DD216024A5 - Verfahren zur herstellung von halogenmethyl-6-subst.-penicillanoyloxymethyl-carbonaten - Google Patents
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Abstract
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gekennzeichnet dadurch, dass eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel XCH tief 2 OCOOCH tief 2 X, worin M ein Carboxylatsalz-bildendes Kation, X Cl, Br oder J, R hoch 1 Wasserstoff, Hydroxy, Formyloxy, Alkanoyloxy mit zwei bis sieben Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxy mit zwei bis sieben Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxy mit zwei bis sieben Kohlenstoffatomen oder R hoch 2 C tief 6 H tief 4 COO ist, worin R hoch 2 Wasserstoff, Alkyl mit einem bis vier Kolenstoffatomen, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, F, CL, Br, J oder CN ist und Q Azido, Benzyloxycarbonylamino, 4-Nitrobenzycarbonylamino oder 1-Methyl-2-methoxy-carbonylvinlamino ist, in einem reaktionsinierten organischen Loesungsmittel bei einer Temperatur von -20 bis 60 Grad C zusammengebracht wird.
Description
Verfahren zur Herstellung von Halogenmethy1-6-subst.-penici'llanoyloxyme thy !-carbonaten
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf neue chemische Verbindungen als Zwischenstufen für die Herstellung neuer Verbindungen, die als antibakterielle Mittel von Wert sind und neue Bis-Ester von Hydroxy-. methylcarbonat, .HOCh2-OCOOCH2OH, worin eine Hydroxylgruppe mit der Carboxylgruppe von Penicillansäure-1 ,1 -dioxid und die andere Hydroxylgruppe mit der Carboxylgruppe eines o^-Aminopenicillins verestert ist, darstellen. . -,
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Penicillansäure-1,1-dioxid (Sulbactam) ist aus der US-PS 4 234 579 als wirksamer ß-Lactamase-Inhibitor und antibakterielles ;Mittel bekannt.
In der US-PS 4 244 951 und der Britischen Patentanmeldung 2 044 255 sind Bis-Ester der Formel .
(VII)
coo'
offenbart, worin Sulbactam über Methandiol an bekannte antibakterielle Penicilline gekoppelt ist. In der obigen Formel bedeutet R. bestimmte Acylgruppen bekannter antibakterieller Penicilline, ' ζ .B . 2-Amino-2-phenylacetyl- oder 2-Amino-2-(p-hydroxyphenyl)acetyl.
In der anhängigen Anmeldung USSN 300 421 (eingereicht 9. Sep- " tember 19.81) derselben Anme.lderin sind Verbindungen der Formel (VII) offenbart, worin R1
und L bestimmte Alkyl- oder Alkoxygruppen bedeuten. .
In der US-PS 3 9 28 59 5 sind antibakterielle Verbindungen offenbart, in denen zwei Penicillin- oder zwei Cephalosporin-Molekü-Ie über einen ,Carbonatester verbrückt sind. Diese Verbindungen entsprechen der Formel '
R-. COOCHOCOOCHOCORo
. ' -3 f -J
worin R. H, CH, oder C3H oder Cephalosporins ist.
und R, der Rest eines Penicillins
Ampicillin, 6-/D-(2-Amino-2-phenylacetamido07-penicillansäure,
ist in der US-PS 2 985 648 offenbart. Amoxicillin, 6-/D-("2-Amino~2-/p-hydroxyphenyl/acetamido)./penicillansäure, ist aus der US-PS 3 192 198 und der US Reissue 28 744 bekannt. p-Acylderivate von Amoxicillin sind in der US-PS 2 985 648, 3 520 876 und 4 053 360 offenbart. ,
Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Erfindung bietet ein Verfahren zur Herstellung einer Ver bindung der Formel
CHCONH
(IV)
''COOCH-OCOCH-X 0
gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel
CHCONH
''COOM
(VI)
mit einer Verbindung der Formel XCH2OCOOCH2X, worin M einCarboxylatsalz-bildendes Kation, X Cl, Br oder J, R1 Wasserstoff, Hydroxy, Formyloxy, Alkanoyloxy mit zwei bis sieben Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxy mit zwei bis sieben Kohlenstoff-1
2 2 '
atomen oder R CgH4COO ist, worin R Wasserstoff, Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, F, Cl/ Br, J oder CN ist und 0 Azido, Benzyloxycarbonylamino, 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino oder 1-Methyl-2-methdxycarbonylvinylamino ist, in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -20 bis 60°C zusammengebracht wird. .
Besonders bevorzugte Bedeutungen für R umfassen Wasserstoff, Hydroxyl, Acetoxy, Pivaloyloxy oder Isobutyryloxy.'
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen (IV) sind Diester der Kohlensäure und Derivate von Penicillansäure, die durch die folgende Strukturformel wiedergegeben wird:
'. · H
OS N '"COOH
In Derivaten der Penicillansäure gibt eine unterbrochene Bindung C") eines Substituenten an den bicyclischen Kern an, daß der Substituent unter der Ebene des Kerns liegt. Ein solcher Substituent wird als in e<-stellung befindlich bezeichnet. Umgekehrt gibt eine breiter werdende Bindung (—·) eines Substituenten an den bicyclischen Kern an, daß der Substituent über der Ebene des Kerns liegt. Letztere Konfiguration wird als ß-Konfiguration bezeichnet. Eine durchgehend ausgezogene Bindung (——) eines Substituenten an den bicyclischen Kern gibt an, daß ,der Substituent entweder in «!-Konfiguration oder in ß-Konfiguration vorliegen kann.
Ferner wird in der vorliegenden Beschreibung, wenn immer auf eine Verbindung der Formel (IV) Bezug genommen
wird, wenn nicht bereits so angegeben, eine· solche verstanden, die sich auf eine Verbindung bezieht, in der der Substituent
-CHCONH
9 1
worin Q Amino oder Q ist und R und Q wie oben definiert sind, die D-Konfiguration besitzt.
Die Carbonsäure-Vorstufen solcher Zwischenstufen (VI) können z.B. nach, in der US-PS 4 053 360 beschriebenen Methoden durch Acylieren von 6-Aminopenicillansäure mit der geeigneten Säure der Formel
worin R und Q wie oben definiert sind, oder einem aktivierten Derivat hiervon, z.B. dem Säurechlorid oder dem mit Ethylchlorformiat gebildeten gemischten Anhydrid, hergestellt werden.
Die Zwischenstufen der Formel (IV) werden also nach folgendem Reaktionsschema erhalten: - .. - . '
OCH2X
C=O
OCH2X
-MX
-CHCONH
"N"
(VI)
COOM
CH, CH.
'' COOCHnOCOOCH-X
(IV)
worin R', M, Q und X wie oben- definiert sind. Die Reaktion erfolgt durch Zusammenbringen des Amino-geschützten Ausgangs-Benzylpenicillinsalzes der Formel (VI) mit wenigstens einer .äquimolaren Menge, vorzugsweise einem molaren Überschuß vom bis zu 10-fachen, eines Bis-halogenmethylcarbonats in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels und einer Temperatur von etwa -20 bis 60°C, vorzugsweise 0 bis 30 C. Die Lösungsmittel, die bei dieser Reaktion erfolgreich eingesetzt werden können, umfassen polare organische Lösungsmittel,, wie
Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon,. Dimethylsulfoxid, Ethylacetat, Dichlormethan, Chloroform, Aceton und-Hexamethy!phosphorsäuretrisamid.
Bis-chlormethylcarbonat wird durch photochemische Chlorierung von Dimethylcarbonat nach der Methode von Kling et al., Compt.. rend. 170, 111, 234 (1920), Chem. Abstr. _1_4, 1304 (1920) hergestellt. Bis-brommethylcarbonat und Bis-jodmethylcarbonat werden aus der Bis-chlormethyl-Verbindung durch Umsetzen mit z.B. Natriumbromid oder Kaliumjodid nach auf dem Fachgebiet gut bekannten Methoden hergestellt.
/
Die'..Carboxylatsalze der Formel . (VI) werden aus den entsprechenden Carbonsäuren erhalten. Ein bevorzugtes Verfahren zur Bereitstellung der Salze, worin M ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, ist, setzt das geeignete Salz von 2-Ethylhexansäure als Base ein. Typischerweise wird, die Carbonsäure der Formel "-^-.., (VI) in Ethylacetat gelöst, eine äquimblare Menge Natrium- oder Kalium-2-ethylhexanoat wird unter Rühren. zugesetzt und das · ausgefällte Salz der Formel (VI) . durch Filtrieren gesammelt.
Die entsprechenden Salze der Formel (VI), worin M
Tetrabutylammonium ist, können aus der entsprechenden Säure erhalten werden, z.B. durch Neutralisieren mit wässrigem Tetrabütylammoniumhydroxid in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Chloroform. Die Lösung.smittelschicht wird abgetrennt und das Produkt durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. Alternativ werden die Natrium- oder Kaliumsalze der Formel (VI) mit einer
äquimölaren Menge wässrigen Tetrabutylammoniumhydrogensulfats in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels umgesetzt, das-ausgefallene Alkalimetallbisulfat abfiltriert und das Produkt durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert.
Die folgenden Beispiele und Herstellungen dienen lediglich der weiteren Veranschaulichung. Kernmagnetische.Resonanzspektren (NMR) wurden für Lösungen in deuteriertem Chloroform (CDCl ·,) oder deuteriertem Dimethylsulfoxid (DMSO-dg) gemessen und Peak-Lagen sind in, Teilen pro Million (ppm) nach niederem Feld hin ,von Tetramethylsilan angegeben. Die folgenden Abkürzungen für Peak-Formen werden verwendet: bs = breites Singulett; s = Singulett; d = Düblett; t = Triplett; q = Quadruplett; m = Multiplett.
Ausführungsbeispiele . . ,
Bis-.jodmethylcarbonat ,
Zu einer Lösung von 10,7 ml (15,9 g,.0,1 Mol) Bis(chlormethyl)-carbonat in 400 ml Aceton wurden 75 g (0,5 Mol) Natriumjodid gegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter Stickstoff Rückfluß-gekocht, dann über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Methylenchlorid (500 ml) wurde zugesetzt und das anfallende Gemisch filtriert.
Das Filtrat würde auf etwa 200 ml eingeengt, 200 ml Wasser wurden zugesetzt und die wässrige Phase auf pH 7,5 eingestellt. Wässrige Natriumthiosulfat-Lösung wurde zugesetzt, um Jod zu entfernen, die organische Phase wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Methylenchloridlösung wurde im Vakuum.zu einem Öl eingeengt, das beim Stehen dunkel wurde. Das ölige Produkt wurde mit einem Gemisch aus 35 ml Hexan und 6 ml Diethylether bei O0C behandelt, die anfallenden Kristalle wurden filtriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet, um 10,0 g (29 %) gelblich kristallines Produkt zu ergeben. Schmp..49-510C. 1H-NMR (CDGl3) ppm (S): 5,94 Singulett; IR , (Nujol):T756, 1775 cm"1.
Beispiel 2 , '
Jodmethyl-6-/b- (2-azido-2-phenyl) acetamido)J7penicillanoyloxy- methyl-carbonat '
Zu ei'ner gekühlten Lösung /(O C) von 2,43 gv'(7,1 mMol) Bis-jodmethylcarbonat in Chloroform (16 ml)- wurde eine Lösung von 2,19 g (3,5 mMol) Tetrabutylammonium-6-/D-(2-azido-2-phenylacetamido)penicillanat in 10 ml Chloroform getropft. Nach beendeter Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und bei Raumtemperatpr über Nacht stehen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und- der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 8:1 Volumina Methylenchlorid/ Methylacetät eluiert wurde, um 822 mg (40 %) Produkt zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3) ppm <£) : 1,52 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 5,65 fm, 4H), 5,92 (s, .2H) , 7,34 (s,5H); IR (CEC]3) : 1 770 cm"1.
Bis-chloratethy1-carbonat ' ,
Die Methode ist im wesentlichen die von Kling et al., Compt. rend. JJO' 111-113, 234-236 (1920); Chem. Abstr. J_4, 1304 (1920).
Eine Lösung von 59 ml Dimethylcarbonat in 120 ml Tetrachlorkohlenstoff wird in einem Eisbad gekühlt. Chlorgas wird in die Lösung geperlt, während mit einer Sonnenlichtlampe bestrahlt wird, bis der größte Teil des Ausgangsmaterials umgesetzt ist. Der Chlorüberschuß wird durch Stickstoff verdrängt, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand über eine kurze Kolonne mit einem Fraktionieraufsatz bei 50 mm Druck destilliert. Das ,gewünschte Produkt siedet bei 95 - 100 °C/50 mm. Ausbeute 68 g.
Herstellung B . '
Tetrabutylammonium-6-^-benzyloxycarbonylamino^-^-hydroxypheny !./acetamido) penicillanat
Zu einem rasch gerührten Gemisch von 1,0 g 6-(2T-Benzyloxycarbonylamino-2-/"4-hydroxyphenyl/acetamido)-penicillansäure, 30 ml Dichlormethan und 20 ml Wasser wurde 40%iges wässriges Tetrabutyl-.ammoniumhydroxid gegeben, bis ein pH von 8,0 erhalten wurde. Bei pH 8,0 wurde 30 min weitergerührt, dann wurden die.Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, und dann wurden die vereinigten Dichlormethanlösungen (über Na2SO4) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dies lieferte 1,1 g der Titelverbindung.
Das NMR-Spektrum (in DMSO-d^) zeigte Absorptionen bei-0,70-1,80 (m, 34H), 2,90-3,50 (m, SH), 3,93 (s, 1H), 5,10 (s, 2H) 5,23-5,50 (m, 3H), 6,76 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,40 (s, 5H), 7,76 (d, 1H) und 8,6 (d, 1H) ppm. ' '
Claims (3)
- Erfindungsanspruch1.' Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formelgekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formelmit einer Verbindung der Formel XCH9OCOOCH0X, worin M ein C.arboxylatsalz-bildendes Kation/. X Cl, Br oder J, R Wasserstoff, Hydroxy, Formyloxy, Alkanoyloxy mit zwei bis sieben Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxy mit zwei bis sieben Kohlenstoff-2 2 - *atomen oder R CgH4COO ist, worin R-. Wasserstoff, Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, J oder CN ist und 0 Azido, Benzyloxycarbonyl- amino, 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino oder i-Methyi-2-methoxycarbonylvinylamino ist, in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -20 bis 60°C zusammengebracht wird. '
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R1 H oder OH ist., . . .1
- 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß M-Natrium, Kalium oder Tetrabutylammonium ist.
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