DD216007A5 - Verfahren zur herstellung von alpha-sulfonyloxyketonacetalen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alpha-Sulfonyloxyketonacetalen der allgemeinen Formel II, in der die Substituenten Ar, R hoch 1, R hoch 3, R hoch 4 und R hoch 5 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweisen. Diese bisher nicht bekannt gewordenen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte z. Herstellung v. mit einer aromatischen Gruppe Alpha-subsituierten Alkansaeuren, d. ihrerseits nuetzliche Arzneimittel darstellen. DD#AP
Description
5 Herstellung von c^-Sulfonyloxjrketonacetalen
Die Erfindung bezieht sieb, auf ein Verfatoen zur Herstellung von o^-Sulfonyloxyketonaoetalenj aie als Ausgangsprodükt für die Herstellung von mit einer aromatischen Gruppe oC" substituierten Alkanbäuren oder deren Estern verwendet wer-*·. den können· Diese Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I · R1
worin Ar eine aromatische Gruppe 9 E ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte aliphatisohe Gruppe darstelleny oder Ar und B zusammen mit dem Kohlenstoff -atom» an welches sie gebunden sind, einen kondensierten Bing bilden können, und E ein WasserstoffatojSg eine Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet«,
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Viele der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wirtschaftlich wertvolle Beispielsweise ist die Verbindung oir-(4-"Isobutylphenyl)~propionsäure9 entsprechend einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)9 worin Ar eine 4-lsobutyl
1 ρ
pheny!gruppe ist, R eine Methylgruppe ist und R ein Was~ serstoffatom ist, unter der Bezeichnung nIbuprof©n" bekannt, welches ein entzündungshemmendes Arzneimittel ist· *«f-(6™ Methoxy-2-naphthyl)-propionsäurej entsprechend einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)9 worin Ar eine 6-Methoxy«2-
1 2
naphthylgruppe istf H eine Methylgruppe ist und R ein Wasserstoffatom ist, iet unter der Bezeichnung "Baprosen4* be-
- 2 - 62 794 11
9.SUB3
kannt. o^-(4-Difluormethoxyphenyl)-isovaleriansäure, entsprechend einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Ar eine 4-Difluormethoxyphenylgruppe ist, R1 eine Isopropyl-Gruppe ist und R ein Wasserstoffatom ist, ist als Säureeinheit von Pyrethruminsektiziden sehr wirksam·
Die Verbindungen der formel I wurden bislang nach verschiedenen Verfahren hergestellt (vgl· GB-PS 971 700, 1 167 192, 1 160 725 und US-PS 4 242 519).
Die erfindungsgemäß hergestellten Ausgangsverbindungen für die Verbindungen der formel I sind bisher nicht bekannt geworden·
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Zwischenprodukten zur Herstellung der Verbindungen der Formel I·
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue aT-Sulfonyloxyketonaoetäle herzustellen, wodurch es möglich wird, in einem einzigartigen und großtechnisch vorteilhaften Verfahren Verbindungen der Formel I zu erhalten·
Die erfindungsgemäß hergestellten a^-Sulfonyloxyketonacetale entsprechen der allgemeinen Formel II
OE3 OSO0-R5I . I 2 Λ
- Ar - 0 - OH - R1 < ' ' (II),
OR4
62 794 11 9.9.83
' 1 worin Ax eine aromatische Gruppe und E ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte aliphatische Gruppe darstellen» oder
1 Ar und R zusammen mit dem Kohlenstoff atom, an welches sie
gebunden sind, einen kondensierten Ring bilden können, R^
Il
und B unabhängig voneinander eine Alkylgruppe oder zusammengenommen eine Alkylengruppe darstellen und Br eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkylgruppe oder eine aromatische' Gruppe bedeutet*
Die verschiedenen Gruppen in der Formel (II) werden nachstehend beispielsweise näher erläuterts
(1) Arylgruppen, die gegebenenfalls wenigstens einen Substituenten aufweisen, werden als aromatische Gruppe Ar bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Gruppen der Formel K-Ar-J worin Ar eine Phenylen- oder Naphthylengruppe, und E sin Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Halogenalkoxygruppe, eine niedere Alkanoylaminogruppe, eine Oxoisoindolinylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeuten» Eine Thienylgruppe kann als weiteres bevorzugtes Beispiel für die aromatische Gruppe Ar genannt werden»
(2) Niedere Alkylgruppen, z. B, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder Butyl, werden als gesättigte aliphatische Gruppe E bevorzugt· Somit stellen ein Wasserstoffatom und niedere Alkylgruppen eine bevorzugte Klasse für E dar·
(3) Niedere Alkylgruppen sind als die jeweils durch die Beste E-* und B dargestellten Alkylgruppen geeignet· Niedere Alkylengruppen, z, B. Äthylen, Propylen und Trimethylen, sind als Alkylengruppe geeignet, die von B? und R zusammengenommen gebildet w Lr da
- 4 - , 62 79^ 11
9.9.83
(4) Beispiele für bevorzugte substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppen, die durch. Br dargestellt werden, umfassen unsubstituierte niedere Alkylgruppen, z, B. Methyl, Äthyl und Butyl} niedere Halogenalkylgruppen, z· B. Trifluormethyl; und ein d- oder 1-1Ö-Camphoryl· Bevorzugt als aromatische Gruppe R^ werden substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppen der Formel B'*3^"\.f worin K' ein Wasser
st off atom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine niedere Alkylgruppe darstellt.
Die Yerbindungen der formel (II) werden erfindungsgemäß aus oC -Hai og enke tonen der allgemeinen fformel
OX ,
Ar-O-OH-E1 (V)
synthetisiert, worin X ein Halogenatom darstellt und Ar und r'1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,,wobei die Synthese über den Weg des nachstehend angegebenen Reaktions schemas erfolgt«
RS-SO2-HaI . ^
OX R^OH OR^ OH nT1 rp5qn >k η Ψ 9SO?-R
It I /ι I I λ Or ^büpjpü ι ι d*
Ar-O-OH-R1 Ar-0 - OH-R1 —-— £-£-> Ar-O- OH-R1
OR4 · OR4
(VI) (II)
Ar-O - OH-R1
°1:vii)
- 5 - 62 794 11
9.9.83
In dem vorstehend angegebenen Reaktionseokeaa bedeutet M ein Alkalimetall und Hai ein Halogenated insbesondere ein Chlor« atom, und Ar, R , E-% R , R·^ und X besitzen öle vorstehend angegebene Bedeutung»
Die Verbindung der !Formel (V) kann mühelos hergestellt den, indem man eine Verbindung der Formel
X E1 - OH - GOCl (VIII)
worin R und X die vorstehend angegebene Bedeutung der Friedel-Oraftschen Reaktion mit einer Verbindung der
Iormel Ar-H (IX)
unterwirft, worin Ar die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder indem man eine Verbindung der Formel
Ar-G-CH2-R1 (X) f
worin Ar und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise halogeniert·
Der Weg in dem» Reaktionsschema wird nachstehend im einzelnen erläutert»
Stufe (V) —» (VI) '
Diese Stufe umfaßt die Einwirkung eines Alkallalkoxyds (R^OM) auf die Verbindung der allgemeinen Formel (V) in Gegenwart des entsprechenden Alkohols (E-OH)9 wobei ein c£ -Hydroxyketonacetal der allgemeinen Formel (VI) erhalten wird. In der in..dieser Stufe erzeugten Verbindung der allge-
- 6 - 62 794 11
9.9.83
meinen Formel (VI) hat R die gleiche Bedeutung wie R-*· Lithiumalkoxyde, Natriumalkoxyde und Kaliumalkoxyde können in geeigneter Weise als Alkalialkoxyde verwendet werden· Die Verwendung von Natriumalkoxyden wird aufgrund ihrer niedrigen Kosten bevorzugt. Die Menge des Alkalialkoxyds beträgt im allgemeinen wenigstens 1 Mol je 1 Mol der Verbindung der Formel (V), und die Umsetzung kann rasoh vervollständigt werden, wenn es in einer Menge von 1,5 -bis 3 Mol je 1 Mol der Verbindung der Formel (V) verwendet wird· Die Menge des Alkohols, der gleichzeitig anwesend sein soll, kann wenigstens 1 Mol je 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (V) sein· Vorteilhafterweise wird der Alkohol in einem Überschuß eingesetzt, damit er auoh als Lösungsmittel dienen kann* Es ist auch möglich, ein aprotisches Lösungsmittel zuzugeben, welches an der Umsetzung nicht teilnimmt, beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran, DMF oder 1,2-Dimethoxyäthan· Die Reaktion schreitet bei einer Temperatur von etwa -20 0O bis etwa 100 0O glatt fort· Zur Vereinfachung der Arbeitsweise wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 60 0O ausgeführt·
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann diese Stufe ausgeführt werden, indem die Verbindung der Formel (V) mit dem Alkalialkoxyd (R^OM) in einem aprotischen Lösungsmittel, ζ· Β· Diäthylather, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan unter Bildung einer ißpoxyverbindung der Formel (VII) umgesetzt wird und dann diese Verbindung mit einem Alkohol (R OH) in Gegenwart einer katalytisohen Menge eines Alkalialkoxyds (R OM) umgesetzt wird, wobei ein e£-Hydroxyketonacetal (VI) (vgl· Beispiele 8 und 9) erhalten wird· Gemäß dieser Arbeitsweise kann eine Verbindung der Formel (VI), in welcher R-* von R verschieden sind, ebenfalls erhalten werden·
- 7 - 62 794 ΛΛ
9.9.83
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (Y) und dem Alkalialkoxyd (E-^OM) kann üblioherweise bei einer temperatur von etwa 0 0G bis etwa 60 0O unter Verwendung von 1 bis 3 Mol, je 1 Mol der Verbindung der Formel (V), des Alkalialkoxyds ausgeführt werden· Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (VII) und dem Alkohol (E OH) kann im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0 0O bis etwa 100 0G unter Verwendung von wenigstens 1 MoIj je 1 Mol der Verbindung der Formel (VII), des Alkohols durchgeführt werden· Vorzugsweise wird der Alkohol im Überschuß verwendet, damit er gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann»
Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieser Stufe wird das oC -Halogenketon der allgemeinen Formel (V) in Gegenwart eines zweiwertigen Alkohols, z. B. Äthylenglykol, Propylenglykol oder 1,3-Propandiol, mit einem Monosalz des zweiwertigen Alkohols und eines Alkalimetalls umgesetzt, wobei das oC-Hydroxyketonaoetal der allgemeinen Formel (VI) erhalten wird· Dieses Verfahren führt zu einem Produkt entsprechend
a η '
der Formel (VI), worin R^ und H zusammen eine Alkylengruppe, z..B. Äthylen, Propylen oder Trimethylen, bilden·
Die Umsetzung kann im allgemeinen bei 0 0G bis 100 0G unter Verwendung von wenigstens 1 Mol, vorzugsweise 1,5 bis 3 Mol, des zweiwertigen Alkoholmonosalzes des Alkalimetalls in Gegenwart von wenigstens 0,5 Mol, vorzugsweise 2 bis 10 Mol, des zweiwertigen Alkohols ausgeführt werden. Dabei kann ein aprotisohes Lösungsmittel, welches an der Umsetzung nicht teilnimmt, z· B. ein Diäthylather, Tetrahydrofuran1 oder 1,2-Dimethoxyäthan, zugegeben werden.
- B - 62 794 11
9.9*83
Die in der vorstehend angegebenen Stufe erhaltenen Verbindungen der Formel (VI), worin Ar einen anderen Rest als die Phenyl- und 4-Chlorphenylgruppe darstellt,, und solche Verbindungen, in welchen R kein Viasserstoff atom ist, sind neue Verbindungenj die in der Literatur nicht beschrieben sind und einen Teil der vorliegenden Erfindung darstellen«
Typische Beispiele für solche Verbindungen der Formel (VI) sind nachstehend zusätzlich zu den in den Beispielen gezeigten aufgeführtϊ Verbindungen der Formel (VI), worin Ar ist
/I
4-Preny!phenyl und R ist Methyl ι Ar ist N-Methylphenothia« zinyl, und R ist Wasserstoff oder Methyl\ Ar ist 1-Methylpyrrolyl, und R ist Wasserstoff oder Methyl j Ar ist' 2-Fluor«-4-biphenylyl, und E1, ist Methyl $ Ar ist 2-Acetylamino-4-biphenylyl, und R^ ist Methylι Ar ist 4-0hlorphenyl, und R^ ist Isopropylj und Ar ist 3«-0hlor~4-(3-pyrrolin-1<-yl)~ phenyl und R ist Methyl»
Stufe (VI) (II)
Diese Stufe umfaßt die Einwirkung von einem O-Sulfonylierungsmittel der Formel R^-SO2-HaI oder (R^So2)20 auf das in der vorstehenden Stufe erhaltene <^-Hydroxyketonacetal der Formel (VI), um die Verbindung der allgemeinen Formel-(II) zu bilden·
Beispiele für das O-öulfonylierungsmittel umfassen mit einer aromatischen Gruppe substituiert© Sulfonylhalogenide, z„ B* Benzolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid, p»Nitrobenzolsulfonylchlorid und Naphtha« linsulfonylchloridι und Alkansulfonylhalogenide oder Alkansulf onsäureanhydride, z· B· Methansulfonylchlorid$ Butan-
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.9.9.83
sulfonylchlorid, Methansulfonsäureanhydrid, Trifluormethansulf onsäur eanhydrid, Trifluormethansulfonylqhlorid, d~10-Camphorsulfonylchlorid, und ^-10-Camphorsulfonylohlorida
Die Umsetzung wird zweckmäßig unter neutralen bis basischen Bedingungen ausgeführt, und im Hinblick darauf wird die Umsetzung vorteilhaft in Gegenwart von wenigstens 1 Mol, je 1 Mol der Verbindung der Formel (VI), eines tertiären Amins, z. B, Triäthylamin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin, ausgeführt. Auf diese Weise kann die Umsetzung bei einer relativ niedrigen Temperatur im Bereich von etwa 0 0C bis Raumtemperatur durchgeführt werden· Bs kann auch ein aprotisches Lösungsmittel, welches an der Umsetzung nicht teilnimmt, z. B. Methylenchlorid oder Diäthyläther, zugegeben werden·
Wie vorstehend beschrieben, kann die Verbindung der allgemeinen Formel (II) als Ausgangsmaterial bei dem Verfahren gemäß der Erfindung in zwei Stufen aus dem <-Halogenketonacetal der allgemeinen Formel (V) hergestellt werden. Sie kann auch nach anderen Arbeitsweisen gebildet werden, z· B. nach einem Verfahren, bei welchem ein 1-(aromatische Gruppe)-1-Alkoxy-1-alken der Formel
T Λ
Ar-O=CH-H1 (XI),
worin Ar, R und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, unter Bildung der Bpoxyverbindung der Formel (VII) oxydiert wird, das ^-Hydroxyketonacetal der Formel (VI) aus der vorstehenden Epoxyverbindung gebildet wird und weiter die Stufe (VI)—> (II) ausgeführt wirdj nach einem Verfahren, bei welchem das entsprechende o^-Sulfonyloxyketon
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9.9.83
zu der Verbindung der allgemeinen Formel (II) acetalisiert wirdj und nach einem Verfahren, bei welchem ein acetal der nachstehenden Formel
V ' . . OS3 0
: I UV
, ir - C - CS1 CXII),
1^4
florin Ar, B1 1E"' und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, unter Bildung des ^-Hydroxyketonacetals der Forimel (VI) reduziert wird und dieses der Stufe (VI) *—> (II) ,unterworfen wird·
So kann das erfindungsgemäße e^-Sulfonyloxyketonacetal der Formel (II) nach verschiedenen einfachen Arbeitsweisen und mit einer geringeren Anzahl von Stufen hergestellt werden·
Unter den gemäß der Erfindung geschaffenen Verbindungen der Formel (II) sind solche der folgenden Formel
3O51
AT^ -^J - OH - ΈΤ (1-1) OR4'
ρ 6 1
bevorzugt, worin Ar· eine Gruppe der Formel R-Ar- oder
Λ t
eine Thienylgruppe, R ein Wasserstoff atom oder eine niedere
3 1 /ill
Alkylgruppe und R-' und R unabhängig voneinander eine niedere Alkylgruppe darstellen oder R-' und R zusammengenommen eine niedere Alkylengruppe bedeuten, R^ eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Halogenalkylgruppe, eine_d- oder 1-10-öamphory!gruppe oder die Gruppe der Formel
16 7
bedeutet, und Ar , R und R' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen»
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In der Formel (II) können die Beste Ar und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen kondensierten Ring bilden· Spezifische Beispiele für Verbin düngen der Formel (II), worin Ar und R einen kondensierten Ring bilden, sind
und
Die Hydrolyse dieser Verbindungen oder die Behandlung derselben mit dem Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff ergibt jeweils die folgenden Verbindungen:
ρ Gl ο
GOOR41 und ""^-^ν—^ GOOR"
, —<
Bs wurde gefunden, daß, wenn die Verwendung der allgemeinen Formel (II), welche eine bestimmte Acetalverbindung mit einer Sulfonyloxygruppe (OSO2R^) in der 2-Stellung und eine aromatische Gruppe (Ar) in der 1-Stellung aufweist, hydrolysiert wird, eine einzigartige Reaktion stattfindet, bei welcher die Sulfonyloxygruppe abgespalten wird und die aromatische Gruppe zu der 2-Stellung verschoben wird, wobei eine mit einer aromatischen Gruppe e£-substituierte Alkansäure der allgemeinen Formel (I) erhalten wird·
Die Hydrolysereaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden« Zweckmäßig wird sie jedoch im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt» Beispiele für inerte Lösungsmittel sind aprotische polare Lösungsmittel,
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9.9.83
. ζ.'B.-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxyd.(DMSO), 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMI), 1s4-Dioxan, Tetrahydrofuran (TEF), Diäthylenglykoldimetixylätiier (Diglyme), HexamethyL-phosphorsäuretriamid (HMPA), 1,2-Dimethoxyäthan und Pyridini und protische polare Lösungsmittel, 25» B· Methanol,, Äthanol, Äthylenglykol und Essigsäuree Diese Lösungsmittel können einzeln oder -in·Form einer Mischung von zwei oder mehreren zur Anwendung gelangen·
ι V
Die ßeaktionstemperatur ist nioht kritisch und kann in Übereinstimmung mit der Art des Ausgangsmaterials (II) und dgl· weitgehend variiert werden» Im allgemeinen können Temperaturen zwischen etwa 0 0O und etwa 250 0O, vorzugsweise von Kaumtemperatur Φis etwa 200 0C, zur Anwendung gelangen* Um die Reaktion zu fördern, wird die Umsetzung zweckmäßig bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise von etwa 4-0 0O bis zur ßückflußtemperatur der ReaktionsmisGhung, insbesondere von etwa 50 0O bis etwa 180 0O, ausgeführt. Die Reaktion kann bei atmosphärischen oder bei erhöhten Drücken ausgeführt werden. ' ..,
Das für die Hydrolyse der Verbindung der Formel (II) erforderliche Wasser kann im voraus einem Lösungsmittel der vorstehend angegebenen Art einverleibt werden, und die Verbindung der Formel (II) kann in das Lösungsmittel für die Durchführung der Umsetzung eingemischt werden· Bs ist auch möglich, die Verbindung der Formel (II) in das Lösungsmittel einzumischen, Wasser der Mischung zuzusetzen und das Wasser mit der Verbindung (II) umzusetzen«
Alternativ wird die Verbindung der Formel (II) auf eine Temperatur innerhalb des vorstehend angegebenen Bereiches in dem vorstehend genannten Lösungsmittel in wasserfreiem Zu-
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stand erhitzt, worauf Wasser zur Hydrolyse der Verbindung der Formel (II) zugegeben wird·
Im Hinblick auf die Leichtigkeit der Durchführung und des Betriebs ist es zweckmäßig, die Verbindung der Forme^ (II) in eine Mischung aus Wasser und dem vorstehend angegebenen polaren Lösungsmittel einzubringen·
Die für die Hydrolyse erforderliche Menge Wasser ist nicht kritisch und kann in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Verbindung (II), den Reaktionsbedingungen und dgl· in weitem Umfang variiert werden. Im allgemeinen wird Wasser in einer Menge von wenigstens 1 Mol, vorzugsweise wenigstens 5 Mol je 1 Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet» Wenn es in einer zu großen Menge eingesetzt wird, nimmt die Löslichkeit der Verbindung der Formel (II) ab. Vorzugsweise wird daher Wasser nicht in einer zu überschüssigen Menge verwendet·
Um die unerwünschte Spaltung der Acetaleinheit der Verbindung der Formel (II) mittels einer Säure zu verhindern, wird die Hydrolyse vorzugsweise im allgemeinen unter neutralen oder basischen (pH etwa 7 bis 14) Bedingungen ausgeführt.
Da die SuIfonyloxygruppe (-OSOo-R^) in der 2-Stellung als Sulfonsäure R^SCUH bei der Hydrolysereaktion abgespalten wird, wird zweckmäßig eine Base in dem Reaktionssystem anwesend gehalten, um das Reaktionssystem unter neutralen oder basischen Bedingungen während des Fortsohreitens der Reaktion beizubehalten. Beispiele für die Base, welche für diesen Zweck verwendet werden kann, umfassen Alkalihydroxyde z. B. Kaliumhydroxyd und Natriumhydr-oxyd; Brdalkalihydroxyde, z· B· Magnesiumhydroxyd und Calciumhydroxydj Alkalicar-
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9.9.83
bonate, ζ· Β· Kaliumcarbonat und Natriumcarbonatj Erdalkalicärbonate, ζ, Β· Magnesiumcarbonat und Oalciumoarbonatι Alkalibicarbonate, Zp B. Kaliumbicarbonat und Natriumbicarbonatj Alkalicarboxylate, z» B, Natriumformiat, Natriumacetat, Kaliumacetat und Natriumpropionat; Alkaliphosphate, ζ* Bo Natriumphosphat und Kaliumphosphat} und organische tertiäre Amine, z. B· Pyridin, Tiäthylamin und Tributylamin· Diese anorganischen oder organischen Basen werden zweckmäßig in einer Menge von im allgemeinen wenigstens i Äquivalent, vorzugsweise 1 bis 10 Äquivalent je 1 Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet.
Die Hydrolysereaktion kann im allgemeinen innerhalb etwa 1 bis etwa 250 h beendet werden, obgleich dies von der Art der Ausgangsverbindung der Formel (II) und von den Reaktionsbedingungen abhängt·
Bei der vorstehend angegebenen Hydrolysereaktion wird die Sulfonyloxygruppe (-0SO2-E ) in der 2-Stellung der Verbindung der Formel (II) abgespalten und die aromatische Gruppe (Ar) in der 1-Stellung zu der 2-Stellung verschoben· Gleiohzeitig wird irgendeine der Acetalgruppen -OR·^ und «OK abgespalten, wobei die zurückbleibende Acetalgruppe die Gruppe -OR in der Verbindung der Formel (I) (worin R eine Alkylgruppe bedeutet) bildet· In Abhängigkeit von den bei der Hydrolyse angewandten Bedingungen, insbesondere unter stark basischen Bedingungen, unterliegt der gebildete Ester (I) (die Verbindung der Formel (I), worin R eine Alkylgruppe ist) einer weiteren Hydrolyse unter Bildung der Verbindung der Formel (I), worin R- ein Wasserstoffatom bedeutet«
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9.9.83
Wenn die Verbindung der Formel (II), worin S-3 und R zusammen eine Alkylengruppe bilden, hydrolysiert wird, wird eine entsprechende Verbindung der Formel (I) erhalten, worin K eine Hydroxyalkylgruppe darstellt·
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Mittel mit einer Äffinität für Sauerstoff behandelt. Es wurde gefunden, daß infolge dieser Behandlung die Sulfonyloxygruppe (-0SO2-E ) in der 2-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) abgespalten wird und die aromatische Gruppe (Af) in der 1-Stellung zu der 2-Stellung verschoben wird, wobei die Verbindung der Formel (I) erhalten wird· Auch bei dieser Eeaktion bildet eine der Gruppen -OE-* oder -OE der Verbindung der allgemeinen Formel (II) die -OR -Gruppe des Produktes der For^· mel (I)· Daher ist das Produkt bei dieser Umsetzung der" Ester der Formel (I), worin R eine Alkylgruppe bedeutet.
Der hier verwendete Ausdruck "Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff" bezeichnet eine Verbindung mit der Fähigkeit, in solcher Weise zu koordinieren, daß sie ein einsames Elektronenpaar des Sauerstoffatoms aufnehmen kann» Spezifische Beispiele für Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff umfassen die folgendem
(a) Jodtrialkylsilane der Formel
A1
2 I A-Sl-J (III)ι
worin A , A und kJ gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe, insbesondere eine niedere Alkylgruppe, darstellen ζ· Β· Jodtrimethylsilan und Jodtriäthylsilan.
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9.9.83
(b) Trialkylsilylperfluoralkylsulfonate der Formel ' · .'. ' A1
A2 - Si - SO, - A* (IV),
worin A4 eine Perfluoralkylgruppe, insbesondere eine niedere Perfluoralkylgruppe bedeutet und A , A und kJ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, a· B. Trimethylsilyltrifluormethansulfonat und Trimethylsilylpentaflüoräthansulfonat· !
(c) Lewis-Säuren, z· B* Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinkohlorid, Zinnchlorid, Titanohlorid, Borfluorid und Bisenchlorid·
Diese Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff können einzeln oder in Form einer Mischung von zwei oder mehreren verwendet werden· Besonders bevorzugte Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff, die gemäß der Erfindung verwendet werden, sind Jodtrimethylailan, Trimethylsilyltrifluormethansulfonat, Eisenchlorid, Aluminiumchlorid und Zinnchlorid.
Die Menge des verwendeten Mittels mit einer Affinität für Sauerstoff ist nicht streng beschränkt und kann in Abhängigkeit von der Art der Verbindung der formel (II) und/oder der Art des Mittels in breitem Umfang variiert werden. Im allgemeinen wird es in einer Menge von wenigstens 0,1 Mol, vorzugsweise 0,2 bis 5,0 Mol, insbesondere 1,0 bis 2,0 Mol, je 1 Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet.
Die Behandlung der Verbindung der Formel (II) mit dem Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff kann in Abwesenheit eines
- 17 - 62 794
9.9.83
Lösungsmittels ausgeführt werden· Im allgemeinen wird die Behandlung zweckmäßig in einem Lösungsmittel, insbesondere einem aprotischen Lösungsmittel, ausgeführt. Wenn z. B« eine Lewis-Säure oder ein Jodtrialkylsilan als Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff verwendet wird, ergeben halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichloräthan, besonders gute Ergebnisse. Wenn das Trialkylsilylperfluoralkynsulfonat als das Mittel zur Anwendung gelangt, werden halogenierte Kohlenwasserstoffe, Acetonitril und Orthoformiate als Lösungsmittel bevorzugt. .
Die Reaktion schreitet bei dieser Ausführungsform sehr glatt unter milden Bedingungen fort. Die Behandlungstemperatur liegt im Bereich von etwa -40 0O bis etwa 150 0G, vorzugsweise etwa -20 0O bis etwa 100 0C, insbesondere -10 0G bis etwa 90 0O.
Bei der Behandlung der Verbindung der Formel (II) mit dem Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff unter diesen Bedingungen wird die Verbindung der Formel (I) erhalten. W@nn das Mittel mit der Affinität für Säuerstoff eine Lewis-Säure ist, können das Produkt und das Mittel bisweilen einen Korn™. plex bilden. In diesem Fall kann das Produkt durch Zugabe von Wasser zu der Reaktionsmischung zwecks Zersetzung des Komplexes und anschließendes Unterwerfen an übliche Abtrenn«· arbeitsgänge isoliert werden.
Die hergestellte Verbindung der Formel (I) kann aus der Reaktionsmischung nach an sich bekannten Arbeitsweisen, bei«· spielsweise Extraktion, Chromatographie, Destillation und Kristallisation, abgetrennt werden.
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Die Verbindungen der Formel (I), welche aus den Verbindungen der Formel II hergestellt werden, umfassen zahlreiche Verbindungen, die auf solchen Gebieten wie Arzneimittel und landwirtschaftliche Chemikalien brauchbar sind· !Typische Beispiele solcher brauchbaren und wertvollen Verbindungen sind Ibuprofen, Naproxen und <<-/5^(1-Oxo-2-isoindolinyl)-phenyl7-pjopionsäure (entzündungshemmendes Mittel, Indoprofen)· Typische Beispiele umfassen auch e6-(2-Thienyl)-propionsäure, Methyl- <£-(4-acetylaminophenyl)-propionat, <*Γ-/2f-(tert,-Butyl)-phenyl7-isovaleriansäure, Methyl-o£"-(4~ alkoxyphenyl)-isovalerianat, o6-(4-Biphenylyl)-propionsäure, Methyl- <j£-(4~difluormethoxyphenyl)-isovalerianat und MethyJ.-i£-(4-alkoxyphenyl)-propionate, die als wichtige synthetische Zwischenprodukte für entzündungshemmende Mittel und Insektizide bekannt sind.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.
9,81 g p-Toluolsulfonylchlorid wurden in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt· Zu der Lösung wurden im Verlauf von 10 min 10 ml einer wasserfreien Pyridinlösung von 6,65 g «6-Hydroxypropiophenondimethylacetal tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde während 48 h gerührt· Die Reaktionsmischung wurde auf 200 ml Eiswasser gegossen und während 2 h gerührt» Die sich ergebende Ausfällung wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd
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9.9.83
getrocknet, wobei 10,91 S d£*-(p-iDoluolsulfonylo:xy)~propiophenondimethylaoetal in Form von farblosen Kristallen erhalten wurden· . Ausbeute« 92 %
F: 62 bis 63 0O (aus Ligroin)
IK (KBr) ί 1360, 1190, 1175, 1090, 1060, 1040, 910, 710 om""1* mm (ODOl3): <f 1,07 (3H, d, J u 6Hz), 2,73 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,15 OH, s), 4,95 (1H, q, J * 6Hz), 7,33 (7H, m), 7,77 (2H, d, J = 9Hz).
Für C/|8H22°5S:
berechnet: 0 = 61,70j H = 6,33} S =9,15 %
gefunden; 0 = 61,72} H s 6,26$ S = 9,19 %. Beispiel 2
19,0 g p-Isobutylpropiophenon wurden in einer Mischung von 15 ml wasserfreiem Diäthyläther und 5 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt· 17,6 g Brom wurden im Verlauf von 25 min tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde während 2,5 h gerührt· 50 ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit 20 ml Diäthyläther dreimal extrahiert· Der Extrakt wurde mit 50 ml Wasser viermal gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert« Der Rückstand wurde in 30 ml heißem Methanol gelöst und auf -40 0C gekühlt· Die Ausfällung wurde durch Filtration gesammelt und mit kaltem Methanol gewaschen, wobei 21,88 g <*f-Bromp-isobutylpropiophenon in Form von farblosen Kristallen erhalten wurden· Ausbeute: 81 % F ι 63 bis 66 0O
IR (KBr): 2950, 1680, 1608, 1419, 1260, 1250, 1167» 955, 862 oi"1·
- 20 - 62 794 11
9.9.83
MR (CDOl3)J cf0,91 (6Hj d, J a 7Hz), 1,87 (3H, d, J a. 7Ha), 1,8 - 2,2 (1H, m), 2,52 (2H, d, J = THz), 5,25 (IH, q, J = 7Hz), 7,22 (2H, d, J= 9Hz), 7,92 (2H, d, J = 9Hz).
Für O13H17OBri
berechnetj Cs 58,00; Hs 6,37} Br = 29,69 % gefunden: 0 a 57,80$ H = 6,27} Br = 29,42 %
1,134 S Hatriummethoxyd wurden in 20 ml wasserfreiem Methanol gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur in einer Atmosphäre von Argon gerührt· Zu der Lösung wurden im Verlauf von 30 min bei Raumtemperatur 20 ml einer wasserfreien Methanollösung von 2,692 g es^-Brom-p-isobutylpropiophenon tropfenweise zugegeben· Nach der Zugabe wurden 50 ml Wasser der Seaktionsmischung zugesetzt, und die Mischung wurde mit 20 ml Diäthyläther dreimal extrahiert· Der Extrakt wurde mit 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet und unter verringertem Druck in Gegenwart einer geringen Menge von Kaliumcarbonat konzentriert, wobei 2,370 g e^-Hydroxy-p-isobutylpropiophenondimethylacetal in Form einer farblosen öligen Substanz erhalten wurden· Die Ausbeute betrug 94 %· Für die Elementaranalyse wurde das Produkt mittels Säulenohromatographie (Florisilj Methylenohlorid) gereinigt· IR (rein): 3500, 2950, 1460, 1100, I050, 980, 850, 800,
740 cm"1·
NMR (CDOl3): <f 0,91 (6H, d, J a 7Hz), 0,96 (3H, d, J a 7Hz), 1,6-2,1 (1H, M), 2,43 (2H, d, J a 7Hz), 2,57 (1H, breit s), 3,20 (3H, s), 3,30 (3H, s),4,06 (1H, q, J s 7Hz), 7,08 (2H, d, J s 9Hz), 7,33 (2H, d, J a 9Hz).
- 21 - 62 794 11
9.9.83
Für C15H24O3:
berechnet« O = 71t39; H a 9,59 %
gefunden* O = 711391 Hs 9,48 %·
26,84 g Isobutylbenzol und 29,34 g Aluminiumchlorid wurden unter Eiskühlung in 20 ml Schwefelkohlenstoff gerührt· Zu der Mischung wurden im Verlauf von 30 min 40,63 g «tf-Chlorpropionylohlorid tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde unter Eiskühlung während 1,5 k gerührt» Es wurde ferner während 30 min bei Raumtemperatur gerührt· Die Reaktionsmischung wurde auf 200 ml Eiswasser gegossen, und 100 ml konzentrierter Salzsäure wurden zugegeben· Die Mischung wurde mit 100 ml Diäthyläther viermal extrahiert· Der Extrakt wurde mit 100 ml Wasser und dann viermal mit 50 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbioarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert· Der ölige Rückstand wurde in 40 ml Methanol bei einer erhöhten Temperatur gelöst, mit Aktivkohle behandelt und auf -40 0C gekühlt· Die ausgefällten Kristalle wurden duroh Filtration gesammelt, mit gekühltem Methanol gewaschen, wobei 17,83 g o^-Chlor-p-isobutylproplophenon In Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 5I bis 53 0C erhalten wurde· Ausbeute» 40 % ·
IH (KBr): 2950, 1690, 1608, 1419, 1357, 1266, 1180, 956,
861 om"1,
NMR (CDOl3): 6 0,91 (6H, d, J s 7Hz), 1,71 (3H, d, J a THz), 1,5-2,2 (1H, m), 2,52 (2H, d, J = 7Hz), 5,20 (1H, q, J = 7Hz), 7,23 (2H, d, J = 9Hz), 7,91 (2H, d, J s 9Hz).
- 22 - 62 794 11
9.9.83
Für O3
berechnet» Cs 69,47; H = 7,63j Ol m 15,78 gefunden« C = 69j56; H « 7,44| Ol = 15,76 %.
0,979 S Natriummethoxyd wurderi in 10 ml wasserfreiem Methanol gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre gerührt· Zu der Lösung wurden im Verlauf von 20 min 10 ml einer wasserfreien Methanollösung von 2,036 g o£-Chlor--p-isobutylpropiophenon tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde weiter bei Raumtemperatur während 4 h gerührt· Bei üblicher Aufarbeitung., wie in Beispiel 4 angegeben, wurden 2,158 g (Ausbeute 95 %) von ^"-Hydro3sy-p-isobutylpropiophenondimethylacetal in Form eines blaBgelben Öls erhalten· Ausbeute 95 %·
Unter Anwendung einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde a£-(p-Toluolsulfonylo3cy)-p-isobutylpropiophenon-dimethylacetal. in Form von farblosen Kristallen aus ei-Hydroxy-p-isobutylpropiophenon-dimethylacetal hergestellt·
Ausbeutet 89 % F s 64 bis 65 0C (aus Hexan)
IE (KBr)ί 296Oj 1360, 1185, 1090, 1050, 930* 915, 780 cm"1. NMR (CDOl3)S «To,88 (6H, d, Js 7Hz), 1,09 (3H, dj J = THz), 1,5 - 2,1 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,42 (2H, d, J a 7Hz), 3,07 OH, s), 3,15 (3H, s), 4,9^ (1H, q, J = 7Hz), 6,9 - 7',4 (6H, m) 7,72 (2H, " d^ Js
- 23 - · 62 794
9.9.83
berechnet: 0 a 64,99ί H= 7,44$ S = 7,89 % gefunden» C m 64,78; H= 7»26j S = 7,93 %*
2,94 g Methansulfonylchlorid wurden In 5 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und die Lösung wurde unter Eiskühlung gerührt. Zu der Lösung wurden im Verlauf von 15 niin 10 ml einer wasserfreien Pyridinlösung von 3,23 g e^-Hydroxy-p-isobutylpropiophenon-dimethylaoetal tropfenweise zugegeben· Die Mischung wurde unter Eiskühlung 1 h lang und bei Raumtemperatur während 30 min gerührt· 30 ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung würde während 1 h gerührt« Die Mischung wurde mit 10 ml Methylenohlorid dreimal extrahiert. Der Extrakt wurde mit 10 ml Wasser dreimal gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und in Gegenwart einer geringen Menge von wasserfreiem Kaliumcarbonat konzentriert· Der ölige Bückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Florisil) Methylenohlorid) gereinigt, wobei 3»34? g °C~(Methansulfonyloxy)-p-isobutylpropiophenon-dimethylaoetal in Form eines farblosen Öles erhalten wurden· Ausbeutet 79 %
IR (rein)t 296Ο, 1350, 1175, 1095» 1065, 1040, 915 om"1· NMR (ODOl3)t <T 0,88 (6H, d, J s THz), 1,16 (3H, d, J a 7Hz), 1,6 - 2,1 (IH, m), 2,44- (2H, d, J = 7Hz), 3,06 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,26 (3H, s), 4,95 (1H, q, J a 7Hz), 7,10 (2H, d, J= 8Hz), 7,32 (2H, d, J = 8Hz).
- 24 - 62 799 11
9.9.83
°16H26°5Si berechnet: O =58,16; H= 7,93} S = 9,69 %
gefunden! O ä 58,06; H =7,80; S a 9,60 %· Beispiel 8
9,20 s Natriummethoxyd wurden in 10 ml wasserfreiem Diäthyläther suspendiert, und in einer Argonatmosphäre wurde die Lösung unter Eiskühlung gerührt· Zu der Lösung wurden im Verlauf von 40 min BO ml einer wasserfreien DiäthylätherlösUng von 15,0 g <tf-Brom-p-methoxypropiophenqn tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde das unlösliche Material durch Filtration in einem Argonstrom abgetrennt. Das FiI-trat wurde unter verringertem Druck konzentriert, wobei 7,88 g 1-(4-Methoxyphenyl)-1-methoxy-1,2-epoxypropan in Form eines blaßroten Öls erhalten wurden· Ausbeute« 68 %
NMR (CDOl3) ί <Γ1,ΟΟ (3H, d, J a 6Hz), 3|23 (3H, s), 3i52 (1H, q, J η 6Hz), 3,82 (3H, s), 6,92 (2H, d, J m 7Hz), 7,38 (2H1-d·; J = THz),
7,88 g 1-.(4-Methoxyphenyl)-1-methoxy-1,2-epoxypropan und 200 mg Natriummethoxyd wurden in 30 ml wasserfreiem Methanol bei Baumtemperatur während 15 h gerührt· 50 ml Wasser wurden der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde mit 20 ml Diäthyläther dreimal extrahiert· Die Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat und wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter verringertem Druck in Gegenwart ,einer geringen Menge von wasserfreiem Kaliumcarbonat konzentriert, wobei 8,26 g o^-Hydroxy-p-methoxypropio-
- 25 - 62 794 11
9*9.83
phenon-dimethylacetal in Form eines farblosen Öls erhalten wurden. Für die Elementaranalyse wurde dieses Produkt mittels Säulenchromatographie (Florisilj Methylenchlorid) gereinigt* Ausbeute: 61 % IE (rein)» 3520, 1050 cm~V
MR (CDCl3)J δ0,94 (3H, d, J = 7Hz), 2,35 (1H, d, J = 4Hz), 3,20 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,05 (1H, dq, J β 4 und 7Hz), 6,18 (2H, d, J = 9Hz), 7,35 (2H, d, J = 9Hz)·
berechnet: C = 63,7Ot H = 8,02 % gefunden: C = 63,98t H= 8,08 ^.
2,67 g von p-iDoluolsulfonylchlorid wurden in 5 ml wasserfreiem Fyridin gelöst, und die Lösung wurde bei Baumtemperatur gerührt· Zu der Lösung wurden im Verlauf von 10 min 5 ml einer wasserfreien Pyridinlösung von 1,58 g cC-Hydroxy-pmethoxypropiophenon-dimethylacetal tropfenweise zugegeben·' Die Mischung wurde während 72 h gerührt· Etwa 20 g Eiswasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit 20 ml Diäthyläther dreimal extrahiert· Die Extrakte wurden mit 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck in Gegenwart einer geringen Menge wasserfreiem Kaliumcarbonat konzentriert, wobei 2,12 g «f - (p-Toluolsulf onyloxy) -p-methpxypropiophenon-dime thyl ao etal in Form eines blaßgelben Öls erhalten wurden. Ausbeute: 80 %
IE (rein): 1600, 1510, 1350, 1245, 1170, 1090, 1055, 1035, 905 cm""1.
- 26 - 62 794
9.9.83
mm (ODOl3): cTi,07 (3H, d, J s THz), 2,40 (3H, s), 3,07
QH, s), 3,12 (3H,s), 3,75 (3H, s), 4,92 (1H, q, J= 7Hz), 6,7 - 7,0 (2H, m), 7,1 - 7,4 (4H, m), 7,73 (2H, d, J . BHz).
ν ·
Unter Anwendung einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 2 angegeben, wurde o<f-Brom-p-.(tert.-butyl)-isovalerophenon in Form einer farblosen Flüssigkeit aus p-(tert.-Butyl)-isovalerophenon hergestellt·
Ausbeute: 72 %
Kp: 128 bis 140 0O/ 1 Torr
IR (rein): 2960, 1680, 1600 cm""1
NMR (ODOl3): <Γ1,ΟΟ (3H, d, J a 7Hz), 1,20 (3H, d, J s 7Hz), 1,35 (9H, S), 2,2 - 2j7 (1H, m), 4,90 (1H, d, J s 9Hz), 7,47 (2H, dj J a 10Hz), 7,90 (2H, d, J58 10Hz).
Für C^cH2ZiOBr:
berechnet: O '= 60,61j H = 7,12j Br = 26,89 % gefunden: O =60,71; H =7,11; Br = 26,58 %· ·
1,62 Kätriummethoxyd wurden in 20 ml wasserfreiem "Methanol gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt· Zu der sioh ergebenden Lösung wurden 20 ml einer wasserfreien Methanollösung von 2,64 g öC-Brqm-p-(tert. -butyl) -isovalerophenon im Verlauf von 15 min zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 18 h gerührte
- 27 - 62 794 11
9.9.83
Nach üblicher Aufarbeitung» wie in Beispiel 3 beschrieben, wurden 2,44 g oC-Hydroxy-p-(tert,-butyl)-isovalerophenon-dimethylacetal in Form eines blaßgelben CIs erhalten· Ausbeute: 98 %
IS (rein)» 2950, 1110, 1040 cm"1.
NMR (ODOl3): cTo,7O (3H, d, J a 7Hz), 0,90 (3H, d, J a 7Hz), 1,32 (9H, s), 1,0 - 1,6 (1H, m), 2,45 (1H, breit s), 3,22 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,67 (1H, d, J « 6Hz), 7,33 (4H, s).
1,90 g Methansulfonylchlorid wurden in 5 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und die Lösung wurde bei Baumtemperatur gerührt, und zu der Lösung wurden tropfenweise 5 ul einer wasserfreien Pyridinlösung von 2,34 g of-Hydro;xy-rP-(tert·- butyl)-isovalerophenon-dimethylaoetal im Verlauf von 10 min zugegeben· Die Misohung wurde bei dieser Temperatur während weiterer 24 h gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung und Abtrennung, wie in Beispiel 7 angegeben, wurden 1,63 S-' °C-(Methansulf onyloxy)-p-(tert.-butyl)-isovalerophenon-dimethylacetal in Form eines farblosen Öls erhalten (beim Stehen bei Baumtemperatur kristallisierte diese Verbindung aus). Ausbeute t 55 % F: 80 bis 86 0O
IB (rein): 2960, 1357, 1176, 1060, 955 cm"1. NMR (ODOl3): ff 0,70 (3H, d, J = 7Hz), 0,90 (3H, d, J a 7Hz), 1,32 (9H, s), 1,4 - 1,9 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,26 (3H, s), 4,76 (1H, d, J= 4Hz), 7,37 (4H, s)o
- 28 - 62 794 11
9.9.83
berechnet« Cs 60,30} H = 8,44; S s 8,95 J5 gefunden« C =,60,07$ H a' 8,23; S = 9,07 %
100 ml Benzol Würden zu einer Mischung von 7»12 g o^-Acetoxyacetophenon, 7*44 g ithylenglykol und 0,200 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt· Das gebildete Wasser wurde mit Hilfe einer Dean-Stark-Einrichtung, die an dem Eeaktor angebracht war, entfernt. Nach Halten unter Rückfluß während 21 h wurden 4,00 g Äthylenglykol zugegeben· Die Mischung wurde weiter unter Rückfluß während 6 h erhitzt· Das gebildete Wasser wurde abdestilliert· Nach Abkühlen wurden 30 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und 20 ml Wasser allmählich zugegeben, und die Mischung wurde mit 30 ml Diäthyläther zweimal extrahiert· Die Extrakte.wurden mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulf at getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei 7,874 g eines Rückstandes erhalten wurden· Der Rückstand wurde mittels NMR und GLO als Mischung von «tf-Acetoxyacetophenon-äthylenacetal und o^-Hydroxyaoetophenon-äthylenacetal bestimmt· Die Mischung wurde in 20 ml Methanol gelöst, und es wurden 0,300 g Kaliumcarbonat zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. 200 ml Wasser wurden zugesetzt, und die ausgefällten farblosen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und über Nacht im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet, wobei 4,79 g °C-Hydroxyacetophenon-äthylenacetal erhalten wurden· Ausbeute $ 67 % NMR (ODGl3)S cT2-,1Ö (1H, breit s), 3,70 (2H, breit s),
3»'7'- 4,0 (2H, m), 4,0 - '4,2 (2H, m), 7,2 - 7,6 C5H, m)« .
62 794 11
5 ml Pyridin wurden zu 0,900 g e^-Hydroxyacetophenon-äthylen·- aoetal zugegeben, und die Mischung wurde unter Eiskühlung gerührt· Zu der Mischung wurden 1,08 g p-Toluol-sulfonylchlorid gegebent und die Mischung wurde während 2 h unter Eiskühlung und'dann während 1 h bei Baumtemperatur gerührt· Die Reaktionsmischung wurde erneut mit Eis gekühlt. 10 ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde während 1 h gerührt und mit 20 ml Diäthyläther dreimal extrahiert· Die Extrakte wurden mit 10 ml Wasser zweimal gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei 1,584 g eines kristallinen Rückstandes erhalten wurden· Der Rückstand wurde mit einer geringen Menge Hexan gewaschen, wobei 1,330 g otf"-(p~(Doluolsulfonyloxy)-aoetophenon-äthylenacetal in Form von farblosen Kristallen erhalten wurden· Ausbeute: 80 % NMR (ODCl3)I ^"2,40 OH, s), 3,7 - 3,9 (2H, m), 3,9 - 4,1
(2H, m), 4,11 (2H, s), 7,1 - 7,5 (5H, m), 7,55
(2H, d, J η 8Hz)·
Unter Anwendung einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 15 wurde oi-(p-Brombenzolsulfonyloxy)-acetophenonäthylenacetal in Form von farblosen Kristallen aus ei-Hydroxyacetophenon-äthylenacetal hergestellt» Ausbeutet 86 %
NMR (ODOl3): <T3,7 - 3,9 (2H, m), 3,9 - 4,1 (2H, m), 4,16 (2H, s), 7,2 - 7,5 (5H, m), 7,63 (4H, s).
- 30 - 62 794 11
9.9*83
0^46 g metallisches Natrium wurde in 10 ml wasserfreiem Methanol gelöst,, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt« Zu der Lösung wurden im Verlauf von 10 min 10 ml einer wasserfreien Methanollösung von 2,19 g 1-(2~Thienyl)-2-»brom~1-propanon tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde während weiterer 3»5 k bei Kaumtemperatur gerührt« Nach»üblicher Aufarbeitung wie in Beispiel 3 wurden 1,900 g 1-a,(2»iThienyl)'»»2-hydroxy-»1-propanon~dimethylaoetal in Form eines farblosen Öles erhalten» Ausbeute« 94- % .
IE (rein): 34-50» 1110, 1055t 9BO, 855, 710 cm"1
<f1,05 (3H, d, J = 7Hz), 2,54 (1H, breit s), 3,26 (3H, s), 3,30 (3H, s), 4,16 (1H, breit q, J m 7Hz), 6,9 - 7,2 (2H, m), 7,2 - 7,4 (1H, m).
0,606 g 1-(2-Thienyl)~2-.hydroxy-1-p^opanon-dimethylacetal wurde in 5 ml Pyridin gelöst, und die Lösung wurde unter SisMhlung gerührt· Zu der Lösung wurden im Verlauf von 1 min 0,30 ml Methansulfonylchlorid zugegeben, und die Mischung wurde während 5 β&η unter Eiskühlung und dann während 5 h bei Baumtemperatur gerührt· 30 ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde während 30 min bei Raumtemperatur gerührt und mit 30 ml Diathyläther dreimal extrahiert« Die Extrakte wurden mit 10 ml Wasser zweimal gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat und wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert· Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Florisil, Methylenchlorid) gereinigt, wobei 0,788 g 1-(2-0}hienyl)-2-
- 31 - 62 794 11
9.9.83
(methansulfonyloxy^i-propanon-dimethylacetal tn Form eines farblosen Öles erhalten wurde»
Ausbeute; 94 %
IR (rein): 136O, 1180, 1120, 1055, 990, 975, 930, 905, 855,
810, 715, 540, 525 οπΓ1 NMR (CDCl3): <Γ1,27 (3H, d, J = 7Hz), 3,09 (3H, s), 3,27
(6H, s), 5*02 (1H, q, J = 7liz), 6,9 - 7,1 (2H, m), 7,2 - 7,4 (1H, m)«
berechnet« C = 42,84| H = 5,75i S =22,87 % gefunden: C= 42,64| H = 5,64j S « 22,90 %.
2,01 g Benzolsulfonyiohlorid wurden in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt· Zu der Lösung wurden im Verlauf von 15 min 10 ml einer wasserfreien Pyridinlösung von %93 g ^-Hydroxy-p-isobutylpropiophenon-dimethylacetal tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde während 72 h gerührt« Nach ähnlicher Aufarbeitung, wie in Beispiel 1 angegeben, wurden 2,62 g «<T-(Benzolsulfonyloxy)-p-isobutylpropiophenon-dimethylacetal in Form von farblosen Kristallen erhalten« Ausbeute: 88 % IR (KBr): 2950, 1362, 1195, 1097, 1043, 990, 921, 8I3,
594 cm"1
NMR (CDGl-): cTo,86 (6H, d, J = THz), 1,08 (3H, d, J = 7Hz), 1,6 - 2,1 (1H, m), 2,41 (2H, d, J β 7Hz), 3,02 (3H, s), 3,10 (3Ii, s), 4,94 (1H, q, J = 7Hz), 7,04 (2H, d, J = 9Hz), 7,19 (2H, d, J = 9Hz), 7,36 - 7,70 (3H, m), 7,84 - 8,02 (2H, m).
62 794 11 9.9.83
Beispiel 20 ,
1»91 g p-Toluolsulfonylchlorid wurden in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und die Lösung wurde bei Baumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurden im Verlauf von 10 min 10 ml einer wasserfreien.Pyridinlösung von 1,13 g fl^-Hydroxypropiophenon«-diäthylacetal tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde während 72 h gerührt· Nach üblicher Aufarbeitung und Reinigung mittels Säulenchromatographie (Florisil, Methylenchlorid) wurden 1,16 g «^-(p-Toluolsulfonyloxy)-propiophenondiäthylacetal in Form von farblosem öl erhalten· Ausbeute: 85 %
IR (rein): 2980, 1360, 1192, 117B, 1087, 1055, 1042, 920 cm"1 .NHB (ODOl3): cf 0,8 - 1,3 (9H, m), 2^8 (3H, s), 3,1 - 3,6
(4H, m), 4*89 (1H, q, J * 7Hz), 7,1 - 7,5
(7H, m), 7,80 (2H, d, J =
berechnet: C= 63,46j H β 6,93ί S a 8,47 % gefunden: G s 63,54j H s 6,90| S = 8,35 %.
Unter Anwendung einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 17 wurde 1-(4-Methoxyphenyl)--2-fhydroxy-1--propanon-· dimethyl ac et al als blaßgelbes öl aus 1-(4-4IIethoxyphenyl)-2-brom-1—propanon hergestellt. Ohne Reinigung wurde das Rohprodukt bei der Umsetzung von Beispiel 22 verwendet·
Beispiel 22 ^
Unter Anwendung einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 7 wurde 1-(4-4äethoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-1-
- 33 - 62 794 11
9.9.83
propanon-dimethylaoetal als hellgelbes öl aus dem 1-(4~ Methoxyphenyl)-2~hydroxy-1-propanon-dtmethylaoetal, ve ie in Beispiel 21 erhalten, hergestellt· Ausbeute 80,1 % (von 1-(4-Methoxyphenyl)-2-bromr-1-propanon)· IR (rein)ι 2935, 1615, 1517, 1358, 1257, 1176, 1100, 1065,
145, 915 cm"1
mm (ODOl3); <f 1,18 (3H, d, J = 6Hz), 3,09 (3H, s), 3,21
(3H, s), 3,28 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,97 (1H, q,.J = 6Hz), 6,87 (2Hi d, J = 9Hz), 7,37 (2H, d, J s 9Hz)· *
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 wurde 1-(2-Thienyl)-2-p-toluolsulfonylo2cy)-1~propanon-dimethylaoetal als farbloses öl in einer Ausbeute von 64 % aus 1-(2-Thienyl)-2-hydroxy-1-propanon-dimethylacetal hergestellt» IE (rein): 1360, 1190, 1180, 1060, 985, 925, 905, 820, 790,
710, 665, 565 cm"1
NMR (CDGlO: <T 1,19 (3H, d, J = 7Hz), 2,40 OH, s), 3,08 OH, s), 3,14 OH, s), 4,98 (1H, q, J = THz) 6,94 (2H, d, J = 3Hz), 7,2 - 7,4 (3H, m), 7,80 (2H, d, J s 8Hz)·
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 wurde 1-.(2-Thienyl)-2-benzolsulfonyloxy)-1-propanon-dimethylacetal als farbloses öl in einer Ausbeute von 83 % aus 1-(2-Thienyl)-2~hydroxy-1-propanon-dimethylacetal und Benzolsulfonylchlorid hergestellt,
- 34 - 62 794 11
9.9.83
IU (rein) j 1360, 1190, 1060, 980, 925, 900, 590, 555 cm"*1 Äfi (CDCl3)S <Γ1,2Ο (3Η, d, J = 7Hz), 3,08 (3H, s) , 3,14 (3H8 S), 5,01 (1H, q, J= 7Hz), 6,8 - 7,1 (2H, m), 7,2 - 7,4 OH, m), 7,4 - 7,7 (3H, m),7,9 8,1 (2H, m).
Gemäß einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 17 wurde 1 - (4-Ac ety 1 aminophenyl) -2~hydroxy-1-prop anon-dime t hyl ac et al als glasartige Substanz aus 1-(4-AcetylaminopQenyl)-2«-chlor~ 1-propanon hergestellt. Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung bei der Umsetzung in Beispiel 26 verwendet. NMR (CDOl3): <T 0,95 (3H, d, J = 7Hz), 2,14 (3H, s), 2,94 (IH, breit s), 3,21 (3H, s), 3,33 OH, s), 4,10 (1H, q, J = 7Hz), 7,37 (2H, d, J * BHz), 7,51 (2H, ä, J = 8Hz), 8,93 OH, breit s).
Die Gesamtmenge des in Beispiel 25 erhaltenen 1-(4—Aoetylatainophenyl)~2~hydroxy-1-propanon-dimethylaoetals wurde in 5 ml Pyridin gelöst, und 0,60 ml (0,89 g) Methansulfonyl-Chlorid wurden zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 5 h gerührt· Die Reaktionsmisohung wurde mit Bis gekühlt, und 30 ml Wasser wurden zugegeben·1 Die Temperatur wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht, und die Mischung wurde 10 min lang gerührt und mit 20 ml Ithylace- ) tat Yiermal extrahiert. Die Extrakte wurden unter aufeinanderfolgendem Zusatz von wasserfreiem Natriumsulfat und wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert« Der Rückstand wurde mittels Säulenchro-
1 35 - 62 79411
9.9.83
matographie (Florisil, Methylenohlorid und Diäthyläther) gereinigt! wobei 1,537 S 1-(4—Aoetylamiitophenyl)-2~methan-· sulfonyloxy-1-propanon-dimethylaoetal als farblose glasartige Substanz erhalten wurden. Ausbeute 93 % (von 1-(4-Aoetyl·- aminophenyl) -uü-chlor-^-pr opanon) ·
IE (EBr)» 1675» 1610, 1540, 1350, 1175f 915i 525 cm"1 NME (ODOl3): <T1,14 (3H, d, J= 7Hz), 2,52 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,18 (3Hi s), 3»24 (3H, s), 4,94 (1H, q, J = 7Hz), 7,36 (2H, d, J = 9Hz), 7,54 (2H, d, J= 9Hz), 8,52 (1H, breit s)·
In gleicher Weise wie in Beispiel 17 wurde 1-(4-ffluorphenyl>2-hydroxy-1-propanon-dimethylacetal als blaJSgelbös öl aus !-.(zi-Eluorpheny^^-brom-i-propanon hergestellt· Ohne Eeinigung wurde dieses Produkt bei den Umsetzungen der Beispiele 28 und 29 verwendet· IE (rein)t 2975, 2937, 1610, 1512, 1230, 1159, 1105, 1053,
982, 839 cnT1 NMEt (CDOl3)J <To,93 (3H, d, J = 6Hz), 2,53 (1H, breit s),
3,23 (3H, S), 3,33 (3H, s), 4,08 (1H, breit q, J s 6Hz), 6j83 - 7,18 (2H-, m), 7,32 - 7,60 (2H, m).
Gemäß der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 7 angegeben, wurde 1-(4-Fluorphenyl)-2-methansulfonyloxy-1-propanondimethylacetai als farbloses Ol aus dem in Beispiel 27 erhaltenen 1-(4-0hlorphenyl)^-hydroxy-i-propanon-dimethylacetal hergestellt. Ausbeute 82,3 % (von 1-(4-Pluorphenyl)-2-.brom-1-propanon) ·
- 36 - 62 794 11
9.9.83
IH (rein)i 2940, 1610, 1512, 1359, 1228, 1180, 1160, 1098,
1067, 1045, 97^, 918 om~1
IMR (ODPl,) j ^T 1,15 (3H, d, J a 6Hz), 3,06 (3H, s), 3,21 (3Hj s), 3,24 (3H, s), 4,96 (1H, q, J= 6Hz), 6,88 - 7,16 (2H, m), 7,32 - 7,58 (2H, m).
In gleicher Weise wie in Beispiel 20 wurde 1-(4-Fluprphenyl)-2-(p-toluolsulfonylo2cy)-1-propanon-dimethylacetal als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 96 bis 99 0C aus dem in Beispiel 27 erhaltenen 1-(4-SIluorphenyl)-2-hydroxy-1-propanon-dimethylacetal hergestellt· Ausbeute 76,2 % (von 1-(4~Blluorphenyl)-2-brom-1-propanon) ' Fx 101 0O (aus Methanol) IR (KBr)s 2948, 1605, 1510, 1360, 1346, 1192, 1181, 1090,
1053, 932, 918, 820, 786, 670, 561 cm"1
HMR (CDOl3)S 1,05 (3H, d, J« 6Hz), 2,40 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,10 <3H, s), 4,93 (1H, q, J. = 6Hz), 6,82 7,08 (2H, m), 7,16 - 7,46 (4H, m), 7,73 (2H, d, J = 8Hz). . . - .
berechnet« C ρ 58,68| H = 3,75 % gefunden! G = 58,98j H = 5,96 #.·
Nach einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 3 angegeben j wurde 1~(6«»Methos;y~2-naphthyl)-2-hydroxy-1-propanondimethylaoetal als farbloses Öl aus 1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-brom-i-propanon hergestellt, Ausbeute: 100 %· Das Produkt kristallisierte nach seiner Eeinigung mittels Säulenchromato-
37 - 62 794 11
9.9.83 ι
graphie (Flortsil, Methylenchlorid) und nach Stehenlassen bei Raumtemperatur·
Farblose Kristalle
Fj 56 bis 59 0O
IH (KBr): 3500, 1637, 1610, 1488, 1276, 1215, 1175, 1118, 1106, .1040, 859 cm"1
NMR (ODOl3)I <T 0,97, (3HS d9 J = THz), 2,48 (iH, breit s), 3,20 (3H9 S)9 3*36"(3H1 s), 3,82 (3H, s), 4,14 (1H, q, J = 7Ha), 7,00 - 7,24 (2H, m), 7,40 7,98 (4H, m)e
berechnet: 0 ss 69,54·, H s 7,30 % gefunden« C = 69,25s H s 7,28 %.
Nach einem ähnlichen Yerfahren wie in Beispiel 7 wurde 1-(6~ Methoxy-2-naphthyl) ~2«methansulf onyloxy-1 -propanon-dimethyl-* acetal als farbloses öl aus 1~(6-Methoxy-2-naphthyl)-2«- hydroxy-1-propanon-dimethy!acetal hergestellt· Ausbeute: 84 %
IR (rein): 1640, 1615, 1492, 1360, 1280, 1182, 901, 820 cm""1 KMR (CDOl3): cf 1,19 (3H9 ds J= THz), 3,09 (3H, s), 3,22
(3H, s), 3931 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,05 (1H, q, J = 7Hz)9 7,04 - 7,24 (2H, m), 7,42 - 7,94 (4H, m)* Für O17H22O6S:
berechne·!;: 0 = 57,611 H = 6926j S = 9,05 % gefunden: G= 57,21| H = 6902j S = 8,85 %.
38 - ^ 62 794 11
350 mg Natriummetall wurden in 40 ml wasserfreiem Methanol gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt· 2,93 S 1~(6-Methoxy-2-naphthyl)~2~brom-1-propanon wurden der Lösung zugegeben$ worauf 24 h gerührt wurde·. 50 ml Wasser wurden der Mischung zugesetzt, die dann mit 15 ml Methylenchlorid viermal extrahiert wurde· Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat und wasserfreiem Kalium-. carbonat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert,» wobei 2j845 S eines Rohproduktes von 1-(6-Methoxy-2~naphthyl)«2»hydroxy-1-propanon-dimethylacetal erhalten wurden» 1,11 g des !Rohproduktes wurden in 3 ml wasserfreiem Pyridin gelöst9 worauf bei Raumtemperatur gerührt wurde· 993 mg d-10-Gamphorsulfonylchlorid wurden der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde während 40 min gerührt· 20 ml Wasser wurden der Mischung zugesetzt, die dann mit 10 ml Methylenchlorid dreimal extrahiert wurde· Der Extrakt wurde durch aufeinanderfolgendes Zugeben von wasserfreiem Magnesiumsulfat und wasserfreiem Kaliumcarbonat zu dem Extrakt getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert· Das Restöl wurde mittels Säulenchromatographie (JPlorisil, Methylenchlorid) gereinigt, wobei 1,467 g 1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(d-10-camphorsulfonyloxy)-1-propanon-dimethyiacetal als ' farblose glasartige Substanz erhalten wurden· Ausbeute 76,8 % (von 1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-brom-1^propanon)· Mit Hilfe der Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie und des NMR-Spektrums wurde festgestellt, daß das Produkt eine 1 : 1-Mischung von zwei Diastereomeren bestand·
1,067 g des so erhaltenen Produktes wurden in 4 ml Methanol gelöstj und die Lösung wurde zwei Tage lang bei 2 bis 4 0O
- 39 - 62 794 11
9.9.83
stehengelassen, wobei 355 mg farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 95 0O erhalten wurden. Die Kristalle wurden weiter aus Methanol umkristallisiert, wobei 220 mg von einem der Diastereomeren als reines Produkt erhalten wurden·
Fi iO2 bj.s 105 0O
Γ°<ύψ +32,5 ° (c s 1, Chloroform) IE(KBr): 2950, 1753t 1634, 1611, 1487, 1354, 1273, 1219, 1180, 1166, 1068, 1042, 990,-919, 899, 862, 840 cm""1
NMR (CDGl3): <f 0,87 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,23 (3H, d, J * 6Hz), 1,3 - 2,7 (TH, m), 3,04 (1H, d, J = 15Hz), 3,24 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,86 (1H, d, J = 15Hz), 5,15 (1H, q, J= 6Hz), 7,04 - 7,26 (2H, m), 7,46 - 7,98 '(4H, m)·
Für C26H33O7Ss
berechnet: C = 63,78; H s 6,79; S a 6,55 % gefunden: C » 63,66; H s 7,06; S s 6,57 %·
Das andere Diastereomere wurde aus der Mischung als farbloses Ol mittels der Hochleistungs-FMssigkeitsohromatographie (Säule: Micropprasil, hergestellt von Waters Co·; Säulengrö~ ße: 7,8 mm χ 30 cm; Entwicklungslösungsmittel: Hexan + Äthylacetat (9 : 1)) abgetrennt·
/T4-CTd5 +4,2 ° ( c = 0,143, Chloroform) β
IE (KBr): 2950, 1750, 1631, 1608, 1485, 1352, 1271, 1216, 1172, 1062, 1040, 985, 914, 895, 855, 810 cm""1.
NMS (CDCl3): βΓ0,91 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,26 (3H, d, J η 6Hz), 1,3 - 2,7 (TH, m), 3,29 (1H, d, J =, 15Hz), 3,30 (3H, S), 3,42 (3H, s), 3,74 (1H, d, J =: 15Hz), 3,96 (3H, s), 5,20 (1H, q, J B 6Hz), 7,10 - 7,30 (2H, m), 7,50 - 8,02 (4H, m).
40 - 62 794 11
9.9.83
Nach einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 17 angegeben , wurde 1-(4--0hlorphenyl)~2~hydroxy-1-propanon-dimethyl-· acetal als farbloses öl aus 1-(4~Chlorphenyl)-2-brom~propanon hergestellt« Ohne weitere Reinigung wurde dieses Produkt bei der Umsetzung von Beispiel 34 verwendet» .' IR (rein) s/3450, 2975» 293O$ 1600, 1492, 139B, 1108, 1095, 1052 j .1016, 980, 829, 743 cm*"1
Beispiel 34 . '
In gleicher Weise wie in Beispiel 20 wurde 1-(4-Chlorphenyl)-2-(p-.toluolsulfonyloxy)«1-»propanon-dimethylacetal als weiße Λ Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 77 0C aus dem in Beispiel 33 erhaltenen 1~(4«(Chlorphenyl)-2-hydroxy-1-propanon-dimethylacetal hergestellte Ausbeute 86 % (von 1-(4-Chlorphenyl)-2—brom-i-propanon)« Fs 78 bis 79 0C (aus Methanol) IR (KBr)s- 2945s 1601, 1493, 1364, 1347, 1195, 1188, 1094,
1057» 1110, 936, 919, 822, 789, 669, 565 cm""1 NMR (CDCl3)S <T 1,05 (3H, ds J s 6Hz), 2,40 (3H, s), 3,08 '"C3H, s)s 3,10 (3H1-S), 4993 (1H, q, J= 6Hz), 7*25 (4H? a), 7927 (2H, d, J = 8Hz), 7,76 (2H9 d9 J β 8Hz)
Für C18H21SOoOIs
berechnet! 0/=.56,17l H = 5»50» Cl = 9,21$ S s 8,33 % gefunden? G s 56,22j H = 5S48| Cl s 9,13; s' =8,32 %.
- 41 ~ 62 794
9.9.83
In gleicher Weise wie in Beispiel 17 wurde iiso indplinyl) -phenyl/-2-tayc^oxy-1--propanon'-dimethylaoetal aus 1-/^(1^xo-2-isoindolijayl)-pheny27*2-ol^oi>-1-P^opaaoa in einer Ausbeute von 83 % als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 135 0O erhalten.
IR (KBr)J 3530, 1680, 1515, 1385, 1310, 1120, 1045, 740 cm"1
HMR (CDCl3)J cT0,96 (3H, d, J a 7Hz), 2,36 (1H, breit», 3,20 (3H, s), 3,33 (3H, s), 4,10 (1H, breit q, J = 7Hz), 4,80 (2H, s), 7,4 - 7,6 (5H, m), 7,8 - 8,0 (3H, m).
Pur C19H21NO4J-,
berechnetj C a 69,7Oj H = 6,47t N = 4,28 % gefunden« C β 69S63| H = 6,49} N = 4,21 %*
In gleicher Weise wie in Beispiel 26 wurde 1-/4*-(1-Oxo-2-isoindolinyl)-phenyl7-2-methansulfonyloxy-1-propanon-dimethylacetal in einer Ausbeute von 95 % als farblose Kristalle aus 1-/4^-(1~0xo-2-isoindolinyl)-phenyl7-2-hydroxy-1-propanondimethylacetal und Methansulfonylchlorid hergestellt· IE (KBr)J 1695, 1520, 1390, 1350, 1340, 1175, 975, 910,
740 cm""1 HMR (CDCl3)J cTi,20 QH, d, J = 7Hz), 3,11 (3H, s), 3,24
(3H, s), 3,30 (3H, s), 4,81 (2H, s), 5,00 (1H, q, J = 7Hz), 7,4 - 7,6 (5H, m), 7,8 - 8,0 (3H, m).
62 794 11 9.9.83
Gemäß der gleichen'Arbeitsweise wie in Beispiel 17 wurde 1~(4~Biph6nylyl)-2-hydi?ozy»»'l"-propanon-dimethylacetal als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 78,5 bis 80 0G in einer Ausbeute von 95 % aus 1-(4~Biphenylyl)-2«brom-1-propanon hergestellt«, ffι 78 j5 bis 80 0G (aus ither/n-Hexan)
OTH (CDOl3)S cTigOO (3H, d9 J'a 7Hz), 2,44 (1H, d, J = 3,1Hz), 3823 (3H9 s), 3*37 (3H, s), 4,12 (1H, q, d, J s 7Hz4, 3»1Hs)$ 7,2 - 7,7 und 7,55 Cm und s, 9H) · ' IK (KBr)i 1118, 1102, 1045,. 1007, 979, 838, 770, 735, 695 cm"1
3 berechnet* Ό s-74,971 H s'7,40
gefunden! C ^1 7^9885 H s 7927
In gleicher Weise wie in Beispiel 7 wurde 1-(4-Biphenylyl)-2-methansulfonyloxy-i-propanonMaimethylacetal als farbloses öl aus 1~-(4-JBiphenylyl)-»2«-hydroxy-1-»propanon--dimethylacetal hergestellte Ohne !Reinigung wurde dieses Produkt bei der Umsetzung von Beispiel 90 verwendet» IR (rein)s 1490, 1357* 1335* 1177, 1123, 1100, 1065, 1045, 9711 916, 847 9 811, 773, 753, 740, 702, 538, 527 cm™1
NMK (GDGl3)S cTi^21 (3H§ d9 J ~ 7Hz), 3,03 (3H, s), 3,24 C3H, s), 3.31 (3H, s), 5,01 (1H, q, J = 7Hz), 7,1'- 7»7 Cm) - 7-,56 (s) gesamt. 9H·
- 43 - 62 794
9.9.83
Unter Anwendung einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 17 wurde 1,1-Dimethoxy-2-hydroxy-i,2,3,4-tetrahydronaphthalin aus 2-Brom-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin hergestellt· Ohne ,Reinigung wurde dieses Produkt bei der Umsetzung in Beispiel 93 verwendet, IH (rein): II38, 1080, 1058, 767 σπΓ1·
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 7 wurde 1,1-Dimethoxy-2-methansulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von II3 bis 114,5 0O aus dem in Beispiel 39 erhaltenen 1,1-Dimethoxy-2-hydroxy-i,2,3» 4-tetrahydronaphthalin hergestellt· Ausbeute 46,5 % (von 2-Brom-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin)· F: 113 bis 114,5 0O (aus Möthylenchlorid/Diäthyläther/n-
Hexan) IR (KBr): I36I, 1340, 1206, 1175, 114-1, 1033, 1060, IO5O,
981, 959, 949, 917, 847, 781, 768, 625, 546, 53Ο, 510 cm"1
mm (ODCl3): ^2,37 (2H, m), 2,9 (2H, m), 2,94 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,^3 C3H, s), 5,27 (1H, t, J * 3Hz), 7,17 (3H, m), 7,63 (1H, m)· lür O13H18O5Si
berechnet: C= 5*,53i H 8 6,34; S= 11,20 % gefunden: C = 5^,73i H = 6,36; S = 11,10 %·
9»9.83
Beispiel 41 *
Gemäß einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 17 wurde Ί- (4~Dif luormethoxyphenyl) ~2-hydroxy-1-propanon-dimethylacetal als farbloses öl aus 2-Brom»1-(4«difluorniethoxyphenyl)-propanon hergestellt» IE (rein)s 3600 - 3200, 1515, 1385» 1230, II30, 1050, '
840 cm"*1
NMH (ODOl3): cf 0*95 (3H, d, J s 7Hz), 2,37 (1H, d, J = 3Hz),' 3,23 (3H, s), 3933 (3H, s), 4,10 (1H, dq, J « 3 und 7Hz), 6,52 (1H, t, J s 74Hz), 7,10 (2H,d* 'ja 9Hz), 7,^9 (2H, d, J= 9Hz).
Beispiel 42 ·
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 7 wurde 1-(4-Difluormethoxyphenyl)«-2--methansulfonyloxy«-.1-»propanon-dimethy!acetal als farbloses öl aus dem in Beispiel 41 erhaltenen 1-(4-Difluormethoxyphenyl)-2»«hydroxy-1™propanon-dimethylacetal hergestellt· Ausbeute 55 % (von 1-(4-Difluormethoxyphenyl)-1-propanon)*
IR (rein)i 1515^ 1360, 1235» 1180, II30, 1100, I070, 1045, 975, 920, 540, 530 cm"*1
)J[ S 1^18 (3H, ds J s 7Hz), 3,09 (3H, s), 3,15 OH, s), 3?18 (3H, s), 4,98 (IH, q, J = 7Hz), 6,53 (1H, t, J = 74Ha) s 7,10 (2H, d, J = 9Hz), 7,45 (2H, d, J =
Gemäß einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 17 wurde
- 45 - 62 794 11
9.9.83
methylacetal als farbloses öl aus 2-Brom-1-(4-difluormethpxyphenyl)-3-niethyl~1-butanön hergestellt· IR (rein): 3600 - 3300, 1515» 1390, I230, 1130,1050 om"1 ; NMR (ODOl3): <T 0,69 (3H, d, J = 6Hz), 0,88 (3H, d, J = 6Hz), ' 1,2-1,7 (1H, m), 2,50 (1H, d, J= 3Hz), 3,22
(3H, s), 3,24 C3H, s), 3,70 (1H, dq, J= 3 und 6Hz), 6,50 (1H, t, J s 74Hz), 7,07 (2H, d, J= 9Hz), 7,52 (2H, d, J = 9Hz),
Beiapiel 44
In ähnlicher Weise wie in Beispiel I3 wurde 1-(4-Difluormethoxyphenyl)-2-methansulf onyloxy-3-niethyl-1-butanon'-dimethylaoetal als farbloses öl aus 1-(4-Difluormethoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-1-butanon-dimethylaoetal hergestellt· Ausbeute 76 % (von 1-(4-*Difluormethoxyphenyl)-3-methyl-1-butanon)·
Beim Stehen bei niedrigen Temperaturen kristallisierte dieses Produlrt·
F: 60 bis 61 0O
IR (KBr)i 1515» 1350, 1230, 1180, 1145, 1080, 1055» 1035»
975 cm"1
MR (ODOl3): <Γθ,67 (3H, d, J s 6Hz), 0,91 (3H, d, J = 6Hz), 1,4- 1,9 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,22 (3H, s), 4,75 OH, d, J = 4Hz), 6,50 (1H, t, J= 74Hz), 7,08 (2H, d, J m 9Hz), 7,50 (2H, , d, J = 9Hz).
- 46 - 62 794 11
9.9.B3
230 mg Natriummetall wurden in 3 nil wasserfreiem Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden 2 ml einer wasserfreien Methanollösung von 1,43 g 2-Brom-1-(4-äthoxyphenyl)-3-methy 1-1-butanon zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 1,5 h und dann bei 50 0C während 95 min gerührt. Die übliche Aufarbeitung ergab 1,344 g eines Rohproduktes von 1-(4-Äthoxyphenyl)-2-hydro3q7-3-methylr1-butanon-dimethylacetal als farblose ölige Substanz. Dieses Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung der Umsetzung in Beispiel 46 unterworfen. I ; IR (rein)ί 3600 -3300, 1,610, 1515, 1485, 1400, 1250, 1175, 1115, 1050, 990, 925, 840, 810cm"1
NMR (ODOl3): «TO,68 (3H, t, J = 6Ha), b,87 (3H, d, J= 6Hz), ' , 2,39 (3H, t, J= 7Hz), 1j2 - 1,7 (1H, m), 2,50
(1H, d, J = 3Hz), 3,22 (3H, s), 3,24 (3H, s),
3,68 (1H, dd, J =3 und 5Hz), 4,01 (2H^ qr .
J= THz), 6,82 (2H, d, J = 9Hz), 7,37 (2H, d,
J= 9Hz).
In ähnlicher Weise wie in Beispiel I3 wurde 1-(4—itho3^yphenyl)-2-methansulfonyloxy-3-methyl-1-butanon-dimethylaoetal in Form von farblosen Kristallen aus dem in Beispiel 45 erhaltenen 1 - (4r-lthoxyphenyl) -2-hy droxy-3-methyl-1 -b ut anondimethylacetal hergestellt« Ausbeute 62 % (von 2-Brom-1-(4-äthoxypheny1)-3-methyl-1-butanon)· 1% 83 bis 87 0C IR (KBr) «1610, 1335, 1260, 1245, 1175,, 955, 850,. 840 cm"1
- 47 - 62
9.9.83
MMH (CDOl3): cf0,71 (3H, d, J s 6Hz), 0,94 (3H, d, J = 6Hz), 1,40 (3H, t, J = 7Hz), 1,5 - 1,9 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,02 (2H, q, J = THz), 4,57 OH, d, J = 3Hz), 6,85 (2H, d, J ά 9Hz), 7,37 (2H, d, J =
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 45 wurden 2,58 g des Rohproduktes von 1-(4-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-1-butanon-dimethylacetal als farbloses öl aus 2,71 g 2-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-3Hnethyl~1-butanon hergestellt und der Umsetzung in Beispiel 48 ohne Heinigung unterworfen. IR (rein): 3600 - 3300, 1615, I515, 1255, 1175, 1115, 1045,
840 Cm"1
IiMR (ODOl3): cf 0,70 (3H, d, J a 6Hz), 0,87 (3H, d, J = 6Hz), 1,2 - 1,7 (1H, m), 2,53 (1H, breit s), 3,33 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,69 (1H, a; J =: 5Hz), 3,78 (3H, s), 6,83 (2H, d, J = 9Hz), 7,40 (2H, d, J s 9Hz).
2,58 g des in Beispiel 47 erhaltenen 1-(4-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-1-butanon-dimethylacetals wurden in 5 ml , wasserfreiem Pyridin gelöst, und die Lösung wurde unter Biskühlung gerührt. Zu der Lösung wurden 2,00 g Methansulfonsäureanhydrid zugegeben, und die Mischung wurde während 4 h unter Eiskühlung und während 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurden 20 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde während 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 20 ml Diäthyläther dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden
-.48 - 62:794
9.9.83
mit 5 ml Wasser zweimal gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Säulenchröma— tographie (Florisil, Methylenohlorid) gereinigt, wobei 3,10 g 1-(4-Metb.O3q7phenyl)-2-methansulfonyloxy-3-*iae'thyl--1-butanon-dimethylacetal als farbloses Öl erhalten wurden (beim Stehen bei Raumtemperatur kristallisierte diese Verbindung aus). Ausbeute 93 % (von 2-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-3~methyl-1-butanon)· F: 71,5 bis 73 0C Hi(KBr)J 1620, 1525» 1355, 1260, 1180, 1105, 1055, 980,
970, 960, 945, 865, 850 cm"1 l
MR(ODOl3): cTo,69 (3H, d, J = 6Hz), 0,89 (3H, d, J β 6Hz), 1,5 - 1,9 (1H, m), 3*14 (3H, s), 3,16 (3H8 s), 3,21 (3H, S), 3,76 (3H, s), 4,72 (1H, ds J r· 4Hz), 6,82 (2H, d, J = 9Hz), 7,36 (2H, d, J s 9Hz)β
Zu einer Suspension von 0,65 g Hatriumhydrid (55 % in Mineralöl) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden unter Rühren 2,7 ml Äthylenglykol unter Eiskühlung zugegeben» Nach Rühren während 40 min bei Raumtemperatur wurden 2,71 g 2-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-butanon der Reaktionsmischung zugesetzt, und die Mischung wurde während 12 h bei 60 0O gerührt. Nach Zusatz von 50 ml Wasser wurde die Reaktionsmischung mit 30 ml Methylenehlorid dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden mit 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der ölige
- 49 - . 62 V
9.9.83
Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (Florisil, Methylenohlorid) unterworfen, wobei 719 ®8 2-Hydroxy~1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-butanon-äthylenacetal als farbloses öl erhalten wurden· Ausbeute 29 %
IH (rein)t 3600 - 3400, 1620, 1520, 1255t 1175» 1040,
845 cm"1
NME (CDOl3)J cT0,88 (3H, d, J a-6Hz), 0,90 (3H, d, J s 6Hz), 1,2 - 1,7 (1H, m), 2,55 (1H, breit d, J = 5Hz), 3,5 - 4,2 (5H, m), 3.77 (3H, s), 6,83 (2H, d, J= 9Hz), 7t36 (2H, d, J s 9Hz),
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 13 wurde 1-(4~Methoxyphenyl) -2-methansulf onyloxy-3-ifle"l'b.yl-1 -but anon-»äthylenao et al in Form von farblosen Kristallen aus 2-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-butanon-äthylenacetal hergestellt· Ausbeute: 78 %
F: 82 bis 83 0O
IH (KBr)j 1610, 1510, 1335, 1250, 1170, 1050, 970, 940,
930, 815 cm""1 NMR (CDCl3): <^0,91 (6H, d, J = 7Hz), 1,5 - 1,9 (1H, m),
2,99 (3H, s), 3,6 - 4,2 (4H, m), 3»75 (3H, s), 4,67 (1H, d, J s 4Hz), 6,83 (2H, d, J a 9Hz), 7,34 (2H, d, J a 9Hz).
Claims (2)
- - 50 - 62 794 11' 9.9.83Erfindungsanspruch1· Verfahren zur Herstellung von ^-Sulfonyloxyketonacetalen der allgemeinen Formel IIOH3 OSOp-E5
I I 2 Λ
Ar-O-OH-H1 (II),OR4worin Ar eine aromatische Gruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte aliphatisohe Gruppe darstellen, oder Ar und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen kondensierten Ring bilden können, R3 und R unabhängig voneinander eine Alkylgruppe oder zusammengenommen eine Alkylengruppe darstellen, und R^ eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkylgruppe oder eine aromatische Gruppe bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel' ' Il I /i .Ar -'0 - CH - R1 (V),worin X ein Halogenatom, Ar und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkalialkoxyd der Formel' .. '. '-.' ' ' · ' ''R3OM, ' ' ' ;· ' '• · ' οworin M ein Alkalimetall bedeutet und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Alkohols der Formel- .51 - 62 794 119.9.83worin E^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird, oder eine Verbindung der Formel (V) mit einem Alkalialkoxyd der FormelE3OM,worin E·^ und M die vorstehend angegebene Bedeutung be~ sitzen, unter Bildung einer Epoxyverbindung der Formel'O
- C-OH- E1 ' (VII),worin Ar, E und E·^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird, und dann die Bpoxyverbindung mit einem Alkohol der FormelE4OH,worin E die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Alkali alkoxy ds der FormelE4OM,worin E die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und M ein Alkalimetall bedeutet, umgesetzt wird, oder eine Verbindung der Formel (V) mit einem Alkylenglykol umgesetzt wird, und(b) die sich ergebende Verbindung der FormelE OHAr-C - CJH - E1 (VI),OB4- 52 - 62 794 - 9.9.831 V 4 'worin Ar, R , R^ und E die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der FormelR5 - SO2 - Hai oder (R5-SO2)2O,worin R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und Hai ein Halogenatom darstellt, umgesetzt wird.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55125355A JPS5750956A (en) | 1980-09-11 | 1980-09-11 | Alpha-sulfonyloxyalkanophenone acetal |
| JP55143042A JPS5767535A (en) | 1980-10-15 | 1980-10-15 | Preparation of alpha-aromatic group substituted alkanecarboxylic acid |
| JP55157049A JPS5798232A (en) | 1980-11-10 | 1980-11-10 | 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-oxy-1-alkanone acetal |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD216007A5 true DD216007A5 (de) | 1984-11-28 |
Family
ID=27315108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
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| DD (1) | DD216007A5 (de) |
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-
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- 1981-09-11 DD DD81256548A patent/DD216007A5/de not_active IP Right Cessation
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-
1983
- 1983-07-18 PH PH29247A patent/PH20879A/en unknown
-
1985
- 1985-09-30 KR KR1019850007244A patent/KR860002164B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| PH20879A (en) | 1987-05-27 |
| KR860000173B1 (ko) | 1986-02-28 |
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