CH365079A

CH365079A - Verfahren zur Herstellung neuer Guanidine

Info

Publication number: CH365079A
Application number: CH442861A
Authority: CH
Inventors: Paul Mull Robert
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1959-06-10
Filing date: 1960-05-17
Publication date: 1962-10-31
Also published as: CH365081A; US3055882A; CH365080A; DE1146062B; US3006913A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Guanidine
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinen, nämlich der Alkylenimino-niederalkyl-guanidine der allgemeinen Formel I
EMI1.1
worin
EMI1.2
einen unsubstituierten oder durch Kohlenwasserstoffreste substituierten Alkyleniminoring mit 4 10 Ringkohlenstoffatomen bedeutet, A' eine Niederalkylengruppe darstellt, welche die Gruppe
EMI1.3
von der Guanidogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome trennt, und R1 Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.

Die Alkyleniminogruppe dieser Verbindungen bildet einen 5-llgliedrigen Ring, vornehmlich aber mit 6-8 Ringkohlenstoffatomen einen 7-9gliedrigen Ring, der unsubstituiert oder durch Kohlenwasserstoffreste, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, substituiert sein kann. Die Alkyleniminogruppe steht beispielsweise für Pyrrolidino, Piperidino, Hexa-, Hepta-, Octa-, Nona- oder Dekamethylenimino bzw. die entsprechenden, wie oben angegeben, ringsubstituierten Gruppen.

Der die Alkyleniminogruppe mit der Guanidogruppe verbindende Alkylenrest kann gerade oder verzweigt sein und enthält vorzugsweise nur 2-3 Kohlenstoffatome. Er steht somit speziell für 1,2 Äthylen, 1,2-, 2,3- oder 1,3-Propylen, aber beispielsweise auch für 1,3-, 2,3- oder 1,4-Butylen, 1,4oder 1,5-Pentylen, 1, 6-Hexylen oder 1, 7-Heptylen.

Die Guanidogruppe ist vorzugsweise unsubstituiert, jedoch kann sowohl die Amino- wie auch die Iminogruppe des Guanidorestes durch Kohlenwasserstoffreste, wie Alkylgruppen, z. B. Methyl- oder Äthylgruppen, substituiert sein.

Salze der neuen Verbindungen sind besonders solche mit therapeutisch verwendbaren Säuren, wie anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoff säuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, jaithansulfon- säure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzol-sulfonsäure,

p-Toluol-sulfonsäure, Naphthalin-sulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono- oder Polysalzevorliegen.

Die neuen Guanidinderivate und ihre Salze zeigen blutdrucksenkende Wirksamkeit und können als blutdrucksenkende Mittel, besonders bei neurogener oder renaler Hypertension, verwendet werden. Sie sind, insbesondere die Alkyleniminoalkylguanidine, in denen die Alkyleniminogruppe 6-8 Kohlenstoffatome, ganz besonders 7 Kohlenstoffatome, aufweist und die keinen weiteren Substituenten oder nur eine Methylgruppe als Substituenten enthalten und deren Guanidogruppe unsubstituiert ist, wie auch ihre Salze, durch eine langandauernde Wirksamkeit ausgezeichnet. Eine ganz ausgezeichnete Wirksamkeit zeigen diejenigen der oben genannten Alkyleniminoniederalkyl-guanidine, in denen der Alkylrest 2-3 Kohlenstoffatome enthält, wie auch deren Salze.

Aus dieser Gruppe ragt in erster Linie noch das 2-Heptymethylenimino-äthyl-guanidin der Formel
EMI2.1
und dessen Säureadditionssalze, im besonderen dessen Sulfat, hervor.

Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Alkylenimino-niederalkylguanidinen oder ihren Salzen, worin ein Kohlenstoffatom der Niederalkylgruppe undloder ein oder zwei Ringkohlenstoffatome mit dem benachbarten Imino undloder Guanidostickstoffatom eine Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppierung bilden, die Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppen durch Reduktion in Methylengruppen überführt, wobei in den angeführten Ausgangsstoffen die Alkyleniminogruppe l 10 Ringkohlenstoffatome enthält und in denen der Niederalkyl- oder Niederalkanoylrest die Imino- von der Guanidogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome trennt.

Wenn erwünscht, können erhaltene Verbindungen nach an sich bekannten Methoden acyliert undloder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt werden.

Die erfindungsgemässe Reduktion der Alkylenimino-niederalkancarbonsäure-guanide, der Guanidoniederalkancarbonsäure-alkylenimide oder der entsprechenden Thiocarbonsäureguanide bzw. -imide oder ihrer Salze kann wie folgt vorgenommen werden:
Eine Carbonylgruppe kann beispielsweise durch Einwirkung eines Dileichtmetallhydrids, speziell eines Alkalimetall-aluminiumhydrids, wie Lithiumoder Natriumaluminiumhydrid, oder eines Erdalkalimetall-aluminiumhydrids, wie Magnesium-aluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid selbst, zur Methylengruppe reduziert werden. Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z. B. Aluminiumchlorid, angewendet werden.

Die Reduktion mit den genannten Hydriden wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder cyclischen ethers, wie Diäthyl- oder Dipropyläther, Anisol, Diphenyläther, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, durchgeführt und, falls erwünscht, bei erhöhter Temperatur und/oder in Anwesenheit eines Inertgases, z. B. Stickstoff.

Die Reduktion der Carbonylverbindungen kann beispielsweise auch elektrolytisch an Kathoden mit hoher Überspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgamoder Bleikathoden erfolgen. Als Katholyt verwendet man z. B. eine Mischung von Wasser, Schwefelsäure und einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigoder Propionsäure. Die Anoden mögen aus Platin, Kohle oder Blei bestehen, und als Anolyt verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure.

Die Reduktion der Thiocarbonylverbindungen kann beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart frisch bereiteter Hydrierkatalysatoren, z. B. Raney Nickel, und eines Verdünnungsmittels, z. B. eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, erfolgen oder, wie oben angegeben, durch elektrolytische Reduktion.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Guanide oder Imide bzw. die entsprechenden Thioverbindungen werden beispielsweise dadurch erhalten, dass man reaktionsfähige, funktionelle Derivate von Alkylenimino-niederalkancarbonsäuren mit einem Guanidin oder solche von Guanido-niederalkancarbonsäuren mit einem Alkylenimin umsetzt. Reaktionsfähige, funktionelle Carbonsäurederivate sind beispielsweise Säureadditionssalze von Säurehalogeniden, wie die Hydrochloride von Säurechloriden, Ester, z. B. Niederalkyl-, wie Methyl- oder Äthylester, oder aktivierte Ester mit reaktiven Mercaptanen, z. B. Mercapto-essigsäure, oder mit reaktiven Hydroxylverbindungen, z. B. Glykolsäurenitril. Solche Halogenide oder Ester können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Umsetzung der genannten reaktionsfähigen, funktionellen Carbonsäurederivate mit den Guanidinen bzw. Alkyleniminen erfolgt z. B. bei Anwendung eines Säurehalogenids, vorzugsweise in einem polaren hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, z. B.

Dimethylformamid, Diäthylenglykol- dimethyläther, p-Dioxan oder Tetrahydrofuran.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Thioverbindungen können beispielsweise aus den entsprechenden, vorerwähnten Guaniden oder Imiden durch Behandlung mit Sulfurierungsmitteln, wie Phosphortrisulfid oder Phosphorpentasulfid, hergestellt werden. Sie können auch intermediär bei der elektrolytischen Reduktion der Guanide bzw. Imide in Gegenwart von Alkalimetallsulfiden, z. B. Natriumsulfid, entstehen.

Besonders wertvolle Ausgangsstoffe sind solche der Formeln
EMI2.2

EMI3.1
für eine Alkyleniminogruppe mit 6-8 Ringkohlenstoffatomen, X für Sauerstoff oder Schwefel und A1 für Methylen, 1,1- oder 1,2-Äthylen steht, z. B.

Heptamethylenimino-essigsäureguanid oder N-(Gua nido-acetyl) -heptamethylenimin.

Bilden in den Alkylenimino-niederalkyl-guanidinen ein oder zwei dem Iminostickstoff benachbarte Ringkohlenstoffatome eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe, so kann diese ebenfalls, wie oben ausgeführt wurde, in eine Methylengruppe überführt werden, beispielsweise durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen mit einem Aluminiumhydrid, durch Hydrierung oder durch elektrolytische Reduktion.

Die hierfür verwendeten Ausgangs stoffe können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man in Alkylenimino, die ein oder zwei dem Aza- oder Iminostickstoff benachbarte Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppen enthalten, eine Aminoalkylgruppe einführt, z. B. durch Reaktion des genannten Imins mit einem Niederalkencyanid, z. B. Acrylnitril, oder speziell einer Alkalimetall-, wie Lithium- oder Natriumverbindung, des ringsubstituierten Alkylenimins mit einem Halogen-niederalkylcyanid, z. B.

Chloracetonitril, worauf man im erhaltenen ringsubstituierten Alkylenimino- niederalkylcyanid die Cyangruppe zur Methylenaminogruppe reduziert und erhaltene Amine in die Guanidine, z. B. durch Behandlung mit einem Salz eines S-Niederalkyl-isothioharnstoffes, wie S-Methyl- isothioharnstoff- sulfat, überführt.

In den durch Sauerstoff ringsubstituierten Alky lenimino-niederalkyl-guanidinen kann die Carbonylgruppe in eine Thiocarbonylgruppe dadurch umgewandelt werden, dass man solche Verbindungen beispielsweise mit einem Sulfurierungsmittel, wie Phosphortri- oder -pentasulfid, behandelt.

Bevorzugte Ausgangs stoffe sind solche der Formel
EMI3.2
worin n für die Zahlen 4-6 steht, X die vorgenannte Bedeutung hat, A' für einen 1, 2-Sithylen-, 1,2-, 2,3- oder 1,3-Propylenrest und Xt für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder 2 Wasserstoffatome steht, sowie deren Salze, z. B. 2-(2-Oxo-heptylenimino)-äthyl-guanidin oder 2-(2-Thiono-heptylenimino)-äthyl-guanidin.

Die beiden Verfahrensweisen können auch kombiniert werden, das heisst, es können die neuen Verbindungen nach den vorerwähnten Methoden, z. B. auch aus Alkylenimino-niederalkancarbonsäure- oder -thiocarbonsäure-guaniden, worin der Alkyleniminoring ein oder zwei Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppen enthält, hergestellt werden. Die hierfür benötigten Ausgangs stoffe können analog der obengenannten Herstellungsverfahren erhalten werden.

In den erhaltenen Alkylenimino-niederalkyl- guanidinen kann die Guanidogruppe acyliert werden, beispielsweise durch Behandlung der Guanidinverbindung mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat einer Carbonsäure, z. B. einem Halogenid, wie Chlorid, oder einem Anhydrid. Hierbei kann man die Reaktionskomponenten in Anwesenheit inerter Verdünnungsmittel, z. B. Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, oder tertiären organischen Basen, z. B. flüssigen Pyridinen, wie Pyridin oder Collidin, oder in Abwesenheit solcher umsetzen, z. B. durch Erhitzen mit dem Acylierungsmittel, z. B. Essigsäureanhydrid, allein, im offenen oder geschlossenen Gefäss unter Druck.

Acylderivate der neuen Guanidinverbindungen sind solche von organischen Säuren, besonders Carbonsäuren, wie aliphatischen Carbonsäuren, z. B.

Alkancarbonsäuren, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Trimethylessigsäure, substituierten Alkancarbonsäuren, beispielsweise Trifluoressigsäure, Hydroxyessigsäure oder Cyclopentylpropionsäure, oder Alkensäuren, beispielsweise Acrylsäure, oder aromatischen Carbonsäuren, z. B. monocyclischen, aromatischen Carbonsäuren, beispielsweise Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure oder Amino-benzoesäure, oder bicyclischen, aromatischen Carbonsäuren, wie l-Naphthoesäure oder 2-Naphthoesäure, oder heterocyclischen Carbonsäuren, z. B. monocyclischen, heterocyclischen Carbonsäuren, beispielsweise Nicotin-, Isonicotin- oder 2-Furancarbonsäure.

Die neuen Guanidinverbindungen werden entweder als freie Verbindungen oder in Form ihrer Salze erhalten. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, wie wässrigem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit starken Anion-Austauscherharzen, wie quaternären Ammonium-Austauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt werden.

Von den freien Basen können mit geeigneten, beispielsweise den eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen Säuren therapeutisch anwendbare Additionssalze hergestellt werden. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B. Niederalkanolen, wie Metha nol, Äthanol, n-Propanol oder i-Propanol, Athern, wie Diäthyläther oder Dioxan, Estern, wie Essigsäureäthylester oder Mischungen dieser. Hierbei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Zu einer Mischung von 22,6 g Heptamethylenimin und 200 cm Benzol fügt man unter Rühren 13,6 g Chloracetylguanid, erwärmt 1 Stunde, filtriert das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein.

Das erhaltene rohe Heptamethylenimino-acetylguanid suspendiert man in Tetrahydrofuran und versetzt damit eine am Rückflusskühler siedende Mischung von 6 g Lithium-aluminiumhydrid und Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der Reaktion zerstört man das überschüssige Lithium-aluminiumhydrid durch Zusatz von Wasser und wässriger Natronlauge.

Das ausgefallene feste Material filtriert man ab, äuert das Filtrat mit Schwefelsäure an und kristallisiert das erhaltene 2-Heptamethylenimino-äthyl guanidin-suffat aus wässrigem Äthanol, F. 276-281" (Zersetzung).

In analoger Weise erhält man das 2-Piperidino-äthyl-guanidin-sulfat vom F. 203-207" (Zersetzung), das 2-Dekamethylenimino-äthyl-guanidin-sulfat vom F. 260273O (Zersetzung), das 2-Octamethylenimino-äthyl-guanidin-sulfat vom F. 272275O (Zersetzung), das 2-Hexamethylenimino-äthyl-guanidin-sulfat vom F. 233-236" (Zersetzung) oder das 3 -Heptamethylenimino-propyl-guanidin-sulf at vom F. 248-252" (Zersetzung).

Beispiel 2
16,6 g ss-(2-Oxo-hexylenimino)-propionitril löst man in absolutem Äthanol, fügt 2 g Raney-Nickel zu und hydriert unter Druck bei einer Temperatur von 125". Nachdem die entsprechende Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, lässt man das Reaktionsgemisch abkühlen, filtriert den Katalysator ab, fügt dem Filtrat 13,9 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat zu und lässt das Gemisch bis zur Beendigung der Methylmercaptan-Entwicklung am Rückflusskühler sieden. Hierauf engt man unter vermindertem Druck ein, nunmt den Rückstand in Wasser auf, alkalisiert mit Natronlauge, extrahiert mit Diäthyl äther und trocknet den Extrakt.

Die erhaltene ätherische Lösung von 3-(2-Oxohexylenimino)-propyl-guanidin fügt man zu einer Mischung von 5 g Lithium-aluminiumhydrid und
500 cm Diäthyläther und lässt das Reaktionsgemisch über Nacht am Rückflusskühler sieden. Das über schüssige Lithium-aluminiumhydrid zerstört man durch Zusatz von Wasser und Natronlauge, filtriert, engt ein, versetzt den Rückstand mit verdünnter Schwefelsäure und erhält so das 3-Hexamethylenimino-propyl-guanidin der Formel
EMI4.1
als Sulfat. Das nach den gleichen Methoden erhältliche 3- Heptamethylenimino- propyl-guanidin-sulfat schmilzt bei 248-252" (Zersetzung). In analoger Weise können auch die übrigen in Beispiel 1 genannten Verfahrensprodukte hergestellt werden.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 56,5 g Caprolactam und 28 g Acrylnitril in 150 cm3 p-Dioxan versetzt man unter Rühren mit einigen Tropfen einer starken Base, z. B. Benzyl-trimethyl-ammoniumhydroxyd, und hält durch Kühlung die Temperatur eine halbe Stunde zwischen 30 und 35O. Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch einige Tage bei Raumtemperatur stehen, säuert mit Salzsäure an, engt ein und destilliert den Rückstand im Vakuum. Das entstandene p-(2-Oxo- heptylenimino)-propionitril geht bei 133-136" und 0,3 mm Hg über.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Alkyleniminoniederalkyl-guanidinen der Formel I EMI4.2 einen unsubstituierten oder durch Kohlenwasserstoffreste substituierten Alkyleniminoring mit 4-10 Ringkohlenstoffatomen bedeutet, A' eine Niederalkylengruppe darstellt, welche die Gruppe EMI4.3 von der Guanidogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome trennt, und R1 Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Formel I entsprechenden Alkylenimino-niederalkyl-guanidinen oder ihren Salzen, worin ein Kohlenstoffatom der Niederalkylgruppe und, oder ein oder zwei Ringkohlenstoffatome mit dem benachbarten Imino- undloder Guanidostickstoffatom eine Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppierung bilden,

die Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppen durch Reduktion in Methylengruppen überführt, wobei in den Ausgangsstoffen die Alkylen iminogruppe 4-10 Ringkohlenstoffatome enthält, in denen der Niederalkyl- oder Niederalkanoylrest die Imino- von der Guanidogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome trennt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen acyliert.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Einwirkung eines Dileichtmetallhydrids, elektrolytisch oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators reduziert.

3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe verwendet, worin die Alkyleniminogruppe, die gegebenenfalls im Ring Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppierungen aufweist, 6-8 Kohlenstoffatome enthält und der Nie deralkyl- oder -alkanoylrest die Guanido- von der Iminogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome trennt.

4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangs stoffe verwendet, worin die Alkyleniminogruppe, die gegebenenfalls im Ring Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppierungen aufweist, 6-8 Kohlenstoffatome enthält und der Nie deralkyl- oder -alkanoylrest die Guanido- von der Iminogruppe durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt.

5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Heptamethylenimino-äthyl-guanidine, worin ein Kohlenstoffatom der Athylengruppe undloder ein oder zwei Ringkohlenstoffatome mit einem benachbarten Imino- und/oder Guanidostickstoffatom eine Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppierung bilden, als Ausgangs stoffe verwendet.