DD212956A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten phenylcyclobutyl-derivaten - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren neuer substituierter Phenylcyclobutyl-Derivate, die als Heilmittel in der Medizin eingesetzt werden koennen. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Therapeutika mit vorzugsweise antidepressiver Wirkungsrichtung. Erfindungsaufgabe ist die Entwicklung entsprechender Herstellungsverfahren dazu. Erfindungsgem. hergestellt werden Verbindungen der allgemeinen Formel worin die Substituenten R tief 1 bis R tief 9, A und n die in der Beschreibung genannte Bedeutung aufweisen. Die neuen Verbindungen u. ihre Salze wirken insbesondere - aber nicht ausschliesslich - antidepressiv.

Description

AP C 07 C/255 232/0 62 974/12
Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylcyclobutyl-Derivaten
Anwendungsgebiet der Erf indimc^
Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren neuer substituierter Phenylcyclobutyl-Derivate^ die therapeutisch wirksam sind, insbesondere - aber nicht ausschließlich - als Antidepressiva.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Aus dem Stand der Technik sind bereits einige Cyclobutylalkylaraine bekannt. So z. S, aus der GB-PS 973 887, der GB-PS 1 530 172 sowie Chera, Abstr. 87_, 232365, Ind. 0. Chem. Section B 1976 14 B 766 und Cbenu Abstr. £5, 32678, Arm. Khim. Zh. 1976, 2£, (2) 194, Nicht beschrieben ist jedoch eine antidepressive Wirkungsrichtung.
Ziel der Erfindung
Es ist Ziel der Erfindung, den Stand der Technik durch neue wirksame Therapeutika zu bereichern.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Dar Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Herstellungsverfahren neuer substituierter Phenylcyclobutylderivats bereitzustellen.
Erfindungsge.mäii hergestellt werden Verbindungen der Formel I
13,3.1984
AP C 07 C/255 232/0
62 974/12
R3
A-R
R.
in welcher η = 0 oder 1 ist;
in welcher für den Fall von η = O R. f-ür H1 eine gerad- oder versweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylmethyl-Gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkyl-Gruppe, eine Alkenyl-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkynyl-Gruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen heterozyklischen Ring mit einem oder mehreren unter N, O und S ausgewählten Heteroatomen oder eine Gruppe der Formel II steht;
II,
in welcher für den Fall von η = 1 R1 für H oder eine Alkyl· Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht;
in welcher Rp für H oder eins Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Koh-
13.3.1984
AP C 07 C/255 232/0 - 3 - 62 974/12
lenstoffatomen steht; in
in welcher R_ für H oder eine gerad- oder verzweigt kettige Alkyl-Gruppe steht; .
in welcher A einer Gruppe der Formel III entspricht -(CH2)x-W-(CH2)y- III,
in welcher W für ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel -S(O) - (in welcher m für 0, 1 oder 2 steht), eine Gruppe der Formel ~CR*2^13~' eine Cycloalkyliden-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylen~Grup~ pe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; κ ist 0 oder ein Ganzzahliges von 1 bis 5; y ist 0 oder ein Ganzzahliges von 1 bis 5 (unter dar Voraussetzung, daß im Falle von W als einem Sauerstoffatom oder einer Gruppe der Formel S(O) χ und y beides Ganzzahlige von 1 bis 5 sind); R^2 und R*-, einander gleich oder ungleich - stehen für H, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Mathoxy oder Benzyl;
in welcher R4 für einen carbozyklischen Ring, einen heterozyklischen Ring mit einem oder mehreren unter N, 0 und S ausgewählten Heteroatomen, eine Cyano-Gruppe, eine Carbamoyl-Gruppe dar Formel -CONR,. .R. ^ (in welcher R14 und R,- - einander gleich oder ungleich - für H, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen oder in welcher R^A und R^5 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie angelagert sind, einen heterozyklischen Ring bilden), eine Alkoxycarbonyl-Gruppe dor Formel -COOR^ (in welcher R15 einer Alkyl-Gruppe
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AP C 07 C/255e 232Ä/0 - 4 - 62 974/12
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen entspricht), eine Amido-Gruppe der Formel -N(R17)COR _ (in welcher R^7 und R^8 - einander gleich oder ungleich.- für Alkyl-Gruppen mit !.bis 4 Kohlenstoffatomen stehen oder in welcher R^7 und R,,s gemeinsam mit dem Stickstoffatom und der Carbonyl-Gruppe, an die sie angelagert sind, einen Ring bilden), eine Acyloxy-Gruppe der Formel -OCOR., g - (in welcher R^g einer Alkyl- Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen entspricht), eine Hydroxy-Gruppe, eine Thiol-Gruppe oder eine Gruppe der Formel -ORp0, S'^20' "SGR„0 oder sop^2O ^in vve^c^er ^?0 einsr gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer wahlweise substituierten Phenyl-Gruppe entspricht) steht;
in welcher R_, R,. und R_ - einander gleich oder ungleich für H, Halogen, Trifluoromethyl» Hydroxy, eine Alkyl-Gruppe, eine Alkoxy- oder Alkylthio-Gruppe, oder Phenyl stehen oder in welcher R1- und R gemeinsam mit d^n Kohlenstoffatomen, an die sie gelagert sind, einen wahlweise substituierten zweiten Benzen-Ring bilden;
in welcher RQ und Rg - einander gleich oder ungleich - für H oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen;
in welcher R^0 und R.^ - einander gleich oder ungleich für H, Halogen, eine Alky1-Gruppa mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen;
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze*
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Wenn η für Null steht und R. einer Alkyl-Grupps entspricht, dann enthält die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl oder verzweigtes Haxyl), Wenn R1 einer Cycloalkyl-Gruppe entspricht, dann enthält der Cycloalkyl-Ring 3 bis 7 Kohlenstoff atome (zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyi, Cyclopentyl oder Cyclohexyl). Wenn R1 einer Cycloalkylmethyl- Gruppe entspricht» dann'enthält der Cycloalkyl-Ring 3 bis 6 Kohlenstoffatome (zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyi, Cyclopentyl oder Cyclohexyl). Handelt es sich bei R1 um eine Alkenyl- oder Alkynyl-Gruppe, dann" enthält die Grupp& 3 bis 5 Kohlenstoffatome (zum Beispiel Allyl oder Propynyl),
Entspricht R1 einem heterozyklischen Ring, dann kann der Ring 5 oder 5 Atome sowie ein Heteroatom (zum Beispiel Furyl, Thlenyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Tetrahydrofuryl oder Tetrahydrothienyi) oder mehr als ein Heteroatom enthalten, wobei letztere einander gleich (zum Beispiel Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazolyl, Tetrazolyl oder Dithianyl) oder ungleich (zum Beispiel Thiazolyl) sein können. Der heterozyklische Ring kann beispielsweise durch eine oder mehrere Alkyl-Gruppen (zum Seispiel Methyl), Halogen (zum Beispiel Fluor oder Chlor), Hydroxy, Alkoxy-Gruppen (zum Beispiel Methoxy) oder Trifluoromethyl substituiert v/erden. In bevorzugten Verbindungen der Formel I entspricht R1 einer Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Tetrahydrofuryl-, Dithianyl-, Methylfuryl~, Methylpyrrolyl-, Methylimidazolyl-, Mathylpyrazolyl-, fiethyltetrazolyl» oder Methylthiäzolyl-Gruppe.
Handelt es sich bei R1 um eins Gruppe der Formel II, dann
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können R^0 und/oder R^1 für H1 Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Methyl) oder eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Methoxy) stehen.
Wenn η = 1 ist und R. einer Alkyl-Gruppe entspricht, dann enthält die Alkyl-Gruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome (zum Beispiel Methyl).
Wenn R2 eine Alkyl-Gruppe ist, dann enthält sie 1 bis 3 Kohlenstoff atome (zum Beispiel Methyl),
Wenn R-, fur Alkyl steht, dann enthält die Alkyl-Gruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome (zum Beispiel Methyl, Ethyl oder Propyl),
Handelt es sich bei der Gruppe \'l um eine Cycloalkylen- oder Cycloalkyliden-Gruppe, dann kann die Gruppe Cyclohexylen oder Cyclohexyliden sein.
Entspricht die Gruppe R4 einem carbozyklischen Ring, dann kann der Ring 3 bis 7 Kohlenstoffatome (zum Beispiel Cyclohexyl) enthalten, und dsr Ring kann eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten (zum Baispiel Cycloheptenyl) oder aber der Ring kann Phenyl sein, wahlweise substituiert durch Halogen (zum Beispiel Fluor oder Chlor), Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Methoxy) oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Methyl)* Wenn-R. ein heterozyklischer Ring ist, dann kann d®r Ring 5 oder 6 Atome enthalten. Der heterozyklische Ring
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kann ein Heteroatom (zum Beispiel Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Tetrahydrofuryl, Tstrahydrothienyl, Pynolinyl oder Piperidyl) oder mehr als ein Heteroatom enthalten, wobei letztere einander gleich (zum Beispiel Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperazinyl, Triazolyl, Tetrazolyl) oder ungleich sein können (zum Beispiel Thiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder die Tetrahydro- und Dihydro-Derivate von Thiazolyl oder Isoxazolyl)»
Wenn R4 einer Carbamoyl-Gruppe der Formel -CONR.^R,- entspricht und R*. und/oder R^5 für eine Alkyl-Gruppe stehen, dann kann es sich bei der Alkyl-Gruppe um Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl handeln. Wenn R^, und R.- gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie angelagert sind, einen heterozyklischen Ring bilden, dann kann der Ring 4, 5 oder Kohlenstoffatotne enthalten, von denen eines odsr mehrere durch ein weiteres Heteroatom zusätzlich zu dem Stickstoffatom, an welches R^. und R^_ angelagert sind, ersetzt werden können.
Handelt es sich bei R^ um eine Alkoxycarbonyl-Gruppe der Formel -COOR15* dann kann die Alkyl-Gruppe R.,. Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl sein. Wenn R1 eine Amido-Gruppe der 'Formel N(R17)COR13 ist, dann kann es sich bei den Alkyl-Gruppen R._ und R^8 um eine Methyl-, Ethyl- oder Propyl-Gruppe handeln oder aber - wenn R^7 und R^0 gemeinsam mit dsm Stickstoffatom und der Carbonyl~Gruppa, an die sis angelagert sind, einen Ring bilden - , dann kann jener
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Ring 5 oder 6 Atome enthalten (zum Beispiel Oxopyrrolidinyl) Wenn R4 eine Acyloxy-Gruppe der Formel -OCOR.g ist, dann kann es sich bei der Alkyl-Gruppe R^g um eine Methyl- , -Ethyl- oder Propyl-Gruppe handeln.
Wenn R. eins Gruppe der Formel -01^20 ist * dann kann es sich bei RpQ um eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutyl-Gruppe) handeln. Wenn R, eine Gruppe der Formel -SR20, SOR20 oder SO2R20 ist, dann entspricht R20 einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel einer Methyl-Gruppe). Steht R20 für eine substituierte Phenyl-Gruppe, dann kann es sich bei den Substituenten um Halogen (zum Beispiel Fluor oder Chlor), Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Methoxy) oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Methyl) handeln.
Wenn R5, Rg oder R7 für Halogen stehen, dann kann es sich bei der Halogen-Gruppe um Fluor, Chlor, Brom oder 3od handeln. Wenn R5, Rfi oder R7 für Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthio-Gruppen stehen, dann kann die Gruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten (zum Beispiel Methyl, Methoxy oder Methylthio), Wenn R- und R- gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie angelagert sind, einen zweiten Benzen-Ring bilden, dann kann jener zweite Benzen-Ring wahlweise durch Halogen (zum Beispiel Fluor, Chlor oder Brom) oder durch Alkyl- oder Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Methyl odsr Methoxy) substituiert sein, oder aber die Substituenten auf dem zweiten Benzen-
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Ring bilden gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie angelagert sind, einen weiteren Benzen-Ring,
,Wenn RQ und/oder Rg einer Alkyl-Gruppe entspricht, dann enthält die Gruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome (zum Beispiel Methyl).
Wenn R^Q und/oderR^,, für Halogen stehen, dann kann es sich bei dem Halogenatom um Fluor, Chlor oder Brom handeln. Entspricht R^0 und/oder R1- einer Alkyl- oder Alkoxy-Gruppe, dann enthalt d^e Gruppe 1 bis 3 Kohlenst-off atome (zum Beispiel Methyl oder Methoxy),
Verbindungen der Formel I können als Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren vorliegen, Beispiele für derartige Salze sind Hydrochloride, Maleate, Acetate, Zitrate, Fumarate, Tart rate, Sukzinate sowie Salze mit Dikarbon-Aminosäuren wie etwa Asparagin- und Glutaminsäuren. Derartige Salze können in Form von Solvatsn (zum Beispiel Hydraten) vorliegen»
Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren enthalten. Verbindungen mit einem chiralen Zentrum existieren in zwei enantiomeren Formen, .wobei die vorliegende Erfindung beide enantiomersn Formen sowie dsren Gemische beinhaltet. Verbindungen mit zwei odar mehr chiralen Zentren existieren in diastereoisoraeren Formen, und dia vorliegende Erfindung beinhaltet jede dieser diastereoisomeran Formen sowie daraus hergestellte Gemische,,
Im therapeutischen Gebrauch kann die aktive Verbindung dar
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Formel I oral, rektal, parenteral oder örtlich verabreicht werden, vorzugsweise wird sie allerdings oral verabreicht. Mithin können die eins Verbindung der Formel I enthaltenden therapeutischen Zusammensetzungen die Form irgendeiner der bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen für eine orale, rektale, parenterale oder örtliche Verabreichung annehmen. Pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe, die sich fur den Einsatz in derartigen Zusammensetzungen eignen, sind in der Pharmazie weithin bekannt. Die erfindungsgeraäßen Zusammensetzungen können 0,1.».90 Masseprozent Wirkstoff enthalten. Derartige Zusammensetzungen werden im allgemeinen in einheitlicher Dosierungsform zubereitet.
Pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I können dazu verwendet werden, Depressionszustände beim Menschen zu behandeln. Bei einer solchen Behandlung liegt die pro Tag . verabreichte Menge der Verbindung der Formel I im Bereich von 1 bis 1000 mg; vorzugsweise 5 bis 500 mg.
im erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen dar Formel I durch die reduktive Aminierung von Ketonen oder Aldehyden der Formel IV oder V
IV
R7
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CR R COR
1 ή
durch Reaktion des Ketons oder Aldehyds mit einem Amin der Formel VI
^R3
HN VI
A-R. 4
hergestellt,
Beispiele for geeignete reduktive Aminierungsreaktionen
werden nachfolgend aufgeführt: -
a) durch die Reaktion des Ketons oder Aldehyds'mit dem Amin der Formel VI sowie durch Reduzieren des resultierenden Imins oder Enamins beispielsweise mit Natriumborohydrid oder Natriumcyanoborohydrid*
b) durch die Reaktion des K©tons oder Aldehyds mit dem Amin der Formel VI in Anwesenheit eines reduzierenden Stoffes wie etwa Natriumcyanoborohydrid oder - wenn R_ nicht für H
steht - in Anwesenheit von Ameisensäure»
c) - wenn R1 und R. keine reduzierbaren Doppelbindungen enthalten- durch die katalytische Hydrierung bei gesteigerter Temperatur und gesteigertem Druck einer Mischung des Ketons oder Aldehyds sowie des Amins der Formel VI»
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Geeignete Verfahren zur Herstellung der Ketone und Aldehyde der Formel IV (in denen R. nicht für eine heterozyklische Gruppe steht) sowie der Ketone und Aldehyde der Formel V werden in der Britischen Patentanmeldung 2098602A beschrieben, die nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht wurde. Ketone und Aldehyde der Formel IV, in denen R1 einer heterozyklischen Gruppe entspricht, können unter Anwendung von Verfahren hergestellt warden, die den in der oben bezeichneten Anmeldung beschriebenen analog sind.
Die therapeutische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I ist festgestellt worden, indem die Fähigkeit der Verbindungen, die hypothermischen Wirkungen von Reserpin umzukehren, in der folgenden Weise ermittelt wurde. Männliche Mäuse des Stammes Charles River CDI mit einer Masse zwischen 18 und 30 Gramm wurdsn in Fünfergruppen unterteilt und ad libitum mit Futter und Wasser versorgt. Nach fünf Stunden wurde die Körpertemperatur jeder der Mäusa oral gemessen, worauf die Mäuse intraperitoneal mit Reserpin (5 mg/kg) in Lösung in Askorbinsäure (50 mg/ml) enthaltendem dsionisiertem Wasser injiziert wurden. Es wurde eine Flüssigkeitsmenge von 10 ml/kg Körpermasse injiziert. Neun Stunden nach Testbeginn wurde das Futter entzogen, während Wasser noch ad libitum verfügbar war. Visrundzwanzig Stunden nach Testbeginn wurden die Temperaturen der Mäuse ermittelt, und den Mäusen wurde die in einer 0,25/oigen Lösung von Hydroxyethyl-Zellulose (käuflich zu erwerben unter der Handelsbezeichnung Cellosize QP 15000 von Union Carbide) in deionisiertem Wasser suspendierte Prüfverbindung in einsm Dosisvolumen von
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10 ml/kg Körperraasse verabreicht. Drei Stunden darauf wurden erneut die Körpertemperaturen sämtlicher Mäuse gemessen. Die prozentuale Umkehrung des reserpin-induzierten Verlustes an Körpertemperatur wird dann nach der Formel
berechnet, wobei T der Temperatur in Grad Celsius nach t Stunden entspricht.. Der Mittelwert für jede Gruppe von fünf Mäusen wurde für mehrere Dosierungen ermittelt, um damit zu ermöglichen, einen Wert für jene Dosis zu gewinnen, Vielehe eine 5O9£ige Umkehrung (ED50) bewirkt. Sämtliche Verbindungen, bei denen es sich um die Endprodukte der im folgenden dargestellten Ausführungsbeispiele handelte, erbrachten ...ED50>-Werte von 30 mg/kg oder darunter. Den Fachleuten ist tvsithin bekannt, daß es sich hierbei um einen Nachweistest für Verbindungen mit Antidepressivum-sVirkung beim Menschen handelt,
Die Erfindung wird im folgenden durch die nachstehenden Ausführungsbeispiele illustriert, welche lediglich als Beispiele angeführt wsrden. Sämtliche Verbindungen wurden ver~ mittels herkömmlicher analytischer Techniken charakterisiert und erbrachten befriedigende Daten uer Elementanalysa. Sämtliche Schmelz- und Siedepunkte sind in Grad Celsius angegeben.
Ausführunqsbeispiel 1
l-Acetyl-l-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutan "(4,85 g) und Ben-
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zylamin (2,2 ml) wurden bei einer Temperatur von 140,„, 150 0C unter Stickstoff lh 30 min lang verrührt. Dem abgekühlten Reaktionsgemisch wurde Methanol (50 ml) und dann über eine Zeitspanne von 10 min hinweg Natriumborohydrid (0,3 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h lang bei Umgebungstemperatur verrührt, sodann wurde das Volumen des Reaktionsgemisches um die Hälfte reduziert, worauf das Gemisch in Wasser (300 ml) geschüttet wurde. Die wäßrige Mischung wurde mit Ether extrahiert, der Etherextrakt wurde getrocknet und der Ether vermittels Evaporation beseitigt. Der Rückstand wurde destilliert (Siedepunkt 182...186 0C bei 0,5 mm Hg), und das Destillat wurde mit Hydrogenchlorid in Ether behandelt, um N-Benzyl-l-£l-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl3ethylamin-Hydrochlorid (Schmelzpunkt 227...228 C) zu ergeben«
Ausführungsbeispiele 2 bis 37
In einer ähnlichen Weise wie in der in Ausfüb rungsbeispisl 1 beschriebenen wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel VII sowie die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen der Formel VIII hergestellt.
Die Spalten I und II dieser Tabellen weisen die Zeit in Stunden und die Temperatur in Grad Celsius aus, bei der die Reaktion zwischen dem Keton und dem Amin stattfand.
Tabelle 1
CHNH (CH2
VlI
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Ausf ,-bspl, Nummer X y W R4 I II Schmelzpkt,( C) * 154 , ,226 Anmer kungen
2 0 0 CH2 2~Thienyl 2 140 224, 165 ,,238 (zers.) (3)
3 0 0 CIl2 2-Pyridyl 2 140 236, 198, ♦ ,255 (4)
4 0 0 CH2 3-Pyridyl 2 140 253, 164, ,.238 (zers,) (4)
5 0 0 CH2 4-Pyridyl 2 130 234, . 95 *,207 (4)
6 0 0 CH2 2-Furyl 2 140 204, (3)
7 0 0 CH2 2-Tetrahydrofuryl 2 130,, 1 RD (zers,) (1)
8 0 1 CH2 Morpholino 2 X-jw 130 (zers.) (4)
9 0 1 CH2 2-*Pyridyl 2 130 ,,208/0,5 mm Hg (4)
10 0 1 CH2 4-Pyridyl 2 140 ,,168/0,2 mm Hg (2)
11 0 1 CH2 Piperidino 2 140 (zers.) (2I
12 0 1 CH2 Phenyl 3 140., 150 (3)
Ausf.-bsp. κ y W R4 I 16 2 II
Nummer 2 4
13 0 1 CH2 4~Imidazolyl 3 20 4 140
14 0 1 CH2 p-Chlorophenylthio 4/2 4 18 140
15 0 1 CH0 Cyclohept-l~enyl 18 3 140
16 0 1 CH2 OH 5 3 140
17 0 1 CH2 OMe 2 3 95
18 0 1 CHMq Phenoxy 2 2 140
19 0 1 CHEt OH l~Pyrrolidin~2~onyl2 140
20 0 1 CH2 OH OH 120#,l30
21 0 2 CH2 1-Imidazolyl OMe 140
22 0 2 CH2 Morpholino OEt 140
23 0 2 CH2 O1Pr 140
24 0 2 CH2 OBu 140
25 0 2 CH2 OH 100,,120
26 0 2 CH2 OMe 125
27 0 2 CH2 OH 135
28 0 2 CH2 140
29 0 3 CH2 140
30 1 0 CH(OMe) 130#,140
31 1 0 CHMe 140
Schmelzpkt,(°C)
164,..170 (zers,)
209...211/0,1 mm Hg
179..,180/0,1 mm Hg
168.,,173
145.,,146/0,5 mm Hg
192,,,194/0,2 mm Hg
163 /0,2 mm Hg
200
232...236/0,5 mm Hg
170.,,175
218.,.219
162,,,165
157 / 0,4 ram Hg
158 / 0,4 mm Hg 145,.„146/0,05 mm Hg 180 / 0,1 mm Hg
182 /0,4 mm Hg 146 / 0,4 mm Hg 184«.,186 (zers,)
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Anmerkungen
(4) (2) (2) (3) (2) (2)
Ausf .-bspl. N u mm er χ y W
- 32 1 1 CH(OH)
33 2 2 0
34 2 2 S
R4 *
l,2,4-rTriazol«l-yl 3 OH 2
OH 3
II
140 140 140
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Schmelzpkt#( C)
Anmerkungen
257,#,261 (4)
180,,,182/0,3 mm Hg (2) 202,,,205/0,2 mm Hg (2)
Tabelle 2
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Me
CHNH(CH9) R
R,
VIII
Ausf,-bspl. Nr. R5 R6 R7 7 P R4 I II SchmelzpUt, (0C) Anmer kungen
35 H H H 1 4-Pyridyl 2 140 224 (8)(9)
36 H !-I H 2 Morpholino 2 140 147., 0,4., mm Hg (2)
37 4~C1 H H 2 Morpholino 3 130 148., (zers, )(4)(8)
, ,153/ ► #0*5
,.150
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Anmerkungen zu den Tabellen
(1) Produkt durch Hochdruck-Flüssigenroraatografis gereinigt. Physikalische Konstanten nicht bestimmt,
(2) Siedepunkt der freien Base.
(3) Monohydrochlorid-Salz.
(4) Dihydrochlorid-Salz.
(5) L-Fo rnu
(6) Dimaleat-Salz.
(7) Monomäleat-Salz»
(8) Monohydrat.
(9) enthält 1,45 Hol HCl pro Mol.
(10) Hemihydrate
(11) Die physikalischen Konstanten wurden nicht bestimmt, die Struktur der Verbindung wurde jedoch anhand konventioneller analytischer Techniken bestätigt.
(12) Lösungsmittel für die Reduktionsstufe war-Ethanol,
(13) Lösungsmittel für die Reduktionsstufe war Methanol.
(14) Lösungsmittel für die Reduktionsstufe war eine Mischung aus Ethanol und Methanol.
Ausführunqsbeispiel 38
1-Acetyl—(3>4~dichlorophenyl)cyclobutan (5,0 g) wurde zu 2-rv-Propoxyethylamin (1,9 g) zugesetzt, worauf das Gemisch verrührt sowie mit einem über die Reaktion streichenden langsamen Stickstoffst rom auf 140..,145 0C erhitzt wurde, um das produzierte Wasser zu entfernen.-Das Erhitzen wurde über 20 h hinweg fortgesetzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, worauf eine Suspension von Natriumborohydrid (707 mg) in
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Propan-2-ol (60 ml) zugesetzt und das Gemisch nunmehr 16 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit Wasser (150 ml) behandelt, worauf das Produkt in Ether extrahiert wurde» Der Extrakt wurde mit Wasser (10 χ 75 nil) gewaschen, getrocknet, gefiltert und mit einer Lösung von Maleinsäure (2,13 g) in Ether (100 ml) versetzt. Das Geraisch wurde abgekühlt und aus technischem methyliertem Spiritus rekristallisiert, um N-(2-Propoxyethyl)-l-£l-(3,4-dichlorophenyl)· cyclobutylJethylamin-Maleat (Schmelzpunkt 112.##114 0C) zu ergeben«
Ausführungsbeispiel 39
In einer Weise, die der in AusfUhrungsbeispiel 38 beschriebenen ähnelte, wurden die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen der Formel VIl sowie die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen der Formel VIII hergestellt. Die Anmerkungen haben die gleichen Bedeutungen wie in den Tabellen 1 und 2.
Tabelle 3
Cl
He
CHNH ( CH2 )XW( CH2 )yR4
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VII
Ausf»~bspl. iMurn iner X y W R4 I II
39 0 1 CH2 Thiomorpholino 24 140
40 0 1 CHPr OH 26 160
41 0 2 CMe2 OH 20 140
42 2 ' 1 S Phenyl 4 140
43 2 1 S 2~Chloro~6~ fluorophenyl 20 140
44 2 2 0 OMe 8 110
Schmölzpkt,(°C)
120,,,122 (zers*) 143.,.145 128..„130 163.,,166 152.,,154
119..,120
Anmerkungen
(7)
Tabelle 4
Me I
CHNH(CH0) f v 2 'ρ
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VIII
Ausf.-bspl, Nummer R5 R6 R7 P R4 I 18 II Schmelzpkt#(°C) Anmer kungen ,158 (6)(13)
45 4- SMe H H 2 Morpholino 24 18 160 156., .180 (6)(13)
46 4-Br H H 2 Morpholino 8 20 140 179.. .147 (6)(13)
47 4-Ph H H 2 Morpholino 20 140 145,, .107 (7)(13)
48 4-Ph H H 2 OH 6/2 140 103.. ,175 (3)(12)
49 4-1 H H 2 OMe 6/2 95 170 #. „160 (3)(10)(12
50 4-1 H H 2 Morpholino 140 155., .164 (6)(13)
51 3,4-Benzo H 2 Morpholino 150 162.. ,112 (7U13)
52 3,4-Benzo H 2 OH 150 110 J'
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AusfÖhrungsbeispiel 53
In einer Weise ähnlich der in Ausführungsbeispiel 1 oder beschriebenen wurden die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen der Formel IX sowie die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen der Formel X hergestellt. Die Anmerkungen haben die gleichen Bedeutungen wie jene in den Tabellen 1 und 2,
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ω c
Tabelle
Ar
Pr ι
CHNH(CH0)
13.3.1984
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974/12
Ausf,-bepl.Nr.
64 65
66
Ar-
2--Fluorophenyl 3-Trifluoroniethylphenyl 6-Chloronaphth' 2-yl
q R4
2 Morpholino
2 Morpholino
2 Morpholino
I II
5 140 4,75 140
18
140
Methode wie in Siede- A/imer-
Ausf,-bspl.Nr, punkt/Schmelz-kungen
punkt
38 38
38
150 WC/O#O1 mm Hg (2) 140 °C/0,05 mm Hg (2)
168..,
o,
13,3.1984
AP C 07 C/255 232/0 - 27 - 62 974/12
Ausführungsbeispiel 67
In einer Weise ähnlich der in Ausführungsbeispiel 38 beschriebenen wurde :N-(2~Methoxyethyl)-l-£l-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl3-2-niethylpropylamin-Hydrochlorid (Schmalzpunkt 158,,,160 0C) hergestellt.
AusfQhrungsbeispiel 68
Ein Gemisch aus l~Acetyl-l-(3,4-dichlorophenyl)~cyclobutan (2,43 g), Glycinamid-Hydrochlorid (2,21 g) pulverisiertem Kaliumhydroxid (1,2 g) und Natriumcyanoborohydrid (1,5 g) in Methanol (20 ml) wurde 2 h lang bei 0«.,5 0C und anschließend über insgesamt 10 Tage hinweg bei Umgebungstemperatur verrührt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit 5M Salzsäure versetzt. Sodann wurde das Gemisch alkalisiert,, in Ethsr extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und evaporiert, ura ein öl zu ergeben. Dieses öl wurde in Ether aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (1,0 g) in trockenem Ether (IQO ml) versetzt, um ein öl zu ergeben, welches in Aceton aufgelöst wurde. Sodann wurde Ether zugesetzt, um einen weißen Feststoff zu ergeben, welcher in . Wasser aufgelöst, alkalisiert und in Ether extrahiert yjurde, Das Hindurchleiten von Chlorwasserstoffgas durch den getrockneten etherischen Extrakt erbrachte 2-1~Γΐ-(3,4~0χ-chlorophenyl)cyclobutyl,3 ethylaminoacetamid-Hydrochlorid (Schmelzpunkt 240.,,245 °C).
Ausföhrungsbeispisl 69
Eine Mischung aus 2-(4~Methoxyphenoxy)ethylamin (7,0 g),
13.3.1984
AP C 07 C/255 232/0 - 28 - 62 974/12
l-Butyryl~l-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutan (10,8 g) und Dibutylzinn-Dichlorid (0,61 g) in trockenem Toluen (20 ml) wurde verrührt und 2 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Toluen wurde vermittels Evaporation entfernt t worauf das Gemisch über eine Gesamtzeit spanne von 7 h hinweg auf 175...180 0C erhitzt wurde, Das Gemisch wurde abgekühlt, in absolutem Ethanol (25 ml) aufgelöst und dann einer Lösung von Natriumborohydrid (5 g) in Ethanol (250 ml) zugesetzt, worauf das Geraisch 2 h lang unter RQckflußbedingungen erhitzt wurde« Das Ethanol wurde evaporiert, und das Gemisch wurde gesäuert, alkalisiert und in Ether extrahiert. Das Hindurchleiten von Chlorwasserstoffgas durch die getrockneten Extrakte ergab einen klebrigen Feststoff, welcher zwischen Ether und 5N Natriumhydroxid-Lösung aufgeteilt wurde. Die Etherschicht wurde mit 5N Salzsäure gewaschen, alkalisiert, in Ether extrahiert und getrocknet, Sodann wurde eine Lösung von Maleinsäure (3 g) in trockenem Ether (300 ml) zugesetzt, um ^l·-£2~(4~Methoxyphenoxy)-ethyl3-l~£1~(3,4-dichlorophenyl)cyclobutylj butylarain-Maleat (Schmelzpunkt 164.,.166 °C) zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 70
Eine fiischung aus der Verbindung von Ausführungsbeispiel in Form ihrer freien Base (3,2 g), 98/oiger Ameisensäure (2 ml), 37.«,,40%igem wäßrigem Formaldehyd (2,8 ml) und Wasser (0,28 ml) wurde 18 h lang auf 90,„,,95 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde konzentrierte Salzsäure (1 ml) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockn.e evaporiert. Der Rückstand wurde mit Ether zerrieben, um N-Fvlethylr-Ni-(2-morpholinoethyl)-l-^l-(4-chlorophenyl)cyclobutyl3ethylamin-Dihydrochloridhydrat (Schmelzpunkt 225...228 0C (zers.)) zu ergeben.

Claims (7)

  1. in welcher η = O oder 1 ist;
    in welcher for den Fall von η = O R1 für H, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-Gruppa mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylmethyl^Gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkyl-Gruppe, eine Alkenyl-Gruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eina Alkynyl< Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen heterozyklischen Ring mit'einera oder mehreren unter N, 0, S ausgewählten Heteroatomen oder eine Gruppe der Formel II st ©h t;
    10
    II,
    11
    in welcher für den Fall von η = 1 R1 für H oder eine Alkyl-Gruppa mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stsht;
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    AP C 07 C/255 232/0 - 30 - 62 974/12
    in welcher Rp für H oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht ;
    in welcher R^, für H oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-Gruppe steht;
    in welcher A einer Gruppe der Formel III entspricht
    -(CH2)x~l7-(CH2}y- Hl/
    in welcher VI für ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel -S(O) - (in welcher m für 0, 1 oder 2 steht), eine Gruppe der Formel "CR^2R1-, eine Cycloalkyliden-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylen-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; χ ist 0 oder ein Ganzzahliges von 1 bis 5; y ist 0 oder ein Ganzzahliges von 1 bis 5 (unter der Voraussetzung, daß im Falle von VV als einem Sauerstoffatom oder einer Gruppe der Formel S(O) χ und y beides Ganzzahlige von 1 bis 5 sind); R^2 unc* ^3 " einander gleich oder ungleich stehen für H, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Methoxy oder Benzyl;
    in welcher R4 für einen carbozyklischen Ring, einen heterozyklischen Ring mit einem oder mehreren unter N, 0 und S ausgewählten Heteroatomen, eine Cyano-Gruppe, eine Carbamoyl-Gruppe aer Formel -CONR. .R (in welcher R1^ und R^5 - einander gleich oder ungleich - für H, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen oder in welcher R.i und R^g zusammen mit dem Stickstoff, an den
    13.3.1984
    AP C 07 C/255 232/0 - 31 - 62 974/12
    sie angelagert sind, einen heterozyklischen Ring bilden), eine Alkoxycarbonyl-Gruppe der Fonnel -COOR. (in welcher R1^ einer Alkyl—Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen entspricht), eine Amido-Gruppe der Formel ~iN(R._)COR. „ (in welcher R^7 und ^8 ~ einander gleich oder ungleich für Alky!-Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen oder in welcher R^-, und R^Λ gemeinsam mit dem Stickstoffatom und dar Carbonyl-Grupps, an die sie angelagert sind, einen Ring bilden), eine Acyloxy-Gruppe der Formel -OCOR.q- (in welcher R^g einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen entspricht), eine Hydroxy-Gruppe, eine Thiol~Gruppe oder eine Gruppe der Formel -OR2O1 -SR20, ~S0R20 ocäer SOoR20 ^in we-cner R20 einsr gerad-" oder verzweigtkettigen Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer wahlweise substituierten Phenyl-Gruppe entspricht) steht;
    in welcher R_f R^ und R - einander gleich oder ungleich für H, Halogen, Trifluoromethyl, Hydroxy, eine Alkyl-Gruppe, eine Alkoxy- oder Alkylthio-Gruppe oder Phenyl stöhen oder in welcher R und R gemeinsara mit den Kohlenstoffatomen, an die sie angelagert sind, einen wahlweise substituierten zweiten Benzen-Ring bilden;
    in welcher R„ und Rq — einander gleich oder ungleich für H oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen;
    in welcher R10 und R.^ - einander gleich oder ungleich für H, Halogen, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen;
    13.3.1934
    AP C 07 C/255 232/0
    52 974/12
    gekennzeichnet dadurch, daß es sich zusammensetzt aus der reduktiven Aminierung von Ketonen oder Aldehyden der Formel IV oder V
    -COR.
    IV
    R.
    CR.R„COR
    Ju i£*
    durch Reaktion des Kstons oder Aldehyds mit einem Arain der Formel VI
    R-,
    HN
    VI
    A-R
    13.3.1984
    AP C 07 C/255 232/0
    - 33 - 62 974/12
  2. 2, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Keton oder Aldehyd der Formel IV oder V mit dem Amin
    der Formel VI zur Reaktion gebracht und das resultierende Iniin oder Enamin reduziert wird, um Verbindungen der Formel I zu erbringen.
  3. 3, Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß das Im in oder Enarain durch Natriumborohydrid oder Matriurncyanoborohydrid reduziert wird,
  4. 4, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Keton oder Aldehyd der Formel IV oder V mit dem Amin der Formel VI in Anwesenheit eines reduzierenden Stoffes
    zur Reaktion gebracht wird.
  5. 5, Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß es
    sich bei dem reduzierenden Stoff um Natriumcyanoborohydrid handelt.
  6. 6, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Keton oder Aldehyd der Formel IV oder V mit einem Amin
    der Formel VI zur Reaktion gebracht wird, in welchem R^ nicht für H steht und wobei die Reaktion in Anwesenheit von Ameisensäure erfolgt»
  7. 7» Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R. und R^ keine reduzierbaren
    Doppelbindungen enthalten, gekennzeichnet dadurch, daß
    ein Gemisch aus dem Keton oder Aldehyd der Formel IV oder V und dem Amin der Formel VI einer katalytischen Hydrierung bei gesteigerter Temperatur und gesteigertem Druck unterzogen wird.
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