CH396888A

CH396888A - Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit einer 11B, 18-Sauerstoffbrücke

Info

Publication number: CH396888A
Application number: CH192460A
Authority: CH
Inventors: Albert Dr Wettstein; Karl Dr Heusler; Peter Dr Wieland
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1960-02-19
Filing date: 1960-02-19
Publication date: 1965-08-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit einer 11ss, 18-Sauerstoffbrücke Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Ver fahren zur Herstellung von Verbindungen mit einer llss,18-Sauerstoffbrücke, und zwar gelingt es gemäss diesem neuen Verfahren sowohl llss,18-Oxidosteroide als auch Hemiacetale von l lss-Hydroxy-steroid-18-alen oder Lactone von llss-Hydroxy-steroid-18-säuren her zustellen.

Von allen diesen Verbindungstypen sind bereits verschiedene Vertreter bekannt, so z. B. das mit dem Corpus luteum-Hormon verwandte llss,18-Oxydo- progesteron, insbesondere aber das hochwirksame natürliche Nebennierenrindenhormon Aldosteron (wel ches ein Hemiacetal eines l lss-Hydroxy-pregnan-18-als darstellt) sowie das 18,

11-Lacton der Corticosteron- 18-säure. Die gemäss den vorliegenden Verfahren erhaltenen Produkte sind nun wertvolle Zwischen produkte zur Herstellung dieser und ähnlicher thera peutisch verwendbarer Steroide.

Das neue Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit einer ll(3,18-Sauerstoffbrücke besteht darin, dass man auf in 18-Stellung eine Sauerstoffunktion ent haltende llcc-Sulfonyloxysteroide alkalische, in 18- Stellung ein 6_ Anion bildende Mittel einwir ken lässt.

Das neue Verfahren bringt also eine Umkehr der Konfiguration der Hydroxylfunktion am Kohlenstoff - atom 11 mit sich. Während solche Umkehrungen bei anderen Steroidsulfonsäureestern, besonders -tosylaten schon verschiedentlich beobachtet wurden, war es bisher nicht möglich 112-Sulfonyloxy-steroide direkt in llss-Hydroxy-verbindungen oder ihre Derivate überzuführen, da bei der alkalischen Behandlung stets Eliminierung der Sulfonyloxygruppe unter Ausbildung einer Doppelbindung erfolgte.

llcc-Hydroxy-steroide mussten deshalb entweder durch Oxydation zu 11- Oxoverbindungen und anschliessende Reduktion oder über 9,11-ungesättigte Steroide durch Anlagerung von unterbromiger Säure, gefolgt gegebenenfalls von einer Reduktion, in llss-Hydroxy-steroide umgewandelt werden.

Es wurde nun aber beobachtet, dass sich z. B. 11CG- Tosyl-oxy-steroide, welches in 18-Stellung eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, eine Oxogruppe oder Säuregruppe aufweisen, bei der alkalischen Behand lung leicht Derivate von llss-Hydroxy-verbindungen liefern.

Als alkalische Mittel, welche in 18-Stellung ein Sauerstoffanion bilden, verwendet man vorteilhaft Hydroxyde oder Alkoholate von Alkali- oder Erdal- kalimetallen, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydro- xyd, Bariumhydroxyd, Natriummethylat, Kalium tertiär-butylat, Natriumisopropylat, Lithiumäthylat usw. oder Alkalimetallcarbonate, z.

B. Natriumcarbo- nat oder Kaliumcarbonat. Aus 18-Hydroxy-verbin- dungen werden dabei im Laufe der Reaktion vorüber gehend Alkoholate gebildet; 18-Aldehyde liefern durch Anlagerung der genannten Basen an die Car- bonylgruppe ebenfalls Sauerstoffanionen, während 18-Säuren in 18-Carboxylat-Anionen verwandelt wer den, welche dann mit der lla-Sulfonyloxygruppe reagieren.

Bei Steroiden, in denen die 18-Stellung durch eine Aldehydgruppe besetzt ist, gelingt der Austausch der lla-Sulfonyloxygruppe schon durch Einwirkung von Salzen starker Basen mit schwachen Säuren, z. B. Alkalisalzen von Carbonsäure, z. B. Kaliumacetat oder Lithiumacetat, Natriumpropionat etc.

Für die verfahrensgemässe Umsetzung kann man in wasserfreien oder wasserhaltigen Verdünnungsmit teln arbeiten, z. B. in Alkoholen, wie Methanol, Aetha- nol, Isopropanol oder tertiärem Butanol, oder in Ketonen, wie Aceton oder Methyl-äthylketon,

in wäss- rigem Dioxan oder Tetrahydrofuran. Enthalten die Ausgangsstoffe in 18-Stellung eine veresterte Hydro- xylgruppe oder eine veresterte bzw. lactonisierte Säuregruppe so arbeitet man vorteilhaft in wässrigen Medien, damit die Estergruppen verseift bzw. die Lactone geöffnet werden.

Die Ausgangsstoffe können in lla-Stellung eine mit einer aliphatischen oder aromatischen Sulfon- säure, z. B. Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure etc. veresterte Hydroxylgruppe und in 18-Stellung eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe,

eine freie oder mit einer 20-Hydroxylgruppe hemiacetalisierte Oxogruppe oder eine freie, veresterte oder mit einer 20-Hydroxyl- gruppe lactonisierte Säuregruppe aufweisen. Diese Ausgangsstoffe lassen sich aus 18-unsubstituierten Steroiden leicht herstellen.

Aus den Ila-SuNonyloxy- 18-hydroxy-Verbindungen bilden sich llss,18-Oxido- Verbindungen, lla-Sulfonyloxy-18-oxo-steroide lie fern 18,11-Hemiacetale von 11(3-Hydroxy-18-alen, und aus llx-Sulfonyloxy-18-säuren bilden sich 18,11-Lac- tone von l lss-Hydroxy-18-säuren. lla-Sulfonyloxy-18- oxo-steroide,

in denen die 18-Oxogruppe mit einer 20-Hydroxylgruppe halbacetalisch verbunden ist, wer den in 11(i,18; 18,20-Bisoxido-steroide übergeführt. Als besondere Ausgangsstoffe seien z.

B. genannt: llu-Sulfonsäureester des 18,20 Lactons der A4-3- Oxo-11a,20a- und 20ss-dihydroxy-pregnen-18-säure und seines 3-Ketals und des 18,20-Hemiacetals des A4-3,18-Dioxo-11x,20a.- und 20p-dihydroxy-pregnens und seines 3-Ketals.

Die Temperaturen sind in den folgenden Beispie len in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 184 mg 18,20-Lacton der A4-3-Oxo-lla-tosyloxy- 20(3-hydroxy-pregnen-18-säure werden in 10 ml abs. Alkohol gelöst und nach Zugabe von 185 mg Kalium- carbonat und 1 ml Wasser 6 Stunden in einer Stick stoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Dann setzt man 0,5 ml Eisessig zu, verdünnt mit 100 ml Methy- lenchlorid und wäscht die Lösung mehrmals mit Wasser.

Nach dem Eindampfen der getrockneten organischen Lösung erhält man 134 mg des rohen amorphen 18,11-Lactons der #,4-3-Oxo-11p,20p-di- hydroxy-pregnen-18-säure.

Man löst das Rohprodukt in 2,0 ml Eisessig und gibt 100 mg Chromtrioxyd in 0,5 ml Wasser zu. Nach 3-stündigem Stehen bei Raumtemperatur ver dünnt man mit Methylenchlorid, wäscht mit Natrium sulfit-Lösung und mit Wasser und dampft die ge trocknete Methylenchloridlösung im Wasserstrahlva- kuum ein.

Man erhält 115 mg eines kristallisierten Rohproduktes, welches gemäss papierchromatographi- scher Analyse aus dem 18,11-Lacton der 04-3,20- Dioxo-llss-hydroxy-pregnen-18-säure besteht, welches mit einer kleinen Menge des 18,20-Lactons der a4- 3,11-Dioxo-20ss-hydroxy-pregnen-18-säure verunreinigt ist. Durch Filtration durch 2 g Silikagel und Elution mit Benzol-Essigester-(9: 1)- Gemisch lässt sich das Nebenprodukt leicht abtrennen.

Mit Essigester werden 90 mg des reinen 18,11-Lactons der L4-3,20-Dioxo- 11(3-hydroxy-pregnen-18-säure isoliert, welche nach Umlösen aus Aceton-Aether bei 182 - 185 schmelzen. WD = + 170 (in Chloroform). UV.-Spektrum: Ma ximum bei 238 mit (F- = 17500).

Das als Ausgangsstoff verwendete Tosylat lässt sich wie folgt herstellen: 350 mg des 18,20-Lactons der 04-3-Oxo-lla- acetoxy-20@-hydroxy-pregnen-18-säure werden in 35 ml Methanol nach Zugabe von 5 ml Wasser und 350 mg Kaliumcarbonat 4 Stunden in einer Stickstoff atmosphäre unter Rückfluss gekocht.

Dann gibt man 1,0 ml Eisessig zu, dampft im Wasserstrahlvakuum auf ca. 10 ml ein und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus dem mit Wasser gewaschenen und getrockneten Methylenchloridextrakt gewinnt man 324 mg des 18,20-Lactons der L4-3-Oxo-11a,20ss-dihydroxy-pre- gnen-18-säure, welche nach Umlösen aus Methylen- chlorid-äther bei 174 - 175 schmilzt; [cc]n = + 86 (in Chloroform); UV.-Maximum bei 241 mü (p- = 16200);

Banden im IR.-Spektrum bei 2,76 lt (Hydro- xyl); 5,69 #x (y-Lacton); 5,98 und 6,19 u (A4-3-Keton).

240 mg des 18,20-Lactons der G4-3-Oxo-11a,20(3- dihydroxy-pregnen-18-säure werden in 3 ml Methylen- chlorid gelöst und nach Zugabe von 1,0 ml Pyridin und 300 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid, wäscht mit verdünnter Schwefelsäure und mit Wasser.

Durch Kristallisation des Rückstandes der Methylenchlorid- lösung aus Methylenchlorid-Aether erhält man 255 mg des 18,20-Lactons der G4-3-Oxo-lla-tosyloxy-20ss- hydroxy-pregnen-18-säure vom Smp. 142 - 144 (unter Zersetzung); [a]n = + 48 (in Chloroform);

Absorp tionsmaximum in UV. bei 229 m#L (a = 24800); IR.- Banden bei: 5,69 @u (-(-Lacton); 5,96 1@ und 6,17 [u (04-3-Keton);

6,24 u, 8,44 (t und 8,54 Et (Tosylat). Beispiel 2 290 mg 18,20-Lacton der OS-3-Aethylendioxy- 11a,20ss-dihydroxy-pregnen-18-säure werden in 3,0 ml Pyridin gelöst und mit 250 mg p-Toluolsulfosäure- chlorid versetzt 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann giesst man das Reaktionsgemisch in eine Mischung von 450 mg Kaliumcarbonat, 2,4 ml Wasser und 24 ml Alkohol und erhitzt 6 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden.

Nach dem Abkühlen puffert man die Lösung durch Zugabe von fester Kohlensäure, setzt gesättigte Kochsalzlösung zu und extrahiert das Reaktionsgemisch mehrmals mit Methylenchlorid. Aus den mit Wasser gewaschenen und getrockneten Extrakten gewinnt man beim Ein dampfen 275 mg des rohen 18,11-Lactons der A5-3- Aethylendioxy-1 Iss,20p-dihydroxy-pregnen-18-säure.

Dieselbe Verbindung erhält man auch, wenn man das kristallisierte 18,20-Lacton der A,5-3-Aethylen- dioxy-lla-tosyloxy-20(3-hydroxy-pregnen-18-säure wie oben angegeben mit Kaliumcarbonat in Alkohol kocht.

275 mg rohes 18,11-Lacton der /\5-3-Aethylen- dioxy-11ss,20-dihydroxy-pregnen-18-säure werden in 5 ml Pyridin gelöst und zu einer Mischung von 600 mg Chromtrioxyd in 18 ml Pyridin gegeben. Das Reak tionsgemisch wird 8 Stunden bei 60 - 65 gerührt, dann abgekühlt, mit 50 ml Eiswasser und 50 ml Methylenchlorid verdünnt und durch Silikagel fil triert.

Im Filtrat trennt man die organische Schicht ab, wäscht sie mit Kaliumdihydrogen-phosphat-Lö- sung und Wasser und dampft im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein.

Den Rückstand löst man in Benzol und filtriert durch eine Säule von 5,0 g Silikagel. Mit 100 ml Benzol und mit 200 ml Benzol-Essigester-9 : 1- Gemisch werden Verunreinigungen eluiert. Die folgen den 100 ml Benzol- Essigester-9:1-Gemisch und 100 ml Benzol-Essigester-1 :

1-Gemisch eluieren ins gesamt 181 mg des 18,11-Lactons der /\1-3-Aethylen- dioxy-llss-hydroxy-20-oxo-pregnen-18-säure, welches nach Umlösen aus Methylenchlorid-Aether bei 239,5 240,5 schmilzt. [a]D = -I- 1 (in Chloroform).

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindun gen lassen sich wie folgt herstellen: 1,59 g des 18,20-Lactons der /\4-3-Oxo-lla-ace- toxy-20p-hydroxy-pregnen-18-säure werden in 100 ml Benzol nach Zugabe von 16 ml Aethylenglykol und 80 mg p-Toluolsulfonsäure 8 Std. bei 130 Badtem- peratur unter Rückfluss und Verwendung eines Was- serabscheiders gekocht.

Dann wird mit Benzol ver dünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutral gewaschen, und die Benzollösung getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rück standes aus Methylenchlorid-Aether gewinnt man 1,585 g des 18,20-Lactons der 05-3-Aethylendioxy- 11a-acetoxy-20ss-hydroxy-pregnen-18-säure vom Smp. 235 - 238 ; [a]" = - 34 (in Chloroform); IR.-Banden bei 5,68 #t (-y-Lacton); 5,76 Et (Acetat);

9,01 1t und 9,15 [t (Ketal).

939 mg dieses 11a-Acetoxy-3-ketals werden in 100 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 1,0 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser 4 Stunden in einer Stickstoffatmopshäre am Rückfluss gekocht. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch ab, dampft im Wasserstrahlvakuum auf ca. 20 ml ein und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden zuerst mit Wasser, dem 7 ml 2-n. Essigsäure zugesetzt worden sind, dann mit reinem Wasser gewaschen.

Aus den getrockneten Methylenchloridextrakten er hält man 900 mg des kristallisierten, rohen 18,20- Lactons der A5-3-Aethylendioxy-lla" 20ss-dihydroxy- pregnen-18-säure, welches aus Methylenchlorid-Ae- ther kristallisiert bei 199 - 202 schmilzt. [a]D=-25,5 (in Chloroform). IR.-Banden bei 2,75 u und 2,85 #t (OH frei und assoziiert);

5,68 #t (y-Lacton); 9,05 [, und 9,13 @i (Ketal).

500 mg des obigen lla-Hydroxy-lactons werden in 3,0 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 500 mg p-Toluolsulfochlorid 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann giesst man in 30 ml Wasser, zerdrückt die entstandenen Kristallklumpen, saugt ab und wäscht den Rückstand gut mit Wasser nach. Durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether er hält man 633 mg reines 18,20-Lacton der A5-3 Aethylendioxy-lla-tosyloxy-20ss-hydroxy-pregnen-18- säure vom Smp. 139 - 141' (unter Zersetzung).

WD = - 38,5 (in Chloroform). IR.-Spektrum: Ban den bei 5,69 #t (y-Lacton); 6,24 #t" 8,44 #t und 8,54 1 (Tosylat) und 9,02 #t/9,14#t (Ketal). UV.-Spektrum: Maximum bei 226 m[, (s = 13l50).

Beispiel 3 500 mg 04-3-Oxo-l la-tosyloxy-18-hydroxy-18,20ss- oxido-pregnen werden in 8 ml Dimethylformamid ge löst und nach Zugabe von 500 mg wasserfreiem Kaliumacetat 3 Stunden unter Stickstoff auf 100 erhitzt. Dann kühlt man ab, giesst in 100 ml Wasser und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen, ge trocknet und eingedampft. Man erhält als Rückstand 380 mg des rohen 04-3-Oxo-11ss,18;18,20ss-bisoxido- pregnens als hellgelbes öl.

Das als Ausgangsmaterial verwendete A4-3-Oxo- lla-tosyloxy-18-hydroxy-18,20ss-oxido-pregnen lässt sich wie folgt herstellen. 800 mg #"5-3-Aethylen- dioxy-11a,18-dihydroxy-18,20ss-oxido-pregnen werden in 20 ml abs. Methanol gelöst und nach Zu gabe von 5,0 ml 2-n. methanolischer Salzsäure 24 Std. bei 25 stehen gelassen.

Dann dampft man das Reak tionsgemisch am Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand, welcher das Q4-3-Oxo- lla-hydroxy-18-methoxy-18,20-oxido-pregnen enthält in 5 ml Pyridin auf, gibt 600 mg p-Toluolsulfosäure zu und lässt 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann giesst man in 100 ml Eiswasser und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden nacheinander mit 1-n. Salzsäure, Natriumbicarbonat- Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und einge dampft.

Den Rückstand (950 mg) löst man in 50 ml 80-proz. Essigsäure und erwärmt während 10 Min. auf 100 , dann dampft man die Lösung am Wasser strahlvakuum zur Trockne ein. Das so erhaltene rohe A4-3-Oxo-l la-tosyloxy-18-hydroxy-18,20ss-oxido-pre- gnen wird direkt weiter verwendet.

Beispiel 4 320 mg 05-3-Aethylendioxy-lla-tosyloxy-18,20ss- diacetoxy-pregnen werden in 20 ml abs. Alkohol gelöst und nach Zugabe von 400 mg Kaliumcarbonat und 4 ml Wasser 6 Stunden in einer Stickstoffatmo sphäre unter Rückfluss gekocht.

Dann kühlt man ab, puffert die Lösung durch Zugabe fester Kohlensäure, setzt gesättigte Kochsalzlösung zu und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Aus den mit Wasser gewaschenen und getrockneten Extrakten gewinnt man beim Eindampfen 230 mg des rohen 05-3- Aethylendioxy-l lss,18-oxido-20ss-hydroxy-pregnens.

Diese Verbindung wird wie im Beispiel 2 beschrie ben mit Chromtrioxyd in Pyridin bei 60 - 65 oxydiert. Man erhält so 195 mg des 05-3-Aethylendioxy- llss,l8-oxido-20-oxo-pregnens, welches bei der Be handlung mit verdünnter Essigsäure bei 100 wäh rend 10 Min. das llss,18-Oxido-progesteron liefert.

Das als Ausgangsstoff verwendete AS-3-Aethylen- dioxy-l la-tosyloxy-18,20ss-diacetoxy-pregnen wird z.B. wie folgt hergestellt: 900 mg des 18,20-Lactons der AS - 3 - Aethylendioxy-1la-acetoxy-20ss-hydroxy-pre- gnen-18-säure werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Suspension von 1,0g Lithiumaluminium- hydrid in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben.

Man rührt unter Feuchtigkeitsausschluss zuerst eine Stunde bei Raumtemperatur, dann noch 1 Stunde bei 60 , gibt anschliessend eine Mischung von 10 ml Tetrahydro- furan und 5 ml Essigester zu und tropft nach einer weiteren Stunde langsam 20 ml Wasser zu. Dann giesst man in 150 ml Methylenchlorid, schüttelt mit 100 ml Wasser durch, saugt ab und wäscht dann die organische Lösung mehrmals mit Wasser.

Aus der getrockneten organischen Lösung erhält man 900 mg des AS-3-Aethylendioxy-11a,18,20ss-trihydroxy-pre- gnans. Diese Verbindung lässt man mit 2,2 Moläqui- valenten Essigsäureanhydrid in Pyridin während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann giesst man in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die Extrakte mehrmals mit Wasser.

Aus dem rohen Reaktionsgemisch lässt sich das A5-3-Aethylendioxy- lla-hydroxy-18,20ss-diacetoxy-pregnen durch Chro- matographie an Aluminiumoxyd abtrennen. 220 mg dieser Verbindung werden mit 200 mg p-Toluolsulfon- säurechlorid und 8 ml Pyridin 48 Stunden bei Raum temperatur stehen gelassen. Dann giesst man in 80 ml Wasser, saugt den Niederschlag ab und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf.

Aus der mit Was ser gewaschenen und getrockneten Methylenchlorid- lösung gewinnt man das rohe AS-3-Aethylendioxy- lla-tosyloxy-18,20ss-diacetoxy-pregnen (245 mg). Beispiel 5 Zu einer Lösung von 0,75 ml Triäthylamin in 15 ml Dioxan und 1,5 ml Wasser gibt man 739 mg 18,20-Lacton der AS-3-Aethylendioxy-lla-tosyloxy- 20ss-hydroxy-pregnen-18-säure und erwärmt das Ge misch anschliessend 6 Stunden auf 90 - 100 .

Dann werden 7,5 ml Wasser zugesetzt und das Reaktions gemisch wird im Wasserstrahlvakuum bis fast zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methy- lenchlorid aufgenommen und die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rück stand (524 mg) wird in Benzol gelöst und durch 15 g Aluminiumoxyd filtriert.

Mit 70 ml Benzol werden 102 mg des 18,20-Lactons der A5,9,11-3_Aethylendi- oxy-20ss-hydroxy-pregnadien-18-säure eluiert, welches nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether bei 193 - 200 schmilzt. Die folgende Benzolfraktion ent hält nur noch einige Milligramm unreinen Produkts.

Mit 70 ml Essigester werden dann 410 mg des 18,11- Lactons der AS-3-Aethylendioxy-11ss,20ss-dihydroxy- pregnen-18-säure eluiert. Die Verbindung schmilzt nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether bei 224 - 226 ; [2]D 7= -27 (in Chloroform). Im Infrarot- Spektrum zeigt sie u. a. Banden bei 2,76 und 2,86[ (OH-frei und assoziiert); 5,66u (Y-Lacton) und 9,09. (Ketal).

In analoger Weise erhält man aus dem 18,20- Lacton der AS-3-Aethylendioxy-lla-tosyloxy-20a- hydroxy-pregnen-18-säure durch Behandlung mit Triäthylamin in Dioxan neben dem 18,20-Lacton der A5,9,11-3-Aethylendioxy-20a-hydroxy-pregnadien- 18-säure das 18,11-Lacton der AS-3-Aethylendioxy- 11ss,20a-dihydroxy-pregnen-18-säure, welche,

aus Me- thylenchlorid - Aether kristallisiert, bei 164-168' schmilzt.

Beispiel 6 62 mg Kaliumhydroxyd werden in 10 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 200 mg des 18,20-Lactons der AS - 3-Aethylendioxy-lla-tosyloxy-20ss-hydroxy- pregnen-18-säure erhitzt man das Gemisch während 6 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden. Nach 1 #/2 Stunden ist das anfänglich nur teilweise lösliche Tosylat vollständig gelöst. Nach dem Abküh len wird mit Kohlensäure gepuffert und die Lösung im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft.

Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet sie und dampft schliesslich zur Trockne ein. Man erhält 136 mg eines kristallisierenden Rückstands. Durch Kristallisa tion aus Aether u. Aether-Pentan-Gemisch erhält man das reine AS-3-Aethylendioxy-llss,18; 18,20-bisoxido- 18-methoxy-pregnen in Kristallen, welche sich ab 137 in Spiesse umwandeln und schliesslich bei171 - 173 schmelzen. [2]n25= _16,5 (in Chloroform).

Im Infra- rotspektrum u. a. keine Banden zwischen 5,5 und 6,0#t, Banden bei 6,17, 6,89, 7,31, 8,31, 8,49 sowie 6 starke Banden zwischen 8,90 und 10#t.

Beispiel 7 756 mg rohes A4-3,18,20-Trioxo-lla-tosyloxy-21- acetoxy-pregnen werden in 15 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 1,0 g wasserfreiem Natriumacetat 30 Minuten auf 100 erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit 150 ml Wasser und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschenen Extrakte werden getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (402 mg) wird in Benzol gelöst und durch 8,0 g Silicagel filtriert.

Aus den mit Benzol-Essigester- 4 : 1-Gemisch eluierten Fraktionen gewinnt man durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether 297 mg Aldosteron-21-monoacetat, welches bei 193,5 - 195,5 schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete A'-3,18,20- Trioxo-1la-tosyloxy-21-acetoxy-pregnen wird z. B. wie folgt hergestellt: 5,80 g A4-3,20-Dioxo-lla-hydroxy-21-acetoxy- pregnen werden in 48 ml Methylenchlorid und 12 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 5,4 g p-Toluol- sulfochlorid über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird mit 200 ml Methylenchlorid ver- dünnt und das Gemisch mit n.-Salzsäure und Wasser gewaschen.

Aus dem Eindampfrückstand der getrock neten Methylenchloridlösung gewinnt man durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether-Hexan 6,7 g 04-3,20-Dioxo-lla-tosyloxy-21-acetoxy-pregnen, wel ches bei 130 - 140 unter Zersetzung schmilzt.

Zu einer Lösung von 960 mg Lithiumaluminium- hydrid in 20 ml Tetrahydrofuran lässt man unter Stickstoff, Rühren und Eiskühlung eine Mischung von 5,6 g tert.-Butylalkohol und 1,4 ml Tetrahydro- furan. Nach beendeter Zugabe wird 30 Minuten bei 0 gerührt und dann gibt man 2,0 g #,4-3,20-Dioxo-lla- tosyloxy-21-acetoxy-pregnen zu und spült mit 1,5 ml Tetrahydrofuran nach.

Nach 30 Minuten bei 0 ver dünnt man mit Benzol, gibt unter guter Kühlung 50 ml gesättigte Seignette-Salzlösung zu, trennt ab und extrahiert nochmals mit Benzol. Durch Eindampfen der getrockneten Benzollösung im Wasserstrahlva- kuum erhält man das rohe A4-3,20-Dihydroxy-lla- tosyloxy-21-acetoxy-pregnen.

Das Rohprodukt (2,05 g) wird in 60 ml absolutem Benzol gelöst und nach Zugabe von 2,4 g Aluminium- tert.-butylat und 9,6 ml Aceton während 15 Stunden bei 25 unter Stickstoff gerührt. Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Benzol, wäscht mit kalter verdünnter Salzsäure und Wasser und dampft die getrocknete Benzollösung im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Das erhaltene rohe A4-3-Oxo-lla- tosyloxy-20-hydroxy-21-acetoxy-pregnen (2,10 g) wird durch Chromatographie an 100 g Silicagel gereinigt.

1,73 g reines /\4-3-Oxo-lla-tosyloxy-20-hydroxy- 21-acetoxy-pregnen werden in 35 ml absolutem Pyridin gelöst und nach Zugabe von 250 mg Nitrosylchlorid in 5,35 ml Benzol 18 Stunden bei -10 stehen gelassen. Dann dampft man vorsichtig zur Trockne ein und fällt das rohe Nitrit durch Zugabe von Aether und Hexan aus.

1,21 g 20-Nitrit des Q4-3-Oxo-lla-tosyloxy-20- hydroxy-21-acetoxy-pregnen werden in 75 ml Toluol gelöst und bei -I- 10 mit einer Hochdruck-Quecksil- ber-Lampe bestrahlt, bis eine Probe der Reaktions lösung das vollständige Verschwinden der Nitrit-Bande bei 6,13a anzeigt (ca. nach 2 Stunden). Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit Benzol und wäscht mit Wasser und dampft die getrocknete Benzollösung im Vakuum zur Trockne ein.

Der Rückstand (1,24 g) wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt. Aus den mit Essigester eluierten Fraktionen gewinnt man das reine 18-Oxim des A4-3,18-Dioxo-Ila-tosyl- oxy-20-hydroxy-21-acetoxy-pregnens.

827 mg dieser Verbindung werden in 30 ml Aceton gelöst. Zu der auf -10 abgekühlten Lösung lässt man unter starkem Rühren 1,03 ml einer Lösung von 2,672 g Chromtrioxyd in einer Mischung von 2,3 ml konz. Schwefelsäure und 6,7 ml Wasser zutropfen und rührt nach beendeter Zugabe noch 5 Minuten bei -5 weiter. Dann gibt man 2,0 g Natriumacetat in 10 ml Wasser zu und verdünnt mit 60 ml Benzol. Man trennt ab, wäscht mit gesättigter Kochsalzlösung und extrahiert die wässrigen Lösungen nochmals mit Benzol. Die vereinigten, getrockneten organischen Lösungen werden im Wasserstrahlvakuum einge dampft.

Das erhaltene (842 mg) rohe 18-Oxim des Q4 - 3,18,20-Trioxo - l la-tosyloxy-21-acetoxy-pregnen wird in 24 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 320 mg Natriumnitrit in 6,4 ml Wasser 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt; dann setzt man 100 ml Methylenchlorid zu und wäscht die Lösung mit ver dünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral. Die wässrigen Lösungen werden jeweils ein mal mit Methylenchlorid nachextrahiert.

Der Rück stand (756 mg) der getrockneten Methylenchlorid- lösungen enthält das 04-3,18,20-Trioxo-lla-tosyloxy- 21-acetoxy-pregnen. Es wird direkt als Rohprodukt weiter verarbeitet.

Beispiel 8 Zu einer Lösung von 9,5 g des 18,20-Lactons der 3a-Acetoxy-11a,20(i-dihydroxy-pregnan-18-carbonsäu- re in 75 ml Pyridin gibt man bei 0 6,46 g p-Toluol- sulfochlorid, lässt bis zum Auflösen der p-Toluol- sulfosäure bei 0 rühren und dann 2 Tage bei Zim mertemperatur stehen.

Darauf wird langsam und unter Rühren und Eiskühlung in eine Lösung von 9,5 g Natriumhydrogencarbonat in 190 ml Wasser eintrop- fen gelassen. Nach einstündigem Rühren extrahiert man dreimal mit Methylenchlorid und wäscht die organischen Lösungen zweimal mit eiskalter 2-n. Salz säure, einmal mit gesättigter eiskalter Natriumhydro- gencarbonatlösung und einmal mit Wasser. Dann wird mit Natriumsulfat getrocknet und bei Wasserstrahl vakuum und einer Badtemperatur von 30 einge dampft, in Benzol gelöst und wieder bei Wasser strahlvakuum eingedampft.

Zur Entfernung der letzten Reste Pyridin löst man in Xylol und dampft im Hochvakuum wieder ein. Nach Lösen des Rückstan des in 100 ml Aether erfolgt Kristallisation. Man erhält so 10,22 g 18,20-Lacton der 3a-Acetoxy-lla p-toluol-sulfonyloxy-20ss-hydroxy-pregnan-18-carbon- säure vom F. 134-136' (Zers.); [a]n=7 = + 1 (c = 1,021 in Chloroform). IR.-Spektrum (Lösungs mittel :

Methylenchlorid): 5,69a (y-Lacton); 5,77 und 8,08a (Acetat) und 6,23, 8,41 und 8,50a (Tosylat). Das so erhaltene Tosylat wird mit 105 ml Dioxan, 21 ml Wasser und 6 ml Triäthylamin während 6 Stunden in einem Bad von 95 erhitzt.

Dann gibt man 21 ml Wasser zu, dampft bei Wasserstrahlva- kuum bis fast zur Trockne ein, versetzt mit einer Lösung von 3,6 g Kaliumdihydrogenphosphat und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Zugabe von 0,075 ml 85 %iger Phosphorsäure wird noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, worauf man die orga nischen Lösungen mit Wasser wäscht, trocknet und bei Wasserstrahlvakuum eindampft.

Der Rückstand wird an 300 g Aluminiumoxyd (Aktivität I) chroma- tographiert, wobei mit Benzol-Essigester-(9:1)-Ge- misch das in geringer Menge als Nebenprodukt ent standene 18,20-Lacton der /\9,11-3a-Acetoxy-20(3-hy- droxy-pregnen-18-säure eluiert wird. Es schmilzt nach Umlösen aus Methylenchlorid-Aether-Gemisch bei 221- 225 ; [W25= -19 (c = 1,121 in Chloroform).

IR.-Spektrum (Lösungsmittel : Methylenchlorid): 5,71 (y-Lacton) und 5,80 und 8,09a (Acetat). Die mit Benzol-Essigester-(1:1)-Gemisch und reinem Essigester erhaltenen kristallinen Fraktionen schmel zen bei 194,5 - 195,5 und liefern nach Umlösen aus Methylenchlorid-Aether-Gemisch 4,85 g 18,11-Lacton der 3a-Acetoxy-11ss,20ss-dihydroxy-pregnan-18-säure. [x]D25=+41,5' (c=0,984 in Chloroform). IR.- Spektrum (Lösungsmittel :

Methylenchlorid): 2,7811 (Hydroxyl); 5,69u ('y-Lacton) und 5,80 und 8,1011 (Acetat).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit einer 11ss,18-Sauerstoffbrücke, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 18-Stellung eine Sauerstoffunktion enthal tendes lla,-Sulfonyloxy-steroid mit einem alkalischen, in 18-Stellung ein - _p1 e Anion bildenden Mittel behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene Hydroxysteroide zu entsprechenden Oxosteroiden dehydriert. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als alkalisches Mittel Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyde oder -alkoholate oder Alkalimetallcarbonate oder -acylate verwendet. 3.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 18,20-Lacton einer lla-Sulfonyloxy-20-hydroxy-pre- gnan-18-säure in einem wässrigen Medium oder einem wasserfreien Alkohol mit einem Alkalimetallhydroxyd oder -carbonat behandelt. 4.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 18,20-Hemiacetal eines lla-sulfonyloxy-18-oxo-20a- oder 20ss-hydroxy-pregnans mit einem Alkalimetall- hydroxyd, -carbonat oder -acylat behandelt. 5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein lla-Sulfonyloxy-18-hydroxy- oder -acyloxy-pregnan mit einem Alkalimetallhydroxyd oder -carbonat be handelt. 6.

Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man mittels Chromtrioxyd dehy driert. 7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 18,20-Lacton einer /\4-3-Oxo-lla-sulfonyloxy-20a- oder -20ss-hydroxy-pregnen-18-säure oder das ent sprechende 3-Aethylenketal als Ausgangsstoff ver wendet. B.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das 18,20-Hemiacetal eines @4-3,18-Dioxo-lla-sulfonyl- oxy-20a- oder -20ss-hydroxy-pregnens oder das ent sprechende 3-Aethylenketal als Ausgangsstoff ver wendet. 9. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 04-3- Oxo-lla-sufonyloxy-18,20a-oder -20ss-dihydroxy-oder -diacyloxy-pregnen oder das entsprechende 3-Aethy- lenketal als Ausgangsstoff verwendet.