DD216926A5 - Verfahren zur herstellung von neuen anhydro-aminopyridinium-hydroxid-derivaten - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Anhydro-aminopyridinium-hydroxid-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit diuretischer Wirkung. Die erfindungsgemaessen Anhydro-aminopyridinium-hydroxid-Derivate und ihre entsprechenden Salze entsprechen der allgemeinen Formel I bzw. II, worin beispielsweise bedeuten:R1 ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe;R2,R3, R4, R5 und R6 gleich oder unterschiedlich ein Wasserstoffatom, einen niederen linearen oder verzweigten Alkylrest mit C1 bis C4 u. a. Formeln I und II

Description

-1- 2600514
Verfahren zur Herstellung von neuen Anhydro-aminopyridinium-hydroxid-Derivaten Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-lmino-pyridinium-betain-Derivaten, auch Anhydroarninopyridinium-hydroxide genannt, mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit diuretischer Wirkung.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Herz-, Nieren- und Leberödemen, von Herzinsuffizienz und arteriellem Bluthochdruck sowie zur Hemmung der Milchbildung.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen mit diuretischer Wirkung bisher angewandt wurden.
Es sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von Anhydro-aminopyridinium-hydroxid-Derivaten bekannt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere diuretischer Wirkung und sehr geringer Toxizität. '
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde. Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden. " . , - . .
Erfindungsgemäß werden neue Derivate von Anhydro-amino-pyridinium-hydroxid, welche der allgemeinen Formel I entsprechen, hergestellt. Die entsprechenden Salze entsprechen der allgemeinen Formel II:
R.
Cl
Cl
worin · ' '.
R1 ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe, wie Furfurylamino oder 2-Thenylamino
bedeutet; ' ·
R2, R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen niederen linearen oder verzweigten Alkylrest mit C1 bis C4, einen Aryl rest wie Phenyl, einen Carbamoylrest oder einen Amidrest bedeuten; und Χθ das Anion einer pharmazeutisch verwendbaren Säure ist.
Als Hauptbeispiele für Anionen pharmazeutisch verwendbarer Säuren seien genannt: die Anionen von Mineralsäureh, wie Chlorid, Bromid, Iodid, Nitrat, Sulfat, Phosphat, sowie die Anionen organischer Säuren, wie Acetat, Citrat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Methansulfonat, Benzensulfonat, p-Toluensulfonat und Cyclohexylsulfamat.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Darstellung von Derivaten der allgemeinen Formeln I und II. Gemäß der Erfindung erhält man die Derivate der allgemeinen Formel I nach einem der Verfahren entsprechend den Reaktionsschemata A, B und C und die entsprechenden Salze der allgemeinen Formel Il nach dem Verfahren entsprechend Reaktionsschema D.
-2- 260 0514
Reaktionsschema A
NH, I ' NH
H2NO2S
Durch Reaktion eines Pyryliumsaizes (III), dargestellt nach bekannten Methoden, mit einem monosubstituierten Hydrazin (IV) erhält man das entsprechende Salz, aus dem durch Behandlung mit einer Betain der allgemeinen Formel I gebildet wird In den obigen allgemeinen Formeln III und IV haben R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die bereits genannte Bedeutung; Ye bedeutet die
Anionen BF?, CIOf und CF3SOf.
Die Pyryliumsalze der Formel III können beispielsweise nach den in A.T.Balaban und C.D.Nenitzescu, J.Chem.Soc, 1961,3553-66;
P.GlF.Prätl! und A.LWhitear, J.Chem.Soc, 1961,3573-9; . * ' '
A. Τ; Balaban, Advanc. Heterocycl. Chem., 1969,10,241; A. T. Balaban et al., Org. Synt. Coll. Vol. V, 1106-1116; K.Dimroth et al.,
Org; Synt. Coll. Vol. V. 1135;
A.G.Anderson und P. J.Stang, Org. Synt, 1981,60,34; E.EIshafie et al., Indian J. Chem. Sect. B, 1981,20 B(5), 427;
J. A.Van Allan und G.A.Reynolds, J. Org. Chem., 1968,33,1102 angegebenen Darstellungsmethoden erhalten werden.
Einzelheiten der Verfahren gemäß Reaktionsschema A sind bei den Beispielen erläutert.
Reaktionsschema B
(V)
CI (I)
-3- 260 051 4
Die N-Amino-pyridiniumsalze (V) werden beispielsweise nach der Methode von R. Gösl und A. Meuwsen, Org. Synt, 1963,43, 1, aus wäßrigen Lösungen der entsprechenden Pyridine und Hydroxylamin-O-Sulfonsäure oder, nach der Methode von Y.Tamura, J. Minamikawa, M.lkeda, Synthesis, 1977,1, durch Reaktion der entsprechenden Pyridine mit dem Aminierungsmittel O-Mesitylensulfonyl-hydroxylamin erhalten. Durch Reaktion der N-Amino-pyridiniumsalze (V) mit einem Säurechlorid (Vl) im alkalischen Medium erhält man die entsprechenden Betaine der allgemeinen Formel I. '
In den allgemeinen Formein V und Vl haben R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die bereits genannte Bedeutung; ΖΘ bedeutet die Anionen.
Cl®, i® und H,
Einzelheiten der Verfahren gämäß Reaktionsschema B sind bei den Beispielen erläutert
Reaktionsschema C
H2NO2S
Die N-(2,4-Dinitro-phenyl)pyridiniumchloride (Zincke-Salze") die Formel VII werden beispielsweise durch Reaktion von 1-Chlor-2,4-Dinitro-benzen mit dem entsprechenden Pyridin (s.T. Zincke, G.'Henser und W. Möller, Ann. 1904,333,296). Durch Reaktion von N-(2,4-Dinitro-phenyl)pyridinium-chlorid VII mit einem monosubstituierten Hydrazon IV und einem tertiären Amin als
Protonenfänger erhält man die entsprechenden Betaine der allgemeinen Formel I.
In den obigen Formeln VII und IV haben R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die bereits genannte Bedeutung.
Einzelheiten der Verfahren gemäß Reaktionsschema C sind bei den Beispielen erläutert.
-4- 260 051
Reaktionsschema D
HN ®Χ I
CaO
Cl
(I)
Durch Reaktion des Betaine I mit einer Säure ΗΘΧΘ in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol oder Keton, erhält man die entsprechenden N-Amino-pyridiniumsalze der allgemeinen Formel II.
In den Formeln I und Il haben R1, R2, R3, R4, R5, Re und Χθ die bereits genannte Bedeutung.
Einzelheiten der Verfahren gemäß Reaktionsschema D sind bei den Beispielen erläutert.
Pharmakologisch besonders wertvoll sind die folgenden erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen:
Derivate der allgemeinen Formel I ausgewählt unter:
— Anhydro-1-(4-chlor-3-sulfamoyl-benzoylamino)pyridinium-hydroxid;
— Anhydro-1-(4-chlor-3-sulfamoyl-benzoylamino)-2,4,6-trimethyl-pyridinium-hydroxid;
— Anhydro-1-(4-chlor-3-sulfarnoyl-benzoylamino-2,6-dimethyl-pyridinium-hydroxid;
— Anhydro-1-(4-chlor-3-sulfamoyl-benzoylamino)-3-carbamoyl-pyridinium-hydroxid;
— Anhydro-1-(4-chlor-2-furfurylamino-5-sulfamoyl-benzoyl-amino)-2,4,6-trimethyl-pyridinium-hydroxid;
— Anhydro-1-(4-chlor-3-sulfamoyl-benzoylamino)-2,4,6-triphenyl-pyridinium-hydroxid; sowie Derivate der allgemeinen Formel II, ausgewählt unter:
— 1-(4-Chlor-3-sulfamoyl-benzoylamino)-2,4,6-trimethyl-pyridiniumchlorid;
— 1-(4-Chlor-2-furfurylamino-5-sulfamoyl-benzoylamino)-2,4,6-trimethyl-pyridinium-chlorid;
— 1-(4-Chlor-3-sulfamoyl-benzoylamino)-2,4,6-triphenyl-pyridinium-chlorid.
Auf Grund ihrer guten diuretischen Wirkung und ihrer sehr niedrigen Toxizität sind die Derivate der allgemeinen Formeln I und Il als Heilmittel für die Human-und Veterinärtherapie geeignet.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher sowohl auf die Anwendung dieser Derivate als Heilmittel als auch auf pharmazeutische Zubereitungen, die diese als Wirkstoff enthalten.
Ausführungsbeispiel .
Im folgenden wird in Form nicht einschränkender Beispiele die Darstellung einiger Derivate der allgemeinen Formeln I und Il beschrieben.
Beispiel 1 Darstellung von Anhyde-o-1-(4-chlor-3-suifamoyl-benzoylamino)-pyridinium-hydro>iid
Eine Lösung von N-(2,4-dinitro-phenyl)pyridinium-chlorid (8,4g, 0,03MoI), 4-Chor-3-sulfamoyl-benzhydrazid (7,5g, 0,03MoI) und Triethylamin (3,2g, 0,032MoI) in Ethanol (250ml) wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Man läßt abkühlen, filtriert und wäscht nacheinander mit Ethanol, Wasser, Ethanol und schließlich mit Diethylether. Der so erhaltene Niederschlag wird 24 Stunden in 250ml Dioxan/Wasser (4:1) unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Dioxan unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure behandelt und filtriert. Unter zweistündigem Rühren wird die wäßrige Lösung mit Natriumhydroxid neutralisiert. Nach dem Abkühlen erhält man einen Niederschlag, der nach einmaligem Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol 6,2g (66%) Anhydro-1-(4-chlor-3-sulfamoylbenzoylarnino)pyridinium-hydroxid der Formel ' .
-5- 260 051 4
_ Cl
S02NH2
liefert.
Schmelzpunkt/: 225-226°C ,
Spektroskopische Daten:
IR (KBr): 1625,1600,1550,1355,1335,1160cm"1
ι H-NMR, 6(ID6J-DMSO): 7,25-8,30 (m, 7H); 8,60-8,95 (m, 3H).
Beispie) 2 '
Darstellung von Anhydro-1-(4-chlor-3-sulfamoyl-benzoylamino)-2,4,6-ti'imeihy[-pyridinium-hytJroxid
Eine Lösung von Trimethylpyrylium-tetrafluoroborat (3,87g, 0,0184MoI), frisch dargestellt, und 4-Chlor-3-sulfamoylbenzhydrazid (5,06g, 0,0203MoI) in Ethanol (60ml) wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Unter Rühren läßt man auf Zimmertemperatur abkühlen und gibt dann 85%iges Kaliumhydroxid (1,22g, 0,0185MoI) zu. Man rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur, erhitzt zum Sieden, filtert das gebildete Kalium-tetrafluoroborat heiß ab und wäscht den Niederschlag bei 600C mit Ethanol. Aus der konzentrierten alkoholischen Lösung kristallisieren 4,93g (76%) Anhydro-1-(4-chlor-3-sulfämoylbenzoylamino)-2,4,6-trimethyl-pyridinium-hydroxid der Formel
SO2NH2
Schmelzpunkt: 264-265T
Spektroskopische Daten:
IR (KBr): 1640,1595,1545,1360,1335,1165cm"1 ,
iH-NMRÖ([D6]-DMS0): 2,5 (s,9H);3,5 (sh, 2H);7,55 (s,2H);7,60 (d, 1H);8,15 (q, 1H);8,65 (d, 1H).
Beispiel 3 Darstellung von Anhydro-1-(4-chlor-3-sulfamoyl-benzoylamino)-2,6-dimethyl-pyridinium-hydroxid
1-Amino-2,6-dimethyl-pyridinium-iodid (2,5g, 0,01 Mol), gelöst in Wasser (20ml) und Aceton (10ml), wird mit Kaliumcarbonat (2,8g, 0,02 Mol) versetzt. Nach 15 Minuten wird 4-Chlor-3-sulfamoyl-benzoylchlorid (2,54g, 0,01 Mol), gelöst in Aceton (10ml) zugegeben. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur und konzentriert durch Abdampfen des Acetons unterhalb 400C. Man extrahiert mit Chloroform, trocknet (Na2SO4), filtriert und dampft das Lösungsmittel ab. Nach dem Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus Ethanol erhält man 2,1 g (62%) Anhydro-1-(4-chlor-3-sulfamoyl-benzoylamino)-2,6-dimethylpyridinium-hydroxid der Formel ,
CH
3 0
Cl
^n3 SO2NH2
Schmelzpunkt: 266-267X
Spektroskopische Daten:
IR (KBr): 1632,1590,1540,1360,1330,1165cm"1
iH-MMR, S (|D6]-DMS0): 2,47 (s,6H); 7,25-8,50 (m, 8H);
Beispiel 4 Darstellung von Anhydro-1-(4-chlor-3-sulfamoyl-benzoylamino)-3-carbamoyl-pyridinium-hydroxid
Eine Lösung von 3-Carbamoyl-1-(2,4-dinitro-phenyl)pyridinium-hydroxid (6,5g, 0,02MoI), 4-Chlor-3-suifamoyl-benzhydrazid (5g, 0,02 Mol) und Triethylamin (2,15g, 0,021 Mol) in Methanol wird 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man filtriert und wäscht mit Methanol, Wasser, Methanol und schließlich mit Diethylether. Man kocht den erhaltenen Feststoff 15 Stunden in Suspension in Dioxan/Wasser (4:1,100ml) unter Rückfluß und dampft dann das Dioxan unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, filtriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 4,1 g (57 %) Anhydro-1-(4-
-6-260 051 4
chfor-S-sulfamoyl-benzoylaminoi-S-carbamoyl-pyridinium-hydroxid der Formel
Schmelzpunkt: 273-2740C
Spektroskopische Daten:
IR (KBr): 1700,1638,1595,1545,1355,1335,1175cm-1
1H-NMR, δ ([D6J-DMSO): 7,5-8,75 (m, 9H); 8,9 (d, 1H), 9,18 (s, 1H).
Darstellung von Äntiydro-1 -|4-chlor-2-furfurγ!amino-5·suifamoyi·b@nzoy)amlno}-2,4,6-trimeΐhyl·pyridinium-hydroxid Eine Lösung von frisch dargestelltem Trimethylpyryliumtetrafluoroborat (3,87g, 0,0184MoI) und 4-Chlor-2-furfurylamino-5-sulfamoyl-benzhydrazid (7,21 g, 0,02MoI) in 70ml Ethanol wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man läßt unter Rühren auf Zimmertemperatur abkühien, gibt 35%iges Kaliumhydroxid (1,22g, 0,0185MoI) zu und rührt noch 1 Stunde weiter. Man filtriert und extrahiert mehrmals mit Ethanol. Man konzentriert die alkoholische Lösung und erhält 4,7g (55%) Anhydro-1-(4-chlor-2-furfurylamino-5-sulfamoylbenzoylamino)-2,4,6-trimethyl-pyridinium-hydroxid der Formel
Schmelzpunkt: 274-275 0C ;
Spektroskopische Daten: . .
IR (KBr): 1638,1600,1560,1355,1340,1260,1165cm~1 '
^,δ ([De]-DMSO): 2,5 (s,9H);4,51 (s,2H);6,35(d,2H);6,92(s, 1H);7,18(s,2H);7,62(s,3H);8,63 ($, 1H);9,5(sh, 1H).
Darstellung van Aithydro-i-^-chior-S-sulfamoyl-benzovlaminol-ZAe-triphenyl-pyridinium-hydroxid Eine Lösung von TriphenylpyryliumTtetrafluoroborat (3,96g, 0,01 Mol) und 4-Chlor-3-sulfamoyl-benzhydrazid (2,97g, 0,011 Mol) in Ethanol (50ml) wird 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Unter Rühren läßt man auf Zimmertemperatur abkühlen und gibt 85%iges Kaliumhydroxid (0,68g, 0,0103MoI) zu. Man rührt 15 Minuten weiter und filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats und Umkristallisierön aus Benzen erhält man 3,0g (52%) Anhydro-1-(4-chlor-3-sulfamoyl-benzoylamino)-2,4,6-triphenyl-pyridiniumhydroxid der Formel
Schmelzpunkt: 170-1720C
Spektroskopische Daten:
iR (KBr): 1628,1600,1550,1350,1340,1165cm-1
1H-NMR, δ ([De]-DMSO): 7,2-7,85 (m, 17H), 7,92-8,25 (m, 5H);
" I7
0ai>sfelfungvoii1-(4-C9ii!o!--3-su8famoyI-bfinzovrlamino)-2Ae-triBnethyl-pyridiniuni-chlorid Zu einer Lösung von Anhydro-1-(4-chlor-3-sulfamoyl-benzoylamino)-2,4,6-trimethyl-pyridinium-hydroxid (3,5g, 0,01 Mol) in Ethanol (80ml) werden unter Rühren 10ml Chlorwasserstoff-gesättigtes Ethanol zugegeben. Nach einstündigem Rühren filtriert man den gebildeten Niederschlag ab und wäscht mit Ethanol. Man erhält 3,6g (92%) 1-(4-Chlor-3-sulfamoyl-
:j _i r-
-7-260 051
SO2NH2
Schmelzpunkt: 272-2740C
Spektroskopische Daten: ' ' ·
IRIKBr): 1705,1642,1348,1165cm"'
1H-NMR, 5 ([D6].DMS0): 2,8(s, 3H); 2,7 (s, 6H); 4,85 (sh, 2H); 7,7-8,05 (m,4H); 8,35-8,65 (m, 2H).
Beispiel 8
Darstellung von 1-(4-Chlor-2-furfurylamino-5-sulfamoyl-benzoylamino)-2,4,G-trimethyl-pyriclinium-chlorid-hydrochlorid
Zu einer Suspension von Anhydro-1-(4-chlor-2-furfurylamino-5-sulfamoyl-benzoylamino)-2,4,6-trimethyl-pyridinium-hydroxid (4,6g, 0,01 Mol) in Ethanol (40ml) werden unter Rühren 20ml Chlorwasserstoff-gesättigtes Ethanol zugegeben. Nach einigen Sekunden entsteht eine durchsichtige Lösung, aus der sich sofort ein Niederschlag bildet. Man filtriert, wäscht mit Ethanol und erhält 4,9g (98%) 1-(4-Chlor-2-furfurylamino-5-sulfamoy)-benzoylamino)-2,4,6-trimethyl-pyridinium-chlorid-hydrochlorid der Formel
Cl O
Cl© ' -
CH,. H-NH-CH
3 ®
Schmelzpunkt: 257-2580C . '
Spektroskopische Daten: . : ,
IR (KBr): 1668,1635,1565,1355,1165cm"1
1H-NMR, δ ([De]-DMSO): 2,6(s,3H);2,7(s,6H);4,6(s,2H);5-6(sh,5H);6,4(d,2H);7,1 (s, 1H);7,6(s,iH);7,95{s,2H);8,73(s,
Beispiels . ' - '
Dsrsteliung von 1-(4-Ch(or-3-surfamoyl-benzoylamino)-2,4,6-triphenyl-pyridinium-chlorid
Zu einer Lösung von Anhydro-1-(4-chlor-3-sulfamoyl-benzoyl-amino)-2,4,6-triphenyl-pyridinium-hydroxid (5,4g, 0,01 MbI) in Ethanol (25ml) werden ynter Rühren 10ml Chlorwasserstoff-gesättigtes Ethanol zugegeben. Nach halbstündigem Rühren filtriert man den gebildeten Niederschlag ab und erhält 5,2g (90%) i-^Chlor-S-sulfamoyl-benzoylaminol^Ae-triphenylpyridinium-chlorid der Formel
S02NH2
Schmelzpunkt: 290-2920C
Spektroskopische Daten:
IR (KBr): 1700,1628,1340,1170cm-1
1H-NMR, δ (ID6J-DMSO): 4,5 (sh, 3H); 7,25-7,73 (m, 11H); 7,73-8,3 (m, 7H); 8,53 (s, 2H>.
-8- 260 051 4
Diuretische Wirkung Methode von R.M.Taylor, J.G.Topliss, J. Med. Pharm. Chem. 1962,4,312
Es werden männliche Sprague-Dawley-Ratten (HC/CFY) mit einem Gewicht zwischen 150 und 200g verwendet, Fütterung und Tränkung werden 16 Stunden vor Beginn des Versuchs unterbrochen. Die Produkte werden in einer 0,5%igen Suspension von Carboxymethylcellulose in einer 0,9%igen Natriumchloridlösung suspendiert, mit Hilfe einer Speiseröhrensonde im Verhältnisvon 50ml/kg Körpergewicht verabreicht. Die Tiere werden in Stoffwechsel-Einzelkäfige gesetzt und der ausgeschiedene Gesamturin nach folgenden Zeitintervallen aufgefangen: 1,2,3,4,6 und 8 Stunden.
Im Urin werden folgende Parameter bestimmt: Volumen (ml/kg); Natrium und Kalium (mVal/kg/8h) (Flammenphotometer);
Chlor (mVal/kg/8h) (Chlormeter); pH/8h (pH-Meter) und osmotischer Druck (mosmol/kg/8h) (Osmometer). ,
Die Vergleichstiere erhalten die 0,5%ige Suspension von Carboxymethylcellulose in einer 0,9%igen Natriumchloridlösung im Verhältnis von 50 ml/kg Körpergewicht.
Mit Hilfe des statistischen Tests „t" von Student zum Erhalt unabhängiger Werte werden die Werte der oben genannten Parameter der mit einer Dosis von 40mg/kg behandelten Gruppen und der Vergleichsgruppen verglichen. Einem Produkt wird eine diuretische Wirkung zugeschrieben, wenn die Differenz zwischen der Vergleichsgruppe und der behandelten Gruppe deutlich ist (P <0,05) (BMn, CL, 1970, „Statistics in Biology", Vol. II, McGraw-Hill, New York). In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die nach verschiedenen Zeitintervallen ausgeschiedenen Urinvolumina nach Verabreichung von 4Ömg/kg verschiedener Verbindungen gemäß der Erfindung angegeben.
In der nachfolgenden Tabelle 2 sind die verschiedenen Parameter (Na, K, Cl, pH, osmotischer Druck), bestimmt am Gesamturin von 8 Stunden, nach Verabreichung von 40 mg/kg verschiedener Verbindungen gemäß der Erfindung angegeben. Als nicht einschränkendes Beispiel sind in Tabelle 3 die wirksamen Dosen 50% der Verbindungen der Beispiele 1,2 und 3 im Vergleich mit Chlortalidon bezüglich des Urinvolumens und des osmotischen Druckes angegeben.
Tabelle 3 v
Produkt DE50 (mg/kg)1
Urinvolumen osmotischer Druck Produkt Harnausscheidung (ml/kg) 6h 2h 8h 3h
(ml/kg/8h) (mosmol/kg/8h) 25,0 12,3 27,6 17,2
Beispiel 1 4,1 1,9 1h 41,5 + + + 22,3+ + + 45,6+ + + 30,2
Beispiel 2 4,7 1.2 Kontrolle 4,4 40,5+ + + 15,2- 44,5 + + + 27,6 + + +
Beispiels .. 4,6 ' 2,1 Beispiel 2 10,4 + + + 31,1 - 8,6- 37,5 + 19,5-
Chlortalidon 6,9 7,7 Beispiel 1 7,3 + 47,3 + + + 18,6 + + 52,4 + + + 28,4 + + +
Beispiel 4 5,8- 18,4- 3,4 + + 20,7- 8,0 +
Beispiel 7 6,2- 34,4 + 11,9- 39,2+ + 19,6-
Beispiels 1.1- 45,2+ + + 22,9+ + 50,7+ + + 31,9+ +
Beispiele 0,0- 26,0 - 14,2- 27,4- 19,4-
Beispiel 3 8,4- 21,5- 14,6- 25,3- 16,8-
Beispiel 6 6,9- 45,6++ + 21,0++ + 49,8+ + + 30,9 + + +
1 Die DE50 wurde aus der Regressionsgeraden berechnet, die aus der Darstellung des dekadischen Logarithmus der Dosis gegen den Prozentsau Beispiel 9 5,2-
der Wirksamkeit erhalten wurde.' Chlortalidon 8,7+ + +
Tabelle 1 Harnausscheidung (ml/kg)
Lfd. - unbedeutend
Nr. 4h (P > 0,05)
21,3 + bedeutend
1 36,0+ + + (P<0,05)
2 35,4+ + + + + sehr bedeutend
3 "--- 24,2- (P < 0,01)
4 ' 36,1+ + + + + + äußerst bedeutend
CJI 12,5 + (P < 0,001)
6 28,5-
7 36,7 + + +
8 22,2-
9 19,0-
10 37,6 + + +
11
Lfd.
Nr.
1
2
3
4
CJI
6
7
8
9
10
11
-9- 260 051
Tabelle 2 Harnausscheidung (8 Stunden) K Cl pH osmotischer
Produkt Na Druck
1,2 6,4 6,1 20,7
5,6 1,7+ + + · 11,8+ + + - 6,0- 29,7+ + +
Kontrolle 9,1 + + + 1,5+ + + 9,2+ + + 6,6 + 25,5 + + +
Beispiel 2 8,3+ + + 1,1- 7,0- 6,2 - 20,8-
Beispiel 1 6,6- 1,6+ + + 9,3+ + + 6,3 - 31,0 + + +
Beispiel 4 8,9 + + + 1,3- 6.2- 6,1 - 16,6-
Beispiel 7 3,0+ + + 1,2- 7,2- 6,7+ + 23,4 -
Beispiel 5 5,9- 1,8+ + + 11,7 + + + 6,1 - · 34,2+ + +
Beispiels 9,5 + + + 1,1- 8,1+ + 6,0- 25,3+ +
Beispiel 3 6,6 + 1,2- 7,5 + 6,2- 25,1+ +
Beispiele 6,0- 1,9+ + + 10,8+ + + 6,6 + 29,9 + + +
Beispiel 9 9,3 + + +
Chlortalidon
Akute Toxizität
Das Produkt wird Albinomäusen CFLP-RE von 20 bis 25g und Sprague-Dawley-Ratten CFY-RE von 125 bis 175g oral in Suspension in 5%igem Gummiarabikum verabreicht. Das verabreichte Volumen beträgt 25ml/kg bei Mäusen, mit Ausnahme der Maximaldosis von 12800 mg/kg, bei derein Volumen von 50 ml/kg verabreicht wird, und 10ml/kg bei Ratten, mit Ausnahme der Maximaldosis von 12800mg/kg, bei derein Volumen von 30ml/kg verabreicht wird.
Die letale Dosis 50% konnte nicht bestimmt werden, weil keine Mortalität auftrat. In Tabelle 4 sind als Beispiel die Ergebnisse von Beispiel 2 angegeben. ·
Tabelle 4 Mortalität weiblich Ratte weiblich
Dosis Maus 0/4 männlich —
mg/kg männlich 0/4 — —
0/4 0/4 — 0/4
400 0/4 0/4 0/4 0/4
800 0/4 0/8 0/4 Ö/4
1600 0/4 0/8 0/4 0/8
3200 0/8 0/8
6400 0/8
12800
In der Humantherapie liegt die vorgeschlagene Dosis der Derivate der vorliegenden Erfindung zwischen 20 und 60 mg/Tag,
z. B. in Form von Tabletten verabreicht.
Im folgenden wird als Beispiel eine konkrete galenische Form der Derivate der vorliegenden Erfindung angegeben.
Beispiel für die Zusammensetzung je Tablette -
Anhydro-i-K-chlor-S-sulfamoyl-benzoylamino)- ,
2,4,6-trimethyl-pyridinium-hydroxid
Lactose
Stärke
Mikrokristalline Cellulose
Vorgelatinierte Stärke
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat
Kolloides Siliciumdioxid
0,020g
0,1015g
0,027g
0,018g
0,0054g
0,0054 g
0,0018 g
0,0009 g
, 0,1800 g
. Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auf Grund ihrer salzdiuretischen Wirkung wirksam zur Behandlung von Herz-, Nieren- und Leberödemen, zur Behandlung von Herzinsuffizienz und arteriellem Bluthochdruck sowie zur Hemmung der Milchbildung eingesetzt werden.
Selbstverständlich können die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung auch ein oder mehrere Derivate gemäß der Erfindung in Verbindung'mit anderen Wirkstoffen mit anderer Wirkung oder unterstützender Wirkung enthalten, wie z. B. eine Substanz mit beta-blockierender Wirkung, die zur Behandlung des Bluthochdrucks verwendbar ist.

Claims (3)

  1. -10- 260 051
    Erfindungsansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung von neuen Anhydro-aminopyridinium-hydroxid-Derivaten und ihre entsprechenden Salze, die den folgenden allgemeinen Formeln entsprechen:
    H2NO2S
    Cl
    worin
    R1 ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe wie Furfurylamino oder Then-2-yl-amino
    bedeutet;
    Ft2, R3, R4, R5 und R6 gleich oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten niederen Alkylrest mit C, bis C4, einen Arylrest wie Phenyl, einen Carbamoylrest und einem Amidrest bedeuten; X® das Anion einer pharmazeutisch verwendbaren Säure darstellt,
    gekennzeichnet dadurch, daß ein Pyryliumsalz der Formel III
    mit einem monosubstituierten Hydrazin der Formel IV
    ΝΗΛ
    urngesetzt wird, worin . ' ' -
    R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Punkt 1 angegebene Bedeutung haben und Υθ die Anionen BFf, CIOf und CF3SOf darstellt, und daß das gebildete Salz zur Bildung des Betaine der allgemeinen Formel I mit einer Base behandelt wird. 2. Verfahren zur Darstellung von Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß ein N-
    -11- 260 051
    mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel Vl
    Cl
    H2NO2S
    CSZt)
    umgesetzt wird, worin
    R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Punkt 1 angegebene Bedeutung haben und Ze die Anionen
    Cl % I w und H3C
    darstellt, . ,
    und daß man in saurem Medium das entsprechende Betain der allgemeinen Formel I enthält.
  2. 3. Verfahren zur Oarsteliung von Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das N-(2,4-Dinitro-phenyOpyridinium-chlorid der allgemeinen Formel VII
    te»
    mit einem monosubstituierten Hydrazin der allgemeinen Formel IV
    -12- 260 051
    (π?
    umgesetzt wird, worin ,. '
    R-I, R2, R3, ΗΛ, R6 und R6 die in Punkt 1 angegebene Bedeutung haben,
    und daß die Reaktion in Gegenwart eines tertiären Amins als Protoenfänger durchgeführt wird und zu den entsprechenden Betainen der allgemeinen Formel I führt.
  3. 4. Verfahren zur Darstellung von Derivaten der allgemeinen Formel Il gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß ein Derivat der allgemeinen Forrnel
    H2NO2S
    R1 ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe wie Furfurylamino oder Then-2-yl-amino bedeutet und
    R2, R3, R4, R6 und R6 gleich oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten niederen Alkylrest mit C1 bis C4, einen Alkylrest wie Phenyl, einen Carbamoylrest oder einen Amidrest bedeuten, mit einer Säure der Formel
    Η®ΧΘ ^
    in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Alkohol oder einem Keton unter Bildung der entsprechenden N-Aminopyridiniumsalze der allgemeinen Formel Ii umgesetzt wird.
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