DD211701A5 - Verfahren zur herstellung von benzazepinen - Google Patents

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Benzazepinen mit der aus dem Formelblatt hervorgehenden Formel I oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon, worin R tief 1 fuer C tief 1 -C tief 3-Alkoxy steht, R tief 2 und R tief 3 jeweils einzeln Wasserstoff, C tief 1- C tief 3-Alkoxyl oder C tief 1-C tief 3-Alkyl sind und R tief 4 fuer Wasserstoff oder Methyl steht, durch Cyclisierung einer Verbindung mit der aus dem Formelblatt hervorgehenden Formel II oder eines Salzes hiervon, worin R tief 1, R tief 2, R tief 3 und R tief 4 die angegebenen Bedeutungen haben und fuer C tief 1-C tief 6-Alkyl steht, mit wenigstens einer katalytischen Menge einer oder mehrerer Saeuren gegebenenfalls in Anwesenheit eines oder mehrerer nichtreaktionsfaehiger Loesungsmittel. Die nach diesem neuen und verbesserten Verfahren erhaeltlichen Zwischenprodukte eignen sich zur Herstellung einer neuen Klasse von Benzazepinen, die wertvolle antihypertensive Mittel sind.

Description

X-6053

Aktenzeichen:

Anmelder:

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.

Vertreter:

.Patentanwaltsbüro Berlin

Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von Benzazepinen

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues und verbessertes 15

Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung bestimmter

Benzazepine, die über eine antihypertensive Wirksamkeit verfügen, wie dies aus der unter dem internen Aktenzeichen X-4826 am gleichen Tage wie die vorliegende Anmeldung eingereichten Patentanmeldung Nr. (Priorität der ame-20

rikanischen Anmeldung Mr. 463 797 vom 04. Februar 1983)

hervorgeht.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

In der Literatur sind bereits mehrere Methoden zur Herstellung von 2-Amino-lH-3-benzazepinen zu finden. Nach J. Het. Chem. 2, 26 (1965) wird 2-Amino-lH-3-benzazepin aus dem 4-Bromvorläufer hergestellt. Das Bromzwischenprodukt wird aus dem entsprechenden o-Phenylendiacetonitril

QQ durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Essigsäure hergestellt. Dieser Weg ist auf diejenigen Verbindungen begrenzt, für welche die o-Di(cyanomethylen)phenyl-Vorläufer hergestellt werden können. Diese Dicyanomethylen-Swischenprodukte lassen sich durch Umsetzung von Cyanidion mit den jeweiligen 1,2-Di(haiogenmethyl)benzolen herstellen. Die

Di (haiogenmethyl )benzole, welche auch als CX>,C6^!-Dihalogeno-xylcle bekannt sind, können hergestellt werden durch Halogenalkylierung von Benzolen, freiradikaiische Halogenie-

rung von o-Xylolen und ähnlichen bekannten Methoden.

Bei anderen Methoden wird ein Phenylessigsäurederivat als Ausgangsmaterial verwendet. Die Phenylessigsäure kann mit einem Aminoacetaldehyddialkylacetal durch bekannte Methoden kondensiert und dann in Gegenwart eines sauren Cycli-. sierungsmittels zum entsprechenden Lactam cyclisiert werden. Das cyclische Lactamzwischenprodukt läßt sich in das 2-Aminobenzazepin überführen,indem man das Lactam zuerst in die entsprechenden Thiolactam- oder 2-Alkoxy-lH-3-benzazepin-Zwischenprodukte umwandelt. Diese Zwischenprodukte können dann durch Behandlung mit dem geeigneten Amin zu den gewünschten 2-Aminobenzazepinen überführt werden.

¹^ Alle obigen Umwandlungen erfordern lange und aufwendige mehrstufige Synthesen, bei denen Ausgangsmaterialien gebraucht werden, die gelegentlich schwierig herzustellen sind, oder die Reagenzien erfordern, die teuer und schwierig oder gefährlich zu handhaben sind. So braucht man beispielsweise bei der Umwandlung des Lactams zu Thiolactamzwischenprodukten gemäß obiger Reaktionsfolge Phosphorpentasuifid,was mit einer Geruchsbelästigung und Problemen bei der Abstrombeseitigung und Reinigung verbunden ist.

Aufgabe der Erfindung:

Die bekannten Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-lH-3-benzazepinen haben obigen Angaben zufolge die verschiedensten Nachteile, und Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines einfachen, in hoher Ausbeute verlaufenden und wohlfeilen Verfahrens zur Herstellung von 2-Amino-lH-3-benzazepines Insbesondere soll hierdurch ein Verfahren geschaffen werden, das von leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien und Reagenzien Gebrauch macht.

Die Literatur lehrt, daß bei einer Umsetzung eines Iminoethers (sonst auch als Imidat bezeichnet) mit einem Aminoacetaldehyddialkylacetal das entsprechende N-(2,2-Dialkoxy-

ethyl)substituierte-amidin gebildet wird. Die Behandlung dieses Amidins ergibt das jeweilige Imidazolderivat. Siehe allgemein D.G. Neilson, The Chemistry of Amidines and Imidates, Herausgeber S. Patai, John Wiley and Sons, 1975, Seite 443. Diese Reaktionsfolge wird seit kurzem zur Herstellung von 2-Benzylimidazolderivaten aus einem entsprechenden Alkylphenylacetamidat verwendet (siehe GB-PS 1 336 228). Die in der Literatur gegebene Lehre führt daher vom vorliegenden Verfahren weg.

Im Gegensatz zu dieser Literatur ist die vorliegende Erfindung auf die Schaffung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung bestimmter substituierter 2-Amino-lH-3-benzazepine aus N-(2,2-Dialkoxyethyl)substituierten-benzyl- ^ amidinen und neuer Zwischenproduktverbindungen hierfür gerichtet.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Die obige Aufgabe wird nun erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

Ka 1 a JN

oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon, worin . R₁ für C₁-C₃-AIkOXy steht, R und R- jeweils einzeln Wasserstoff. C,-C,-Alkoxy oder C,-C--Alkyl sind und

R₄ für Wasserstoff oder Methyl steht,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II 35

R4 NHs

(ID

oder ein Salz hiervon, worin R,, R„, R_ und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben und R für C,-C-.-Alkyl steht, ^q mit wenigstens einer katalytischen Menge einer oder mehrerer Säuren gegebenenfalls in Anwesenheit eines oder mehrerer nicht reaktionsfähiger Lösungsmittel umsetzt.

Die neuen Zwischenproduktverbindungen der obigen Formel II werden ebenfalls als Teil der Erfindung beansprucht. Wie für den Fachmann zu erkennen ist, kann das substituierte Amidin der Struktur II in der Tat auch als das Tautomere II¹

(II¹)

vorkommen. Jede tautomere Form oder jedes Gemisch dieser Formen wird als Teil dieser Erfindung beansprucht.

Der Ausdruck C₁-C^-AIkVl bezieht sich auf die geradkettigen urid verzweigtkettigen aliphatischen Reste mit 1 bis Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und dergleichen, und schließt in seiner Definition den Ausdruck C,-C^-Alkyl ein. Der Ausdruck C,-C-j-Alkoxy bezieht sich auf Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und Isopropoxy.

Die bevorzugten Verbindungen der Formel I, die aus den neuen Zwischenprodukten der Formel II hergestellt werden, sind diejenigen, worin R. Wasserstoff ist und R„ für C₁-C^- Alkoxy steht, wobei R. und R₂ insbesondere jeweils Methoxy sind, wobei 2-Amino-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin besonders bevorzugt ist.

Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch säurekatalysierte Cyclisierung der entsprechenden Zwischenprodukte der Formel II oder eines Säureadditionssalzes hiervon. Besonders bevorzugte Säureadditionssalze von Verbindüngen der Formel II sind Salze von Mineralsäuren, insbesondere das Hydrochloridsalz. Zur Bewerkstelligung der gewünschten Cyclisierung läßt sich irgendeine Anzahl an Säuren verwenden, unter Einschluß von einer oder mehreren Mineralsäuren, Alkansulfonsäuren, aromatischen Sulfensäuren, Perfluorcarbonsäuren, wie Trifluoressigsäure, und sonstigen starken organischen Säuren.

Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit von ein oder mehreren nicht reaktionsfähigen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Es kann praktisch jedes Lösungsmittel unter der Voraussetzung verwendet werden, daß es im sauren Medium und mit den Verbindungen der Formeln I und II verträglich ist. Zu solchen Lösungsmitteln gehören Wasser, C„-C_orv-Alkancarbonsäuren, insbesondere C^-C^-Alkancarbon-

ZzU Δ Ό

säuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, C,-C_2ß-Alkencarbonsäuren, insbesondere C,-C ,-Alkencarbonsäuren, C-,-C,-Al-

Jb ob

kincarbonsäuren, Ketone, wie C₁-C^-Dialkylketone, beispielsweise Aceton, Ester, wie Ethylacetat, Hexylacetat,

Ethylpropionat oder Propylacetat, aromatische oder aliphatische Halogenide, wie Methylenchlorid, Chlorbenzol oder Chloroform, Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Toluol, Ether, wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, und 3g' dergleichen, oder geeignete Kombinationen hiervon, wie .Essigsäure und Tetrahydrofuran oder Essigsäure und 1,2-Dimethoxyethan„

Bevorzugte Reaktionsmedien sind gasförmiger Chlorwasserstoff in Essigsäure, wäßrige Chlorwasserstoffsäure, gasförmiger Chlorwasserstoff in einem Gemisch aus Essigsäure und 1,2-Dimethoxyethan und Methansulfonsäure in Essigsäure.

Die Umsetzung kann bei einem Temperaturbereich von etwa 0⁰C bis Rückflußtemperatur, insbesondere von etwa 0⁰C bis etwa 100⁰C, durchgeführt werden. Der bevorzugte Reaktionstemperaturbereich ist etwa 20 bis 60⁰C.

Die Menge an verwendeter Säure kann von einer kataiytischen Menge, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, bis zu einem starken Überschuß reichen, wo die Säure auch als Lösungsmittel dient. Aus wirtschaftlichen Gründen sind

die erstgenannten Bedingungen bevorzugt, und zwar insbesondere bei Verwendung eines wohlfeilen und/cder rückgewinnbaren Lösungsmittels. Der Ausdruck katalytische Menge einer Säure bedeutet die minimale Säuremenge, die zur Bewerkstelligung der Cyclisierung einer Verbindung der Formel II zu

einer Verbindung der Formel I ausreichend "ist. Im Falle eines Säureadditionssalzes der Formel II ist diese Menge gewöhnlich etwa ein Moläquivalent der Säure, obwohl in Abhängigkeit von der Säure, dem Lösungsmittel und sonstigen Variablen (wie Konzentration, Temperatur und dergleichen) zur Bildung einer sogenannten kataiytischen Menge auch wesentlich mehr oder weniger Säure erforderlich sein kann.. Im bevorzugten Fall der Verwendung von Chlorwasserstoff in Essigsäure zur Cyclisierung sind zwei Moläquivalente an Chlorwasserstoff zur Umwandlung des Säureadditionssalzes der Formel II in die entsprechende Verbindung der Formel I erforderlich, während nur ein Äquivalent an Chlorwasserstoff das unerwünschte Imidazolderivat nach der Literatur ergibt.

Die Zwischenprodukte der Formel II können durch bekannte Verfahren nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden: ' .

'Reaktionsschema I

R1—f V ^XCN Rt

R3

Rs4- j l_H —> II

X/

III IV ι

Hierin haben R,, R„, R, und R. die oben beschriebenen Bedeutungen, während R' für C,-C,.-Alkyl steht..

Das Imidatzwischenprodukt der Formel IV kann hergestellt werden durch Behandlung des entsprechenden Nitrilzwischenprodukts der Formel III mit gasförmigem Chlorwasserstoff in einer Lösung des Alkohols ROH. Diese Umwandlung ist .auch als Pinner-Reaktion bekannt. Die Überführung dieses Imidatzwischenprodukts in das Amidin der Formel II erfolgt durch Behandlung mit einem Aminoacetaldehyddialkylacetal, vorzugsweise dem Dimethyl- oder Diethylacetal, in einem nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Ether, wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, und dergleichen. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa 0⁰C bis hinauf zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Eine Temperatur von etwa Umgebungstemperatur bis zu etwa 60⁰C ist bevorzugt. Bei den bevorzugten Bedingungen ist Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan das Lösungsmittel für die Umwandlung einer Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel II. Die Zwischenprodukte der Formel II können isoliert werden, oder sie werden vorzugsweise in situ für die Umwandlung zu einer Verbindung der Formel I verwendet, indem man dann den Säurekatalysator und gegebenenfalls ein oder mehr zusätzliche Lösungsmittel, wobei Essigsäure das bevorzugte Lösungsmittel ist, allein oder in Kombination mit anderen verträglichen Lösungsmitteln zusetzt.

Die NitrilZwischenprodukte der Formel III sind entweder im Handel erhältlich, in der Technik bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Das Cyanozwischen-

produkt der Formel III kann aus dem jeweiligen Benzylhalo-5

genid durch Umsetzung mit Cyanidion hergestellt werden.

Das entsprechende Benzylhalogenid kann durch Halogenalkylierung von Benzolen, freie radikalische Halogenierung von Toluolen und ähnlichen bekannten Methoden hergestellt werden

10

Ausführungsbeispiele:

Die folgenden detaillierten Beispiele dienen einer vollständigeren Beschreibung des Ablaufs der Erfindung. Diese

'

Beispiele sind lediglich erläuternd, und durch sie soll der Umfang der Erfindung nicht beschränkt werden.

Beispiel 1

2-Amino-7,e-dimethoxy-lH-S-benzazepin-hydrochlorid

(A) Ethyl-3 >^-dimethoxybenzolethanimidat-hydrochlorid.

In eine Aufschlämmung von 17,7 g 3,4-Dimethoxyphenylacetonitril in 75 ml trockenem Ethanol, die mit einem äußeren Eisbad vorher auf 5°C gekühlt worden ist, wird trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das Gas wird mit einer solchen Geschwindigkeit eingeleitet, daß die Temperatur unter 15⁰C bleibt. Nach 2,5 Stunden langer Zugabe des Gases ist die gesamte Aufschlämmung in Lösung gegangen. Man unterbricht die Gaszugabe und läßt das -Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen. Sodann wird das Reaktionsgemisch etwa 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Sirup wird mit etwa 100 ml Diethylether versetzt. Der erhaltene weiße Feststoff wird durch Filtration gewonnen, wodurch man zu 23 g des Titeiprodukts gelangt, das bei etwa 110 bis 111°C

— ΟΙ schmilzt (Literaturschmelzpunkt = 114,5 bis 115°C, J, Chem. Soc. 2157 (1959)).

(B) N-(2,2-Dimethoxyethyl)-3,4-dimethoxybenzolethanimidamid-hydrochlorid

Eine Lösung von 1,21 g Aminoacetaldehyddimethy!acetal in 12 ml trockenem Ethanol wird mit 3,0 g Ethyl-3,4-dimethoxybenzolethanimidat-hydrochlorid (hergestellt gemäß Teil A) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum eingedampft, wodurch man 3,96 g des Titelprodukts als Schaum erhält.

(C) 2-Amino-7,e-dimethoxy-lH-S-benzazepin-hydrochlorid

In eine Lösung von 4,77 g N-(2,2-Dimethoxyethyl)-3,4-dimethoxybenzolethanimidamid-hydrochlorid (hergestellt gemäß Teil B) in 12 ml Essigsäure wird trockenes Chlorwas- serstoffgas eingeleitet. Nach Sättigung der Lösung wird die Gaszugabe abgebrochen und das Reaktionsgemisch über Nacht bei etwa 50⁰C gerührt. Nach einstündigem Rühren versetzt man die gebildete Suspension zur Erleichterung des Rührens mit weiteren 10 ml Essigsäure. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert, mit kalter Essigsäure gewaschen und getrocknet, wodurch man zu 1,73 g des Titelprodukts gelangt, das bei etwa bis 281°C schmilzt.

30Beispiel2

N-(2,2-Diethoxyethyl)-3, 4-dimethoxybenzolethanimidamid-hydrochlorid

Die Titelverbindung wird unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel IB unter Verwendung von Aminoacetaldehyddiethylacetal anstelle des Dimethylacetals hergestellt.

- 10 Beispiel 3

Anderes Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-7,8-dimeth-

oxy-lH-3-benzazepin-hydrochlorid 5

Eine Lösung von 3,0 g Ethyl-3,4-dimethoxybenzolethanimidathydrochlorid und 1,21 g Aminoacetaldehyddimethylacetal in 12 ml 1,2-Dimethoxyethan wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 12 ml Essigsäure zu und leitet in

*0 die Lösung trockenes Chlorwasserstoffgas ein. Nach Sättigung der Lösung wird die Gaszufuhr unterbrochen und die Lösung etwa 4 Stunden auf etwa 5O⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Titelprodukt (2,3 g) wird durch Filtration gewonnen.

¹^ Es schmilzt bei etwa 280 bis 281⁰C.

Führt man das Verfahren identisch unter Verwendung von Tetrahydrofuran anstelle von Dimethoxyethan durch/ dann ergibt sich eine Produktausbeute von 2,25 g. 20

Beispiel 4

2-Amino-6,7,S-trimethoxy-lH-S-benzazepin-hydrochlorid

Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel IA wird 3,4,5-Trimethoxyphenylacetonitril zum entsprechenden Ethylimidat umgewandelt. 2 g des Irnidatzwischenprodukts werden in 10 rnl trockenem Tetrahydrofuran bei etwa 5⁰C suspendiert. Man gibt eine Lösung von 0,72 g Aminoacetaldehyddimethylacetal in 1 ml Tetrahydrofuran zu und rührt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft das Reaktionsgemisch unter Vakuum ein und gibt 10 ml Essigsäure zu. Man gibt Methansulfonsäure (0,S5 g) zu und rührt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Durch Filtration des erhaltenen Niederschlags gelangt man zu 0,50 g des Titelprodukts, das bei etwa 274 bis 275°C schmilzt. Das FiI-trat wird in ein Gemisch aus Eis und 50 % Natriumhydroxid

gegossen. Durch Filtration des erhaltenen Niederschlags gelangt man zu 0,80 g der freien Base des Titelprodukts, das bei etwa 155 bis 162°C schmilzt.

Beispiel 5 2-Amino-8-methoxy~lH-3-benzazepin-hydrochlorid

Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel IA überführt man 3-Methyloxyphenylacetonitril in das entsprechende Imi-

dat. Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 4 setz man das Imidatzwischenprodukt zuerst mit Aminoacetaldehyddimethylacetal und dann mit Methansulfonsäure um. Das Reaktionsgemisch der Säurezyklisierung wird zur Aufarbeitung in ein Gemisch aus Eis und 25 % Natriumhydroxid gegossen. Die freie Base des Titelprodukts wird durch Filtration gewonnen. Zur Herstellung des Titelprodukts suspendiert man die freie Base in Essigsäure, gibt konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu und filtriert die nach zweitägigern Stehenlassen bei Raumtemperatur gebildeten Kristalle ab, die bei etwa 252 bis 254°C unter Zersetzung schmelzen. Die NMR- und IR-Spektren stimmen mit der gewünschten Struktur überein.

Beispiele

2-Amino-7-methoxy-8-ethoxy-lH-3-benzazepin-hydrochlorid

Das Titelprodukt wird unter Befolgung der Verfahren der Beispiele 1 und 2 aus 3-Ethoxy-4-methoxyphenylacetonitril hergestellt. Es schmilzt bei etwa 255 bis 256°C.

Analyse für C₁₃H₁₆N₂O₂

Berechnet: C 58,10 H 6,38 N 10,42 Cl 13,19 Gefunden: C 58,32 K 6,50 N 10,60 Ci 12,92

- 12 Beispiel 7

Anderes Verfahren^ zur Herstellung von 2-Amino-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin-hydrochlorid δ

Eine Lösung von 3,8 g N-(2,2-Dimethoxyethyl)-3,4-dimethoxybenzolethanimidamid-hydrochlorid, 3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 12 ml Essigsäure wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Acetonitril versetzt und das Produkt abfiltriert, wodurch man 1,2 g des Titelprodukts erhält, das bei 279 bis 281°C schmilzt.

Beispiel 8 15

Anderes Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-7,8-dimethoxy-lH-benzazepin

Eine Lösung von 3_f8 g N-(2,2-Dimethoxyethyl)-3,4-dimethoxybenzolethanimidamid-hydrochlorid in 15 ml Trifluoressigsäure wird 5 Stunden bei 50⁰C gerührt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in Wasser gegossen. Es bildet sich ein weißer Niederschlag. Die Lösung wird mit 25 % Natriumhydroxid basisch gestellt, 10 Minuten gerührt und filtriert, wodurch man 2,0 g des Titelprodukts erhält, das bei 170 bis 172⁰C schmilzt.

Beispiel 9

Anderes Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin

Eine Lösung von 3,8 g N-(2,2-Dimethoxyethyl)-3,4-dimethoxybenzolethanimidamid-hydrochlorid in 10 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird so lange mit Natriumhydroxid (25 %) versetzt, bis der pH etwa 13 beträgt.

Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wodurch man zu 1,9 g des Titelprodukts gelangt, das bei 168 bis 17O⁰C schmilzt.

Claims (16)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
5

R4 NHs

Ra

_H"X/

Ra ·

oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon, v/orin R, für C₁-C₃-AIkOXy steht,

R« und R, jeweils einzeln Wasserstoff, C,-C,-Alkoxy oder C,-C,-Alkyl sind und

R. für Wasserstoff oder Methyl steht, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel II

20

(II)

25

oder ein Salz hiervon, worin R,, R„, R_ und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben und R für C,-C,.-Alkyl steht, mit wenigstens einer katalytischen Menge einer oder mehrerer Säuren gegebenenfalls in Anwesenheit eines oder mehrerer nicht reaktionsfähiger Lösungsmittel umsetzt.

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch g e k e η η 35

zeichnet, daß R₄ für Wasserstoff steht.

3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß R- für Wasserstoff steht.

4. Verfahren nach Punkt 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ für C-j-C^-Alkoxy steht.

5. Verfahren nach Punkt 1, 2 oder 3, dadurch g e kennzeichnet, daß R, und R„ jeweils Methoxy sind.

6. Verfahren nach Punkt 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-7,8-dimethoxy- lH-3-benzazepin herstellt.

7. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß man 2-Amino-6,7,8-trimethoxy-lH-3-benzazepin herstellt.

8. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß man 2-Amino-8-methoxy-lH-3~benzazepin herstellt.

9. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß man 2-Amino-7-methoxy-8-ethoxy-lH-3-benzazepin herstellt.

10. Verfahren nach Punkt 1, 6, 7, 8 oder 9, dadurch

gekennzeichnet , daß man als pharmazeutisch annehmbares Salz das Hydrochloridsalz verwendet.

11. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als Säure eine oder mehrere Mi- neralsäuren,Alkansulfonsäuren, aromatische Sulfonsäuren oder Perfluorcarbonsäuren, insbesondere Trifluoressigsäure, verwendet.

12. Verfahren nach Punkt 11, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man als Säure Chlorwasserstoffsäure verwendet.

13. Verfahren nach Punkt 11, dadurch gekennzeichnet , daß man als Säure Methansulfonsäure verwendet.

14. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als nichtreaktionsfähiges Lösungsmittel Wasser, eine C„-C„_n-Alkancarbonsäure, insbesondere Essigsäure, eine C,-C„_n-Alkencarbonsäure, eine C-.-C^-Alkincarbonsaure, ein Keton, wie Aceton, einen

J D

Ester, wie Ethylacetat, ein Halogenid, wie Methylenchlorid, einen Kohlenwasserstoff, wie Hexan oder Toluol, oder einen Ether, wie insbesondere Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, verwendet.

- 14 Erf indungsansprüehe:

15. Verfahren nach Punkt 12 oder 14, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel ein Gemisch aus Essigsäure und 1,2-Dimethoxyethan verwendet.

16. Verfahren nach Punkt 12, 13 oder 14, dadurch g e kennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Essigsäure verwendet.