DD217526A1 - Verfahren zur herstellung butenolidring-substituierter card-20(22)-enolide - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Card-20(22)-enoliden der Formel I, die in 22-Stellung des Butenolidringes durch eine Acetoxygruppe substituiert sind. Die Verbindungen hemmen die (Na,K)-ATPase der Zellmembran des Herzmuskels in dem fuer herzwirksame Cardenolide typischen Konzentrationsbereich. Erfindungsgemaess werden 20,22-Dihydroxy-5b,14b-cardanolide in 22-O-Stellung partiell acetyliert, anschliessend erfolgt selektive Dehydratisierung der 20-OH-Gruppe durch Erhitzen in Acetanhydrid mit wasserfreiem Natriumacetat auf 100 C. Die Erfindung ist in der Medizin, speziell fuer die Therapie der Herzinsuffizienz, anwendbar. Formel I
Description
Dr. Claus Lindig
"Verfahren zur Herstellung Butenolidring-substituierter Card-20(22)-enolide" .
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 22-Acetoxy-5ßJ14ß-card-20(22)-enoliden der allgemeinen Formel I
0-
ÖCQCfi
1 2
worin R ein Wasserstoffatora oder eine Hydroxygruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe, R ein VVasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe, R eine Methyl-, Hydroxyraethyl-, Acyloxyraethyl- oder Aldehydgruppe und R ein Wassers torfatom, einen Acylrest, beispielsweise einen Acetylrest, oder einen gegebenenfalls acylierten Mono- oder Oligosaccharidrast in glykosidischer Bindung bedeuten. Verbindungen der Formel I sind bisher nicht bekannt« Anwendungsgebiet der Erfindung ist die Medizin, speziell die Therapie der Herzinsuffizienz.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen TAMM und Mitarb. (M. SCHOPBACH, A.F. CRASSO1 M. BINDER U. CH. TAMM, HeIv. chim. Acta- 54·, 2007 (1971)) erhielten durch Ozonolyse von 3-0-Acetyl-14-anhydro-digitoxigenin und anschließende Acetylierung der Qzonolyseprodukte nach der Aufarbeitung lediglich als Nebenprodukt (ohne Angabe der Ausbeute) das 3ß,15ßi22-Triacetoxy-14-hydroxy-5ß,14ß-card-2O(22)-enolid (eine Verbindung der Formel I, jedoch mit einer Acetoxygruppe in 15ß-Stellung) im Gemisch mit den stereoisomeren 3ß,15ß»22-Triacetoxy-14,2O-dihydroxy- und den entsprechenden 3ß,15ß,20,22-Tetracetoxy«-14-hydroxy-5ß,14ß-cardanoliden. Aus diesem Geraisch konnte das 3ß,15ß,22-Triacetoxy-14-hydroxy-5ß,14ß-card-20(22)-enolid nur mit großem Aufwand zunächst durch wiederholte Chromatographie im Gemisch mit den Tetra-O-acetyl-derivaten (Ausbeute ca. 46 % Gemisch) von den Tri-O-acetyl-derivaten und anschließend, ebenfalls durch mehrmalige Chromatographie, von dem Geraisch der Tetra-O-acetyl-derivate. abgetrennt werden.
Ziel der Erfindung .
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein allgemein anwendbares und im wesentlichen ein einheitliches Produkt lieferndes Verfahren zur Herstellung von 22-Acetoxy-5ß,14ß-card-2O(22)-enoliden aus den nach bekannten Verfahren zugänglichen 20,22-cis-Qiolen der natürlich.vorkommenden Carden-20(22)-enolide zu entwickeln. '
Darlegung des Wesens der Erfindung '
Erfindungsgemäß werden 22-Acetoxy-Sß,14ß-card-20(22)-enolide der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt, daß man ein entsprechendes 20^,22c<-0ihydroxy-5ß,14ß-cardanolid oder 20ß,22ß-0ihydroxy-5S,14S-cardanolid oder ein Gemisch der beiden stereoisoraeren cis-Oiolderivate der allgemeinen Formel II
0-
II
R5O
worin R bis R die oben in Formel I genannte Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom bedeutet, nach an sich bekannten Verfahren mit. einem Acetylisrungsmittel, vorzugsweise Acetanhydrid, gegebenenfalls unter Anwendung eines basischen Katalysators, vorzugsweise Pyridin, in einen» Temperaturbereich von O - 5O0C, vorzugsweise bei 20 - 250C, in einer Inertgasatraosphäre, beispielsweise in einer Stickstoff- oder Argonätmosphäre, partiell acetyliert und die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II, worin R bis R die oben in Formel I angegebene Bedeutung haben und R eine Acetylgruppe bedeutet, direkt oder gegebenenfalls nach säulenchromatographischer Reinigung zur partiellen Dehydratisierung der 20-ständigen Hydroxygruppe nach an sich bekannten Verfahren in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid oder Acetanhydrid, vorzugsweise Acetanhydrid, gegebenenfalls in Abhängigkeit von dem angewendeten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Dehydratisierungsmittels, vorzugsweise wasserfreiem Natriumacstat, auf 60 - 1200C, vorzugsweise auf IQO0C, in einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise in einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre, erhitzt. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden durch Verteilung, Chromatographie und/oder Umkristallisieren gereinigt werden.
Die Herstellbarkeit der 22-Acetoxy-58,14S-card-20{22)-enolide der Formel I nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durch partielle Eliminierung der tertiären 20* - bzw. 20S-ständigen
Hydroxygruppe bei gleichzeitiger Anwesenheit der ebenfalls tertiären 148-ständigen Hydroxygruppe war insofern nicht voraussagbar, als die leichte Eliminierbarkait der 148-Hydroxy-; gruppe und die dadurch häufig bedingten Komplikationen bei Synthesen in der Cardenolidreihe bekannt und wiederholt beschrieben wurden (z.8, F. SONDHEIMEr1 Chemistry in Britain _1, 454· (1965)).
Die erfindungsgetnäß herstellbaren 22-Acetoxy-5ß,14ß-card-2Q(22)-enolide hemmen die (Na,K)-aktivierte Adenosintriphosphat-Phosphohydrolase der Zellmembran des menschlichen Herzmuskels und sind zur therapeutischen Anwendung bei Herzinsuffizienz geeignet. Bei der tnolekularbiologischen Wertbestimmung mit dem gekoppelten optischen Test im Gleichgewicht (W. SCHONER,. C. VON ILSERG, R. KRAMER u.W. SEUBERT, European 3. Biochera. 1, 334 (1967)) bewirken sie eine Hemmung des Enzyms in dem für die herzwirksamen Cardanolide typischen Konzentrationsbereich, die mit einer positiv inotropen Wirkung auf das insuffiziente Herz korreliert. Das erfindungsgemäße Verfahren soll nachstehend näher erläutert werden♦ '
3S,22ß-Diacetoxv-14,20S-dihydroxy-5Bt14S-cardanolid (II) 60 mg 3ß-Acetoxy-14,20ß,22ß-trihydroxy-5ß,14ß-cardanolid werden mit einem Gemisch von 0,7 ml Pyridin und 0,35 ml Acetanhydrid acetyliert. Nach 2 Minuten wird der Ansatz zum,Abbruch aer Reaktion mit 25 ml Wasser versetzt und mit 3 mal 25 ral 'Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte werden mit 0,1 η Salzsäure, 0,1 m KHCO3-Lösung und Wasser neutral gewaschen, uoQr Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. zur Trockene abgezogen. Der Rückstand (64 mg) wird an 20 g Kisselgel H (Kurzsäule, 21lcm Füllhöhe) chromatographiert und liefert bei der Elution mit Methylenchlorid-EtOH-
(99:1) 56 mg (86 % d.Th.) 3ß,22ß-Diacetoxy-14,2Oß-dihydroxy-5ßf14ß-cardanolid. Nach Umkristallisieren aus Aceton-Heptan Nadeln vom F. 274 - 2780C (Zers.)· IR-Spektrum (KBr): 1224 u 1248 (C-O-C Acetoxy u. 2T"Lacton)* 1735 u· 1745 (C:s0 Acetoxy),
1785 (C=O ^r-i-acton), 3210 u. 3480 cm"1 (OH)*
3ß,22ß-Oiacetoxy-14-hydroxy-5ß,14ß-card-20(22)-enolid .(I) 56 mg 3ß,22ß-0iacetoxy-14,20ß-dihydroxy-5ß,14ß-cardanolid werden in 4 ml Acetanhydrid mit 56 mg wasserfreiem Natriumacetat Unter Feuchtigkeitsausschluß (Argon) auf 10O0C erhitzt. Nach 24 Stunden wird das Acetanhydrid i.Vak. abgezogen, der Rückstand mit 40 ial Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchlorid-Lösung mit 0,1 η Salzsäure, 0,1 m KHCO3-Losung und Wasser neutral gewaschen und das Lösungsmittel nach dem Trocknen über Natriumsulfat i.Vak* abgezogen· Der Rückstand (55,5 mg) wird an 20 g Kieselgel H (Kurzsäule, 21 era Füllhöhe) chromatographiert und liefert bei der Elution mit Methylenchlorid-EtOH-(99,5:0,5) neben 13 mg Auegangsverbindung 19 rag (45 % d.Th· bezogen auf umgesetzte Ausgangssubstanz) 3ß#22-Oiacetoxy-14-hydroxy-5ß,14ß-card-2O(22)-enplid, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Heptan bei 181 1820C schmilzt. UV-Spektrum (EtOH) : Λ max 219,5 nra (log£4,24). IR-3pektrum (KBr): 1202, 1232 u. 1253 (C-O-C Acetoxy u... Butenolid), 1665 (C=C konj.), 1713 (C=O Acetoxy), 1758 u. 1780 (C=O konj .-unges . jf-Lacton), 3538 cm (OH).
Claims (1)
- •-6-ErfindungsanspruchVerfahren zur Herstellung von 22-Acetoxy-5B,14ß-card-20(22)-enoliden der allgemeinen Formel I0-OCOCH.ι ,worin.R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe, R ein VVasserstoffatora oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe, R ein Wasserstoffatora oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe, R eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Acyloxymethyl- oder Aldehydgruppe und R ein Wasserstoffatom# einen Apylrest; beispielsweise einen Acetylrest, oder einen gegebenenfalls acylierten Mono- oder Oligosaccharidrest in glykosidischer Bindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß mari ein entsprechendes 20<*,22i<!-Qihydroxy-5ß,:L4ß-cardanolid oder 2OßI22ß-Oihydroxy-5ßfI4ß-cärdanolid oder ein Geraisch der beiden stereq^someren cis-Diolderivate der allgemeinen Formel II,-0.IIR5O15worin R bis R die oben in Formel I angegebene Sedeutung haben und R sin Wasserstoffatom bedeutet, nach an sich bekannten Verfahren mit einem Acetylierungsmittel, vorzugsweise-.*-Acetanhydrid, gegebenenfalls unter Anwendung eines basischen Katalysators, vorzugsweise Pyridin, in einem Temperaturbereich von 0 - 5O0C, vorzugsweise bei 20 - 250C, in einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise in einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre, partiell acetyliert und anschließend die' 1 Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II, worin R bis R die oben in Formel I angegebene Bedeutung haben und R eine Acetylgruppe bedeutet, direkt oder gegebenenfalls nach säulenchroraatographischer Reinigung, zur partiellen Dehydratisierung der 20-ständigen Hydroxygruppe nach an sich bekannten Verfahren in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Oifliethylsulfoxid oder Acetanhydrid, vorzugsweise Acetanhydrid, gegebenenfalls in Abhängigkeit von dem angewandten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Dehydratisierungsmittels, vorzugsweise wasserfreiem Natriumacetat, auf 60 - 1200C1 vorzugsweise auf 10O0C, in einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise in einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre, erhitzt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I nach an sich bekannten Methoden wie Verteilung, Chromatographie und/oder Umkristallisieren reinigt.
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