DD218370A1 - Verfahren zur herstellung substituierter maleinsaeurediamide - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Maleinsaeurediamiden der allgemeinen Formel I. Sie werden erhalten durch Umsetzung von 21,21-Dibromcardenoliden mit Aminen der allgemeinen Formel NHR1R2 in einem inerten Loesungsmittel bzw. Loesungsmittelgemisch.

Description

W. Röllka

J. Weiland P. Franke R-. Hint sehe

VSRFAHREN ZUR HERSTELLUNG -SIlBSTITUXEKTER

Anwendungsgebiet der "Erfindung

Die "Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Male insäur ediamide der allgemeinen Formel I (s· Anlage). Anwendungsgebiet der ü?rfindung ist die pharmazeutische Industrie.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Verbindungen der Formel I sind bisher unbekannt.

Ziel der Srfindung

Die Erfindung hat das Ziel, ein Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel I zu finden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Brfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen

1 2 Formel II (s. Anlage) mit einem Amin NHR R (Definition von

Ί 2 ^N ' Λ 2

RRs. Anlage). Die Umsetzung erfolgt in dem Amin MBE R , ggf. in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder LÖsungsmittelgemisches (z.B. Kohlenwasserstoff, Halogenkohlenwasserstoff, Äther, Alkohol, SuIfoxid, Nitril, Wasser, lister, Keton, Amid) bei Temperaturen zwischen O⁰C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur Unter dünn» schichtchromatographischer Kontrolle. Die Isolierung von I erfolgt in an sich bekannter Weise durch Chromatographie, Verteilung oder Kristallisation. Überraschend und nicht vor» her sehbar ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren, daß nicht

einfach eine Substitution der beiden Br-Substituenten durch zwei -NR R -Reste eintritt, sondern eine öffnung des Lactonringes unter Bildung eines substituierten MaIeinsäurediamids erfolgt. Verbindungen des Typs I sind biologisch aktiv (z.B. Hemmstoffe der Na₁ K-ATPase der Her zmuske !zellmembran des Meerschweinchens, vgl.¹ Arzneimittelforsch. 14, 1073 (1964)) und/oder als Zwischenprodukte für die Herstellung biologisch aktiver Verbindungen von Interesse. Die Erfindung wird nachfolgend durch Beispiele beschrieben, ohne dadurch eingeschränkt zu werden.

Beispiel 1

250 mg 3,16-Diacetyl-gitoxigenin (IHa, St = 3^,16^-Diacetoxy-14-hydroxy-5/M4/5-androstan-i7/$-yl~.» R²² = H) werden in 25 ml GCl₄ mit 281 mg N-Bromsucciniiaid unter Belichtung (25O W-Phot0lampe) und Rückfluß 20 Min gekocht. Die abgekühlte Mischung wird filtriert, der Rückstand mit CCl₄ gewaschen und die vereinigten Filtrate eingedampft. Der Bindampfrückstand wird in wenig Ither gelöst, mit Pehtan bis zur beginnenden Trübung versetzt und nach 24- Std. filtriert. Dadurch wird

22 2'l&-Br-IIIa teilweise abgetrennt (68 mg) und Ha (St und R wie bei IHa, s.o.) in der Mutterlauge angereichert. Der "!Sindampfrückstand der Mutterlauge (274 mg) wird in 2? ml CHCU gelöst, mit 0,23 ml CH₅TlIH₂-Lösung (33%ig in Wasser) versetzt und geschüttelt. DC-Kontrolle nach 15 Std. (0,25 mm KiesBlgel 60 F₂₅₄, CHCl₅ + 5% Aceton (3x)» Detektion: SbCl₅/ UV) zeigte vollständige Umsetzung des Ausgangsmaterials an. Präparative SchichtChromatographie (2 mm Kieselgel 60 F₂^₄, 20 χ 20 ca,CHCl₃ + 20% "BtOH (ix), Detektion*. UV) liefert nach "Slution (Aceton) der Zone mit R 0,21 65 mg Ia (St und R²²: s.o., R¹, R² - -H, -CH₅). Feine Nadelbüschel aus CHCl,-Äther, Fp. 217 - 222 ⁰C. C₂₉ H₄₄ N₂ O₇ (532,7) gef. C 65,37 H 8,31 N 5,23 ber. C 65*39 H 8,33 N.5,26.

IE (KBr): u.a. 3 4-00, 3 300 (OH, NH), 1 735 (CO Acetyl), 1 635 (Amidbande I und C » C), 1 535 (Amidbande II), 1 255» 1 230, 1 025 cm"¹.

Beispiel 2

75O mg Ha (vgl. Beispiel 1) werden in 10ml Dioxan gelöst und mit 0,4 ml CH₅-NH₂-Lösung (33%ig in Wasser) versetzt. DC-Kontrolle zeigt, daß die umsetzung bereits nach 1 Min. vollständig ist. Chromatographische Trennung des "Bindampfrückständes liefert 260 mg Ia, dessen Eigenschaften mit denen des Präparats aus Beispiel 1 übereinstimmen. Relative Wanderungsgeschwindigkeiten bei der DC (Kieselgel 60 F_ot,,., 0,25 mm, CHCU + 5% Al, 2x) bezogen auf HIa = 100 : Ha « 112, Ia » 19.

Claims (2)

1. Erf indun^sanspr uch

   1. Verfahren zux Herstellung von substituierten Male insäur ediamiden der allgemeinen Formel I ^y, dadurch gekennzeichnet, daß ein 21,21-Di br omc ar de no lid der allgemeinen Formel

   a\ 12 1}

   II ' mit einem Amin UHR R ' in einem inerten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch umgesetzt wird.
2. 2. Verfahren nach . Punkt _L 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein Kohlenwasserstoff, Halogenkohlenwasserstoff, Äther, Alkohol, Amid, SuIf oxid, Keton, "Sster,

   12^x Nitril, Wasser oder das Amin NHR R bzw. Gemische davon dienen.

   3· Verfahren nach Punkt ^ und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen O C und dem Siedepunkt,des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt wird.

   (siehe Anlage)

   -S-

   2o1

   .1d2

   22

   R¹, K²

   22

   II i R = Br III: R=H

   » Η, Alkyl (C. - G₉),. Aralkyl-, Cycloalkyl-, die ggf.

   ' ( λ 2

   , substituiert sein können. Ggf. können R , R und N einen heterozyklischen Ring bilden.

   » oder /3~, 14^-Androstan-17/e-yl-rest, der wie folgt substituiert sein kann:
   eine oder mehrere OH-Gruppen vor allem an C. -, ,-

   7, 11, 12, 14, 15, te-, .17, 1?.· ^{die ßanz odejJ tili:}

   weise verestert und/oder veräthert und/oder zur Carbonylgruppe oxidiert und/oder acetalisiert bzw. ketalisiert sein können.

   abgewandelte Oxogruppen in den genannten Positionen wie Acetale, Ketale, Oxime, Hydrazone. Doppelbindungen vor allem in den Positionen 4(5) und/oder 5(6), 9(11), 11(12), 8(14), 14(15), 16(17), die ganz oder teilweise in'Epoxide umgewandelt sein können.

   Glykosidieruhg vorzugsweise der 5/3-OH-Gruppe mit i. - 4 Zuckern^ deren OH-Gruppen in der o.g. leise umgewandelt oder durch ggf. substituierte Aminogruppen ersetzt sein können«