschließend das Reaktionsgemisch mit wenigstens 1 Mol Triäthylamin in Kontakt gebracht wird.
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