DD218388A1 - Verfahren zur herstellung eines antifungal wirksamen antibiotika-komplexes - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Antibiotika-Komplexes, der gegen Pilze, Hefen und grampositive Bakterien aktiv ist und potentiell zur Bekaempfung von einigen Pflanzenkrankheiten geeignet ist. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des antifungalen Antibiotika-Komplexes 165 unter Verwendung des Mikroorganismus Streptomyces hygroscopicus, Stamm 111-81. Die Aufgabe wird dadurch geloest, dass durch aerobe Submersfermentation des Stammes 111-81 in Medien mit geeigneten Einsatzstoffen der antifungale Antibiotika-Komplex 165 gebildet, mit geeigneten Methoden aus Mycel und Kulturfiltrat isoliert, gereinigt und noetigenfalls nachfolgend in die Komponenten 165-1, 165-2, 165-3, 165-4, 165-5, 165-A und 165-B getrennt wird.
Description
Titel der Erfindung
Verfahren zur Herstellung eines antifungal wirksamen Antibiotika-Komplexes , '
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines antifungal wirksamen Antibiotika-Komplexes, der gegen Pilze, Hefen und grampositive Bakterien aktiv ist und aus sieben Komponenten besteht, die der Gruppe der nicht-polyenigeη Makrolid-Antibiotika zugeordnet werden. Der Komplex kann zur Prophylaxe und Behandlung von einigen Krankheiten bei Pflanzen und Vieren eingesetzt werden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Zur Behandlung von Mykosen, die insbesondere beim tierischen und menschlichen Organismus als Folge der antibakteriellen Antibiotika-Therapie im Ansteigen begriffen sind, sind eine Reihe von Präparaten synthetischen als auch mikrobiellen Ursprungs mit antifungaler Wirkung entwickelt worden. Auch im Pflanzenschutz werden antifungale Stoffe verwendet, da insbesondere in Ländern mit intensiver Landwirtschaft die Schaden der durch Hefen und Pilze hervorgerufenen Pflanzenkrankheiten sehr hoch sein können.
Die Hauptvertreter der aus Mikroorganismen (insbesondere der Gattung Actinomycetales) isolierten Hichtpolyen-Antibiotika sind Melanosporin (Giorn. Microbiol. 7 (1959), 207), Niphimycin A und B (Antibiotika(Moskau) 1974, 23), Niphithricin A
' und B (J.' Antibiotics (Tokyo) 34 (1981), 1107), Scopafungin (J. Am. Chem. Soc. 104 (1982), 4129), Copramycin (Appl. Microbiol. 21 (1971), 986), Azalomycin P1, E3, 1^, S5 (J. Antibiotics (Tokyo) I3 (1960), 51), Primycin (J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1974, 816). Auf Grund der unterschiedlichen chemischen Struktur ergeben sich verschiedene Wirkungsweisen und Anwendungsgebiete dieser Antibiotika.
Ziel der Erfindung .
Das Ziel der Erfindung ist die Herstellung eines neuen antifungal wirksamen Antibiotika-Komplexes, der aus 7 Komponenten besteht.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung eines neuen antifungal wirksamen Antibiotika-Komplexes aus leicht zugänglichen und billigen Einsatzstoffen mit Hilfe des Stammes Streptomyces hygroscopicus 111-81 zu beschreiben. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst^ daß die Biosynthese des Stammes Streptomyces hygroscopicus 111-81 bzw. seiner Mutanten oder Varianten auf Nährböden, die Kohlenstoff- und Stickstoffquellen sowie Mineralsalze enthalten, durgeführt, dieser Prozeß nach Erreichung des Maximums der antibiotischen Aktivität, gewöhnlich nach 72 bis 144 h beendet und'die gebildete antibiotische Aktivität nach der Agar-Diffusionsmethode gegen die Testkultur Candida albicans und Bacillus subtilis bestimmt wird. .
Der Stamm Streptomyces hygroscopicus, der 1971 in der VR Bulgarien isoliert wurde, ist in der bulgarischen Mikrobensammlung im Staatlichen Institut für Arzneimittelkontrolle (DIKLS) in Sofia unter der Nummer 111-81 hinterlegt worden. Die morphologischen und physiologisch-biochemischen Eigenschaften des Stammes Streptomyces hygroscopicus 111-81 sind in einem Patent beschrieben, das beim Amt für Srfindungs- und Patentwesen der DDE am 26. 2. 1982 unter dem Aktenzeichen WP C 12 P/237 725/8 registriert worden ist.
Zur Isolierung des antifungal wirksamen'Antibiotika-Komplexes (siehe Schema 1) wird die Kulturflüssigkeit bei einem pH-Wert von 7jO bis 7»5 zentrifugiert, das feuchte Mycel mehrfach mit Methanol extrahiert, der Extrakt im Vakuum konzentriert und die resultierende wäßrige Eestlösung mit n-Butanol extrahiert. Das ebenfalls aktive Kulturfiltrat wird mehrfach mit n-Butanol estrahiert, der erhaltene Butanolextrakt nach Konzentrierung mit dem Extrakt des Hycels vereinigt und im Vakuum bis au einem öligen Rückstand eingeengt. Nach Auflösen in Methanol wird der antifungal wirksame Antibiotika-Komplex durch Versetzen mit einer Mischung Aceton/Ether in Porm eines gelben Niederschlages erhalten, der gegebenenfalls durch Säulenchromatographie weiter gereinigt und aufgetrennt werden kann, während Begleitantibiotika wie Azalomycin B, Polyether- oder Polyenantibiotika in Lösung verbleiben.
Das antibiotische Spektrum des antifungalen Antibiotika-Kom- . plexes wird gegen eine bestimmte Zahl von Mikroorganismen mit Hilfe der Agar-Diffusionsmethode nach 5*ägiger Kultivierung des Bildners bestimmt und ist in Tabelle 4 dargestellt. Hervorzuheben ist die Wirksamkeit-in vitro gegen Fusarium oxysporum, dem Erreger der ffäulniskrankheit bei Kartoffeln und anderen Pflanzen, gegen Fusarium graminearum und Fusarium culmorum, die als Getreideschädlinge und Erreger der Kernobstfäule in Erscheinung treten, gegen Botrytis cinerea, dem Erreger des Grauschimmels bei Weintrauben, sowie gegen Candida albicans und Alternaria tennius. . , .
Im weiteren Ausbau besteht das Verfahren zur Herstellung des antifungalen Antibiotika-Komplexes aus folgenden Schritten: In 300 ml Erlenmeyer-Kolben werden je 50 ml flüssiger Nährboden eingefüllt und nach der Sterilisation mit einer Sporensuspension von 15 bis 20tägigen Kulturen, des Stammes Str.eptomyces hygroscopicus 111-81 beimpft. Die Kultivierung wird auf einem Schüttelapparat bei 1SO bis 200 U/min und einer Temperatur von 26 bis 32 0C im Verlauf von 40 bis 48 h durchgeführt. Das gewonnene vegetative Material wird in 1 oder 2 1 Erlenmeyer-Kolben übertragen, die mit 200 bzw.. 400 ml Nährboden gefüllt sind. Die Kultivierung wird unter den oben genannten
Bedingungen 4 bis 5 Tage lang durchgeführt. Der fermentationsprozeß wird nach Erreichen der maximalen antibiotischen Aktivität beendet, die nach der Agar-Diffusionsmethode mit den Testkulturen Candida albicans und/oder Bacillus subtilis nach Zusatz von Dimethylformamid zur Kulturlösung bestimmt wird. Zur Gewinnung des Feuchtmycels, das die Hauptmenge des antifungalen Komplexes enthält, wird der pH-Wert der Kulturflüssigkeit mit anorganischer Säure auf pH 7,0 bis 7>5 eingestellt, wonach filtriert, zentrifugiert oder separiert wird. Das feuchte Mycel wird dreimal mit Methanol extrahiert, die vereinigten Extrakte konzentriert· und im Vakuum bei 40 0C bis zum wäßrigen Bückstand konzentriert und anschließend mit. n-Butanol extrahiert.. Die im Kulturfiltrat vorhandene antibiotisehe Aktivität wird bei pH 7»5 niit n-Bütanol dreimal extrahiert. Die aus dem Mycel und dem Kulturfiltrat erhaltenen Butanolextrakte werden vereinigt oder getrennt weiterverarbeitet. Die vereinigten Butanolextrakte werden dreimal mit Wasser ausgewaschen und im Vakuum bei 50 0C bis zum Sirup konzentriert, der in wenig Methanol gelöst wird. Aus dieser Methanollösung wird der antifungale Antibiotika-Komplex durch Fällen mit Aceton/Ether (10 : 1) als gelblicher Niederschlag erhalten, der mit Ether ausgewaschen und getrocknet wird. Die weitere Reinigung des Antibiotika-Komplexes sowie die Trennung in die Einzelkomponenten wird mit Hilfe der Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselgel oder anderen Adsorptionsmitteln und Chloroform/Methanol/Wasser-Gemischen als Elutionsmittel durchgeführt. Das Schema zur Extraktion, Reinigung und Trennung des antifungal wirksamen Antibiotika-Komplexes ist in Schema 1 dargestellt.
Der Antibiotika-Komplex 165 stellt ein schwach gelbliches amorphes Pulver dar,, das in niederen Alkoholen, Dimethylformamid, Essigsäure, Pyridin und Dimethylsulfoxid löslich ist. Unlöslich ist der Komplex in Wasser, Aceton, Benzen, Ether,
f
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und anderen organischen N Lösungsmitteln. Das UV-Spektrum zeigt Absorptionsmaxima bei 204 may 226 ma, 233 nm und 240 nm (Schulter). Im IR-Spektrum sind folgende charakteristische Absorptionsbanden zu erkennenj
1710 cm"1 (Laktonring), 1635, 1600 cm~1 (NH-Gruppe), 1665, 985 cm" (konjugierte Doppelbindungen), 3350, 3200 cm (OH- und NH-Gruppen), 2900 cm"*1 (CH2- und CH~-Gruppen).
Die Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten in verschiedenen Lösungsmittelsystemen zeigt, daß der Antibiotika-Komplex 165 aus sieben Komponenten mit verschiedenen R^- Werten besteht (Tab. 1). Die !Farbreaktionen der einzelnen Komponenten mit verschiedenen Anfärbereagenzien sind in Tabelle 2 wiedergegeben. Ein Vergleich der chemisch-physikalischen Eigenschaften der sieben Komponenten des antifungal wirksamen Antibiotika-Komplexes ist in Tabelle/3 dargestellt. Den Vergleich der minimalen Hemmkonzentration der sieben Komponenten des Antibiotika-Komplexes I65 zeigt Tabelle 5·
Die Untersuchungen zur chemischen Struktur des Antibiotika-Komplexes wurden mit der Hauptkomponenten des Komplexes, 165-3, durchgeführt. Die physikalischr-chemischen Meßmethoden in Kombination mit chemischen Methoden zeigen, daB I65-3 eine Substanz mit einem hohen Molekulargewicht und einer komplizierten chemischen Struktur ist. Auf Grund des ^C-NMR-, H-NMB-, UV-, IS-, MassenrSpektrums und anderer physikalischcheciischer Eigenschaften kann der Schluß gezogen werden, daß das Molekül der Komponente I65-3 aus 40 bis 50 Kohlenstoffatomen, einem Laktonring und 4 bis 5 Doppelbindungen besteht. Die intensiven UV-Banden bei 226 und 233 nm (mit Schulter bei 240 nm) zeigen, daß zwei Doppelbindungen konjugiert vorliegen. Im 50 MHz-1^C-NMR-Spektrum (Lösungsmittel DMSO-D6) liegen 8 bis 10 Signale der olefinischen C-Atome zwischen 128,7 und Ό5>1 ppm. Ihre Düblettstruktur im off-Resonanzspektrum läßt darauf schließen, daß die Doppelbindungen mit Wasserstoffatomen besetzt sind. Im Bereich von 64,3 bis 77»5 PP^. finden sich 10 bis 12 Signale, die auf Grund ihrer chemischen Ver-
Schiebung H-C-O- Gruppierungen zuzuordnen sind. Weiterhin
1 "λ '
sind im -O-Spektrum Signale einer Laktongruppe (174,3 ppm)» eines Guanidinrestes (156,4 ppm), eines Hemiketal-C-Atoms (98,5 ppm) sowie von C-N, -CH0- und -CHv Gruppen vorhanden.
1"3 J
Im Unterschied zu den C-NMR-Spektren von Copiamycin (J. An-
tibiotics (2okyo) 35 (1982), 1480), Niphimycin (HeIv. CMm. Äcta 66 (1983), 92), Niphithricin und Scopafungin ist in der Komponente 165-3 im Bereich von 168 bis 17.7 Ppm B.ur äas Laktonsignal bei 174,3 ppm vorhanden, so daß das Vorhandensein eines Malonylhalbesters, wie in den genannten Antibiotika, ausgeschlossen werden kann. Im H-NMR-Spektrum des 165-3 weist ein charakteristisches Signal bei 2,73*ppm (in DMSO-Dg in ein D'ublett aufgespalten) auf eine N-Methylgruppe hin, die in Übereinstimmung mit den zitierten Literaturangaben einem Methylguanidinrest zugeordnet wird. Der chemische Beweis für das Vorhandensein einer·Guanidingruppe wurde nach schwacher Hydrolyse und Oxidation der Komponenten 165-3 geführt, in dem ein Methylguanidin nachgewiesen wurde. Auch das Absorptionsmaximum bei'.204 nm kann der Guanidingruppe (Azomethin) zugeordnet werden. Die charakteristischen Farbreaktionen mit Sakaguchis Reagenz und mit U-Broms'uccinimid weisen ebenfalls auf die Anwesenheit eines Guanidin-Restes in der Komponenten I65-3 hin. Die oben angeführten Beweise beziehen sich auch auf die anderen Komponenten des Antibiotika-Komplexes. Each saurer Hydrolyse der Komponente 165-3 wurde ein Neutralzucker isoliert, der durch Dünnschichtchromatographie und Massenspektrometrie (Tab. 6) als der Hexosezucker Glucose identifiziert wurde.
Zusammenfassend kann gesagt werden, daß die Moleküle der Komponente 165-3 aus 40 bis 50 Kohlenstoffatomen, die den makrocyclischen Hing des Aglykons bilden,"aufgebaut sind. Das AgIykon ist mit einem Molekül Glucose und einem Guanldinrest verbunden. Die Ergebnisse zeigen, daß es sich um ein makrolides Antibiotikum mit antifungaler und antibakterieller Wirkung handelt, das aber auf Grund des UV-Spektrums nicht zur Gruppe der Polyenantibiotika gehört. Die Anwesenheit einer Hezose (Glucose) in den Strukturen des Antibiotika-Komplexes unterscheidet diesen von den Vertretern der anderen nichtpolyenigen Makrolidantibiotika, die in der Literatur beschrieben sind. Primyein ist ein'.Makrolidantibiotikum, dessen Aglykon mit der'Pentose D-Arabinose verbunden ist, während Niphimycin, 'Niphithricin,"Copiamycin und Scopafungin keinen Zuckerrest enthalten. Außerdem konnte im Antibiotika-Komplex 165 kein
Halonylhalböster nachgewiesen werden, wie kürzlich, für Niphimycin, Copiamycin und Scopafungin. Bezüglich der anderen nichtpolyenigen Makrolidantibiotika, die ähnliche biologische- und physiko-chemische Eigenschaften mit dem hier untersuchten Antibiotika-Komplex haben, liegen keine Angaben über die chemische Struktur vor.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung soll durch die nachfolgenden Ausführungsbei-
1 ι '
spiele näher erläutert werden.
1. Der Streptomyceten Stamm 111-81 wird auf Maisnährboden
N 6 oder SEI-iTährboden mit Glucose 15 Tage lang bei einer Temperatur von 26 bis 28 0G kultiviert. Mit der Sporensuspension werden 1000 ml-lrlennieyer-Kolben beimpft, die 500 ml Nährboden folgender Zusammensetzung Cg/l) enthalten: Sojamehl 10,0; Glucose 10,0; NaCl 5,0; CaGO3 2,0. Der pH-Wert nach der Sterilisation bei II5 0C liegt bei 6,8 bis 7,0. Die Kultivierung wird auf einem Schüttelapparat mit 200 U/min bei 2? bis 32 0O im Verlauf von 40 Stunden durchgeführt. Das gewonnene vegetative Hycel wird zur Beimpfung eines 10 1-Permentors verwendet, der 6 1 Nährboden mit folgender Zusammensetzung (g/l) enthält:· Glucose 20,0; Sojamehl 10,0; Maisestrakt 5,0; NaCl 5,0; CaCO- 3,0; oder Glucose 25,0; Sojaschrot 15>0; Kaseinhydrolysat 1,0; CaCO-. 3,0. Der pH-Wert nach der Sterilisation liegt bei 6,8 bis 7>1· Der Prozeß verläuft bei 26 bis 32 0C, bei einer Bührgeschwindigkeit von 325 U/min und einer Belüftung von 1 1 Luft/1 1 Nährboden/min. Nach 4 bis 5tägiger Kultivierung wird die maximale Aktivität erreicht. Die antibiotische Aktivität wird mit den Testkeimen Bacillus subtilis und Candida älbicans bestimmt. Nach Beendigung der Fermentation wird die Kulturflüssigkeit bei einem pH-Wert von 7,0 bis 7»5 durch Separieren in Mycel und Kulturfiltrat ' getrennt. : : .
2. Das feuchte Mycel, das nach Beispiel 1 gewonnen wurde, wird mit Wasser ausgewaschen und dreimal mit Methanol im Ge-
Wichtsverhältnis 1 i 2 (lycel : Methanol) extrahiert. Die vereinigten Methanolextrakte werden im Vakuum bei maximal 40 0C Dis zum wäßrigen Rückstand konzentriert und anschließend mit n-Butanolreextrahiert. Der Butanolextrakt wird dreimal mit entionisiertem Wasser ausgewaschen und im Vakuum bei Temperaturen bis 50 0C bis zu. einem sirupartigen Rückstand konzentriert, der in Methanol gelöst wird. Aus der Methanollösung wird der rohe Antibiotika-Komplex durch Versetzen mit einer Mischung Aceton/Sthylether (10 i1, v/v) ausgefällt. Der niederschlag wird zwei- bis dreimal mit Ether ausgewaschen und im Vakuum-Trockenschrank bei 35 0C getrocknet. Der Antibiotika-Komplex wird als hellgelbes Rohprodukt gewonnen. Die Ausbeute aus dem Mycel ; von 20 1 Kulturflüssigkeit beträgt 8 g Rohsubstanz.
20 1 Kulturfiltrat, das nach Beispiel 1 durch Separieren der Kulturflüssigkeit erhalten- wurde, werden dreimal mit n-Butanol extrahiert. Die vereinigten Butanolextrakte werden mit entionisiertem Wasser ausgewaschen und im Vakuum bei -Temperaturen bis 50 0C bis zu einem sirupartigen Rückstand konzentriert, der in Methanol gelöst und wie in Beispiel 2 angegeben weiter verarbeitet wird. Die Ausbeute aus 20 1 Kulturfiltrat beträgt 1 g Rohantibiotika-Komplex.
Zur !Trennung des Antibiotika-Komplexes, der nach Beispiel 2 und 3 gewonnen wurde, wird die Rohsubstanz der Säulenchromatografie an Kieselgel (Korngröße 0,063 .bis 0,2 mm) unterworfen. Die Elution erfolgt mit der Unterphase einer Mischung von Chloroform : Methanol': Wasser im Verhältnis 175 : 100 : 50 (v/v). Mit dieser beweglichen Phase werden die Komponenten 165-1 bis 165-5 "eluiert. Zur llution der polareren Komponenten 165-A und 165-B wird das Mischungsverhältnis Chloroform : Methanol : Wasser zu 175 J 175 ί 50 verändert. Die. Fraktionen werden durch Dünnschichtchromatografie und im biologischen Test überprüft; gleiche Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum bis zum Rückstand konzentriert. Die trocknen Rückstände werden in 1 bis 5 Eil Methanol gelöst und mit Aceton/Sther-
Gemischen zu einem festen, amorphen Niederschlag umgewandelt. Bei Anwendung von 2 g Antibiotika-Komplex werden folgende Mengen der einzelnen Komponenten erhalten: 165-1: 50 mg, 165-2: 70 mg, 165-3: 600 mg, 165-4: 95 mg, 165-5: 70 mg, I65-A: 20 mg, I65-B: 20 mg. Die B^-Werte der Komponenten im Dünnschiohtchromatogramm sind in Tab. 1 dargestellt.
Claims (1)
- Erfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung eines antifungal wirksamen Antibiotika-Komplexes auf nakrobiologischem Wege, gekenn-, zeichnet dadurch, daß der Mikroorganismus Streptomyces hygroscopicus, Stamm 111-81, unter aeroben Bedingungen in flüssigen Nährmedien, die Kohlenstoff- und Stickstoff-Quellen sowie Mineralsalze enthalten, bei einer Temperatur zwischen 26 und 32 0C während eines Zeitraumes von 3 bis 6 Tagen kultiviert wird und der dabei gebildete antifungal wirksame Antibiotika-Komplex isoliert wird, indem entweder aus dem My eel oder aus dem Kulturfiltrat oder '. aus beiden extrahiert, nachfolgend mit bekannten Methoden konzentriert, mit einem.Lösungsmittelgemisch ausgefällt und gegebenenfalls durch Säulenchromatographie weiter gereinigt und in die Einzelkomponenten aufgetrennt wird.2, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß zum Ausfällen des Antibiotika-Komplexes ein Lösungsmittelgemisch aus Aceton-Ether verwendet wird, wobei der Volumenanteil des* Acetons mindestens dreimal so groß ist wie der des Ethers. ' ' \ ' .Hierzu S Seiten Tabellen bzw. Schema.Schema 1 .'.:.'.. , ...Schema zur Extraktion, Reinigung und Trennung des antifungäl wirksamen Antibiotika-Komplexes aus Streptomyces hygroscopicus 111-81Kulturflüssigkeit- einstellen auf pH 7,0 bis 7,5 mit In HCl- zentrifugierenMycel (aktiv)- dreifache Extraktion mit Methanol- zentrifugieren Methanol-Extrakt- konzentrieren im Vakuum Wasserphase- reextrahieren mit n-ButanolButanolextrakt- konzentrieren im Vakuum- auflösen in MethanolEulturfiltrat (aktiv)- dreifache Extraktion mit n-ButanolButanol-Extrakt- konzentrieren im Vakuum- auflösen in MethanolMethanollösung- präzipitieren mit Lösungsmittelgemisch Aceton-Ether = 10 : 1Aceton-lther-Lösung (enthält Polyether-Antibiotika-Komplexe und Azalomycin B) gelber Niederschlag (enthält antifungäl wirksamen Antibiotika-Komplex)- Säulenchromatografie anKieselgelAktive Fraktionen- DC-Chromatografie der Fraktionen165-1 165-2 165-3 165-4 165-5 165-A 165-BTabelle 1 'Dünnschichtchromatografie des Antibiotika-Komplexes 165 in verschiedenen Lösungsmittelsystemen auf KieselgelplattenTabelle 2Farbreafctionen der sieben Komponenten des Antibiotika-Komplexes 165 auf KieselgelReagenz165-1 165-2 165-3 165-4 I65-5 I65-A165-BVanillin-Schwefelsäure Konz. Schwefelsäure Konz. SalzsäureEhrlich-Re agenz Dr agendor f f s-Re agenz Sakaguchis Reagenz Molisch ReaktionNegativ sind die Reaktionen mit Anthron-Reagenz, Ninhydrin, Biuret, FerriChlorid und Liebermann-Buchard-Re agenz.Tabelle 3Physikalisch-chemische Charakterisierung aer sieben Komponenten desAntibiotika-Komplexes 165 ^Tabelle 3 (Fortsetzung)Tabelle 4Antimikrobielles Spektrum des Antibiotika-Komplexes
und der Komponente 165-3
(Agar-Diffusionsplattentest) ,1225252525 6x)1212χ):203C>ac).χ) nicht getestetTabelle 5Vergleich der minimalen Hemmkonzentration (MHK) der sieben Komponenten des Antibiotika-Komplexes 165 C/Ug/ml)Tabelle 6Massenspektrum des Pentaacetates des Neutralzuckers,isoliert aus der Antibiotika-Komponente 165-3
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|---|---|---|---|
| BG8257415A BG34842A1 (en) | 1982-07-15 | 1982-07-15 | Antibiotic complex and method for preparing it |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4946779A (en) * | 1981-04-13 | 1990-08-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pseudo-aminosugars, their production and use |
-
1982
- 1982-07-15 BG BG8257415A patent/BG34842A1/xx unknown
-
1983
- 1983-06-23 DD DD25230283A patent/DD218388A1/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Also Published As
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| BG34842A1 (en) | 1983-12-15 |
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