DD218565A1

DD218565A1 - PROCESS FOR GRANULATION

Info

Publication number: DD218565A1
Application number: DD25251483A
Authority: DD
Inventors: Michael Dittgen; Winfried Stahlkopf; Bernd Geyer; Horst Kludssuweit; Sieghard Lang
Original assignee: Univ Ernst Moritz Arndt
Priority date: 1983-06-29
Filing date: 1983-06-29
Publication date: 1985-02-13

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von Granulaten aus schwach kohaesiven Pulvermischungen vorgeschlagen, welches auf der Anwendung eines Bindemittels beruht, das aus Filmbildnern und Salzen schwacher Saeuren besteht. Das Verfahren eignet sich besonders zur Granulierung von Pulvermischungen aus schwer wasserloeslichen Wirkstoffen und gut wasserloeslichen Hilfsstoffen, wobei die damit verbundene verbesserte Wasserloeslichkeit der Wirkstoffe nach der Granulierung bestehen bleibt oder noch verstaerkt wird. Das erfindungsgemaesse Bindemittel besteht aus Carboxylfunktionen tragenden Acryl- und/oder Methacryl- und/oder Cellulosederivaten und Salzen schwacher Saeuren.A process is proposed for the preparation of granules of low-cohesive powder mixtures, which is based on the use of a binder consisting of film formers and salts of weak acids. The method is particularly suitable for the granulation of powder mixtures of poorly water-soluble active ingredients and good water-soluble excipients, the associated improved water solubility of the active ingredients remains after granulation or is still strengthened. The binder according to the invention consists of carboxylic acid-bearing acrylic and / or methacrylic and / or cellulose derivatives and salts of weak acids.

Description

Verfahren zur Granulierung Anwendungsgebiet der Erfindung Granulation process Field of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Granulierung, vorzugsweise zur Herstellung von Granulaten aus Wirkstoffen oder Wirkstoffgemischen mit schlechter V/as seriös lichkeit, das die Anwendung der üblichen Herstellung«- technologie gestattet. Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu Granulaten, aus denen die inkorporierten Wirkstoffe oder Wirkstoffgemische in einem dem Anwendungszweck entsprechendem Maße löslich sind. Vorzugsweises Anwendungsgebiet des erfindungsgemäßen Verfahrens sind ^ die Herstellung pharmazeutischer oder agrochemischer Granulate aus Substanzen geringer Kohäsion.The invention relates to a process for granulation, preferably for the production of granules of active substances or mixtures of active substances with poor reliability, which permits the use of customary production technology. The process according to the invention leads to granules from which the incorporated active substances or mixtures of active substances are soluble to a degree corresponding to the intended use. Preferred fields of application of the method according to the invention are the production of pharmaceutical or agrochemical granules from substances of low cohesion.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Characteristic of the known technical solutions

Zur Herstellung von Granulaten, die Wirkstoffe oder Wirkstoffmischungen mit schlechter Wasserlöslichkeit enthalten, werden üblicherweise diese Wirkstoffe oder Vi'irkatoffmischungen gemeinsam mit gut wasserlöslichen Hilfsstoffen, wie Harnstoff, Bernsteinsäure, Ammoniumchlorid usw. verarbeitet. Die gut wasserlöslichen Hilfsstoffe fördern die Benetzbarkeit des entstehenden Granulates und bewirken eine bessere Löslichkeit der inkorporierten Yiirkstoffe oder Wirkst off mischungen.For the preparation of granules containing active ingredients or drug mixtures with poor water solubility, these active ingredients or Vi'irkatoffmischungen are commonly processed together with readily water-soluble excipients, such as urea, succinic acid, ammonium chloride, etc. The readily water-soluble excipients promote the wettability of the resulting granules and cause better solubility of the incorporated Yiirkstoffe or Wirkst off mixtures.

na iuN -!OP '3* 1 ft CMlU na iuN -! OP '3 * 1 ft CMlU

Der gleichzeitige Einsatz der Wirkstoffe und wasserlöslichen Hilfsstoffe mit den dargelegten Eigenschaften fuhrt zu Pulvermischungen geringer Kohasion, deren Granulierung schwierig ist. Diese Schwierigkeiten äußern sich vor allem dadurch, daß bei Zugabe der üblicherweise eingesetzten Bindemittellösungen oder «dispersionen Yerklumpungen auftreten und/oder die entstehenden Granulate eine schlechte Wasserlöslichkeit aufweisen. Zwar wurde im DD-W? I43 213 ein Verfahren zur Granulierung beschrieben, welches durch den Einsatz spezifischer Bindemittel zu Granulaten und insbesondere Tabletten mit guter Zerfallbarkeit führt· Bs hat sich jedoch gezeigt, daß dieses Verfahren für den vorgenannten Zweck nicht geeignet ist und hierbei die gleichen Schwierigkeiten wie bei den üblicherweise angewandten Granulierverfahren auftreten, insbesondere Verklumpungen bei der Zugabe der Bindemittellösung oder -dispersion, eine schlechte Benetzung der zu granulierenden Substanzmischung, eine ungleichmäßige Verteilung des Bindemittels, Verluste an Bindemittel infolge des Aufsprühens der Bindemittellösung oder -dispersion, ein schlechtes Trocknungsverhalten der frischen Granulate, Nachhärteeffekte bei den Granulaten, um nur die gravierenden Nachteile aufzuführen. Nach der allgemein anerkannten Auffassung über die Agglomeratbildung (z.B. Leuenberger, Pharmac. Acta Helvetiae ^7, 72 (1982) , Dittgen u.a., Pharmazie 2Ü» ²37 (1980) ) liegen die Hauptursachen für die meisten der genannten Schwierigkeiten in der mangelnden Benetzung der Pulvermischung durch die Bindemittellösung oder -dispersion. Köhler (Dissertation Wr. 4386 der ETH Zürich 1969, S. I60) fand, daß man diese Schwierigkeiten sehr gut dadurch vermeiden kann, indem Wasserdampf als Granulierflüssigkeit eingesetzt wird, der infolge seiner entspannten Oberfläche ein gutes Benetzungs- und Agglomerationsvermögen auch gegen-¹ über schwach kohäsiven und komplizierten Pulvermisch-The simultaneous use of the active ingredients and water-soluble excipients with the properties described leads to powder mixtures of low cohesion, the granulation of which is difficult. Above all, these difficulties are manifested by the fact that, on addition of the binder solutions or dispersion dispersions customarily used, Yerklumpungen occur and / or the resulting granules have poor water solubility. Although in DD-W? I43 213 a method for granulation is described, which leads by the use of specific binders to granules and in particular tablets with good disintegratability · Bs has been shown, however, that this method is not suitable for the aforementioned purpose and thereby the same difficulties as in the commonly used Granulation occur, in particular clumping in the addition of the binder solution or dispersion, poor wetting of the substance mixture to be granulated, uneven distribution of the binder, losses of binder due to spraying the binder solution or dispersion, a poor drying behavior of the fresh granules, Nachhärteeffekte the Granules, to list only the serious disadvantages. According to the generally accepted view on agglomerate formation (eg Leuenberger, Pharmac.Acta Helvetiae ^ 7, 72 (1982), Dittgen et al., Pharmacie 2Ü ² 37 (1980)), the main causes of most of the difficulties mentioned are the lack of wetting of the Powder mixture through the binder solution or dispersion. Köhler (Dissertation Wr. 4386 ETH Zurich 1969, p. I60) found that one can avoid these difficulties very well by using water vapor as Granulierflüssigkeit, due to its relaxed surface, a good wetting and agglomeration against ¹ over weakly cohesive and complicated powder blending

ungen aufweist· Der Nachteil dieses prinzipiell gangbaren Granuli erver jf ahrens besteht für den vorgenannten Anv.'endungszvieck vor allem darin, daß infolge der hohen Temperatur des Wasserdampfes zwischen 370 und 400 K die in der Regel thermolabilen Wirkstoffe geschädigt werden.The disadvantage of this in principle achievable granule erving jf ahrens exists for the aforementioned Anv.'endungszvieck above all in that due to the high temperature of the water vapor between 370 and 400 K usually thermolabile agents are damaged.

Ziel der Erfindung _N > Object of the invention _N >

Das Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Granulierung schwach kohäsiver Pulvermischungen, das die dargelegten Nachteile der vorgenannten Verfahren nicht aufweist· Insbesondere soll das Verfahren geeignet sein die durch übliche Verfahren und Granulierbindemittel bedingten Nachteile bezüglich der Benetzung des zu granulierenden Pulvers, der Löslichkeit des fertigen Granulates sowie der Nachhärtung desselben zu vermeiden, wobei die angewandte Technologie keine thermische Belastung der ent- , haltenen Wirkstoffe bedingen darf.The object of the invention is a process for granulating weakly cohesive powder mixtures, which does not have the stated disadvantages of the aforementioned processes. In particular, the process should be suitable for the disadvantages caused by conventional processes and granulation binders with respect to the wetting of the powder to be granulated, the solubility of the finished granules and the post-curing of the same to avoid, wherein the applied technology must not cause any thermal stress on the ent, held active ingredients.

Explanation of the essence of the invention

Es wurde ein Verfahren zur Granulierung schwach kohäsiver Pulvermischungen entwickelt, welches auf der Anwendung eines Bindemittels aus einem Filmbildner und Salzen , schwacher Säuren beruht. Bei dem Filmbildner handelt es sich um carboxyl- oder carboxyvinylhaltige Copolymerisate von Acrylaten und/oder Cellulosen, die bei einer Temperatur zwischen 275 und 380 K, vorzugsweise jedoch zwischen 290 und 320 K, mit einer zwischen 275 und 380 K, vorzugsweise zwischen 290 und 320 K, warmen wäßrigen Flüssigkeit quellfähig sind.A process has been developed for the granulation of low-cohesive powder mixtures, which is based on the use of a binder of a film former and salts of weak acids. The film formers are carboxyl- or carboxyvinyl-containing copolymers of acrylates and / or celluloses, which have a temperature of between 275 and 380 K, but preferably between 290 and 320 K, with between 275 and 380 K, preferably between 290 and 320 K, warm aqueous liquid are swellable.

Die Quellfähigkeit des Bindemittels, die bei den verschiedensten praktischen Erfordernissen in unterschiedlicher Weise benötigt wird, für die Agglomeratbildung bei der Granulierung jedoch unbedingt erforderlich ist, kann eingestellt und in aus anwendungstechnischer Sicht vielfach gewünschter V/eise verstärkt werden durch den Zusatz von Salzen schwacher Säuren.The swelling capacity of the binder, which is required in a variety of practical requirements in different ways, but for the agglomeration in the granulation is absolutely necessary, can be adjusted and amplified from the application point of view many times desired by the addition of salts of weak acids.

Hierfür eignen sich Salze organischer Säuren, die so-, wohl physiologisch als auch in Bezug auf eine Umweltbelastung unbedenklich sind. Dabei handelt es sich um in wäßriger Lösung alkalisch reagierende Salze schwacher organischer Säuren, vorzugsweise die Alkali- und/oder Erdalkalisalze der Kohlen-, Wein- und Citronensäure. Zur Granulatformung sind verschiedene Geräte und Technologien bekannt. Am meisten verbreitet ist die Feuchtgranulierung, wobei eine geeignete Bindemittellösung oder -dipersion oder ein Lösungsmittel für einen in der zu granulierenden Pulvermischung enthaltenen Stoff zur Agglomeration der Pulverpartikel eingesetzt wird. Übliche Granulierverfahren sind beispielsweise das Kneter-, VUr-' belschichtsprüh-, Teller- und Schnellmischerverfahren. Es ist für das erfindungsgemäße Verfahren charakteristisch, daß sich diese üblichen Granulierverfahren beibehalten lassen, wenn das Bindemittel in fester, vorzugsweise feindisperser Form der zu granulierenden Pulvermischung zugefügt und dann mit einer wäßrigen Flüssigkeit granuliert wird.Salts of organic acids are suitable for this purpose, which are harmless, physiological and environmentally harmless. These are salts of weak organic acids which react alkaline in aqueous solution, preferably the alkali metal and / or alkaline earth metal salts of carbonic, tartaric and citric acids. For granule forming various devices and technologies are known. Wet granulation is most widespread, using a suitable binder solution or dispersion or a solvent for agglomeration of the powder particles contained in the powder mixture to be granulated. Typical granulation methods are, for example, the kneader, VUr 'belschichtsprüh-, plate and high-speed mixer. It is characteristic of the process according to the invention that these conventional granulation processes can be maintained if the binder is added in solid, preferably finely dispersed form to the powder mixture to be granulated and then granulated with an aqueous liquid.

Es ist weiterhin charakteristisch für das erfindungsgernäße Granulierverfahren, daß während des Granulierprozess es sowohl die Temperatur der Pulvermischüng als auch die der Granulierflüssigkeit zwischen 275 und 380, vorzugsweise jedoch zwischen 290 und 320 K beträgt, wodurch die in der Pulvermischung enthaltenen Wirkstoffe thermisch nicht oder nur wenig belastet werden.It is furthermore characteristic of the granulation process according to the invention that during the granulation process both the temperature of the powder mixture and that of the granulation liquid is between 275 and 380, but preferably between 290 and 320 K, whereby the active substances contained in the powder mixture do not thermally or only slightly be charged.

Auf diese Weise lassen sich insbesondere schwach kohäsive Pulvermischungen granulieren, die erhalten werden, .'wenn hydrophobe und schlecht wasserlösliche Wirkstoffe gemeinsam mit gut wasserlöslichen Hilfsstoffen, wie Harnstoff, Bernsteinsäure, *Ammoniumchlorid usw. verarbeitet werden müssen, um die aus anwendungstechnischer Sicht erforderliche Löslichkeit des Wirkstoffes zu erreichen. Es ist für das erfindungsgemäße Verfahren charakteristisch, daß sich diesbezügliche Mischungen in einem weiten Mischungsver-In particular, weakly cohesive powder mixtures which are obtained can be granulated in this way if hydrophobic and poorly water-soluble active ingredients have to be processed together with readily water-soluble auxiliaries, such as urea, succinic acid, ammonium chloride, etc., in order to achieve the solubility of the product from a practical point of view To achieve active ingredient. It is characteristic of the process according to the invention that mixtures of this kind are present in a wide mixing ratio.

liältnis zwischen Wirk- und Hilfsstoffen granulieren lassen, daß aber in den Granulaten die beabsichtigte verbesserte Löslichkeit der Wirkstoffe weiterhin gegeben bzw. in vielen Fällen noch weiter verbessert ist.granularity between active ingredients and excipients, but that in the granules the intended improved solubility of the active ingredients continues to exist or in many cases is even further improved.

Somit eignet sich das erfindungsgemäße Granulierverfahren vorzugsweise auch dazu, die Löslichkeit der Wirkstoffe zu verbessern und gegebenenfalls auf einen bestimmten An-, Wendungszweck einzustellen.Thus, the granulation method according to the invention is preferably also suitable for improving the solubility of the active ingredients and, if appropriate, adjusting it to a specific application.

embodiments

t. 't. '

Die Erfindung soll nachstehend an einigen Ausführungsbeispielen näher erläutert werden. Dazu werden die Kornvergrößerungseffekte und die Bruchfestigkeiten einiger nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellter Granulate angeführt.The invention will be explained in more detail below on some embodiments. For this purpose, the grain enlargement effects and the fracture strengths of some granules prepared by the process according to the invention are given.

Als Adsgangspulvermischung diente eine Mischung aus 2 Teilen hochdispersem Siliziumdioxid (Aerosil ), 10 Teilen Aminophenazon und 88 Teilen Harnstoff in einer Teilchengröße kleiner als 0,5 mm.The adsorbent powder mixture used was a mixture of 2 parts of highly dispersed silicon dioxide (Aerosil), 10 parts of aminophenazone and 88 parts of urea in a particle size of less than 0.5 mm.

Aus dieser Pulvermischung wurden auf einem'Tellergranulator bei geeigneten Prozeßparametern (s.Tab.1) ohne Bindemittel (s.Tab.2, Ausführungsbeispiel 0) und mit Bindemittel (s.Tab. 2, Ausführungsbeispiele 2 bis 4) Granulate geformt.From this powder mixture granules were formed on a roller granulator with suitable process parameters (see Table 1) without a binder (see Table 2, Exemplary embodiment 0) and with a binder (see Table 2, Exemplary embodiments 2 to 4).

Table 1

Übersicht über die Prozeßparameter bei der Tellergranuli erungOverview of the process parameters in plate granulation

Teller: Granulierzone 0 40 cmPlate: Granulation zone 0 40 cm

liachrollrand 0 60 cmleft roll edge 0 60 cm

Neigung . 698 mradTilt . 698 mrad

Geschwindigkeit 0,37 HzSpeed 0.37 Hz

Pulvereinsatz 100..150gPowder 100..150g

Temperatur 31OV.320 KTemperature 31OV.320 K

- -6 - - -6 -

Portsetzung Tabelle 1Porting Table 1

Sprühbedingungen Zv< eist off düseSpray conditions Zv <eist off nozzle

Granulierflüssigkeit 40..10OmI/Granulation liquid 40..10OmI /

100g100 g

Fördermenge 10 ml/minDelivery rate 10 ml / min

Sprühzone (im Teller) bei 3,5 hSpraying zone (in the plate) at 3.5 h

Table 2

Übersicht über.die AusführungsbeispieleOverview über.die embodiments

Ausführungs- beispielExemplary embodiment Bindemittelbinder Granulier flüssigkeit O'.asser) ml/100Granulation liquid O'.water) ml / 100 OO -- 6060 11 MaIICO ₃/Eudragit^R MaICO ₃ / Eudragit ^R 4040 22 . NaHC0₃/Zellin^R , NaHCO ₃ / Zellin ^R 3030 CaC0^/Eudragit^R CaC0 ^ / Eudragit ^R 4040 4 :4: CaC0₃/Zellin^R CaC0 ₃ / Zellin ^R 4040

Die resultierenden Granulate lösten sich gut in Tasser» Zur Beurteilung des Granuliereffektes wurden eine Siebanalyse durchgeführt, der Kornvergrößerungseffekt berechnet und die Kornfestigkeit bestimmt· SiebanalyseThe resulting granules dissolved well in Tasser »To assess the granulation effect, a sieve analysis was carried out, the grain enlargement effect was calculated and the grain strength was determined · sieve analysis

100 - 30 g des jeweiligen Granulates werden auf das obere von 5 Sieben mit den Maschenweiten entsprechend Tab. 3 gefüllt. Die Siebe werden 5 min auf einer'Vibrations·· Prüfsiebmaschine THYR bei stärkster Vibrationseinstellung geschüttelt. Danach werden die Rückstände auf jedem Sieb sowie das Pulver auf dem Bodenteller gewogen. Der Vergleich der relativen Häufigkeiten y*,, wobei y_H = S (Siebfraktion in %)/d_K(Klassenintervall in mm), läßt erkennen (s.Tab.3)» daß bei einem Einsatz erfindungsgemäßer Bindemittel in jedem Falle die Hauptfraktion (in100 - 30 g of the respective granules are filled on the upper of 5 sieves with the mesh sizes according to Tab. 3. The sieves are shaken for 5 min on a vibrating sieve machine THYR with the strongest vibration setting. Then the residues on each sieve and the powder on the bottom plate are weighed. The comparison of the relative abundances y *, where y _H = S (sieve fraction in%) / d _K (class interval in mm), can be seen (see Table 3) »that when using binder according to the invention in each case the main fraction ( in

Tab. 3 unterstrichen) eine Klasse über der Ausgangsfraktion liegt.Tab. 3 underlined) is a class above the starting fraction.

Table 3

Ergebnisse der Siebanalyse (y^)Results of the sieve analysis (y ^)

Ausführungsexecution ..1,6..1,6 1,6.. 1,01.6 .. 1.0 1,O..O1, O..O ,8,8th 0,8..0.8 .. 0,50.5 o,O, 5..5 .. beispielexample 6,56.5 25,825.8 4242 8181 ,33 8383 λΙλΙ OO 22,122.1 43,843.8 111111 4242 ,33 99 ,22 11 10,610.6 2222 171171 9696 »7»7 1414 ,22 22 2,62.6 28,828.8 164164 «5"5 118118 2020 »8"8th 33 1,81.8 18,818.8 156156 120120 4040 ,8,8th 44

Körnvergröflerungseffekt ^Grain enlargement effect ^

Den Kornvergrößerungseffekt widerspiegelt sehr gut ein Quotient Q, der durch Division der relativen Häufigkeit der Fraktion 0,5..1,0 mm durch die relative Häufigkeit der Fraktion 0,5.. mm errechnet wird (s*Tab.4).The grain enlargement effect is very well reflected in a quotient Q, which is calculated by dividing the relative abundance of the 0.5..1.0 mm fraction by the relative frequency of the 0.5 .. mm fraction (s * Tab.4).

Kornfestigkeitgrain strength

Als Maß für die Kornfestigkeit wurden die ERV/ERKA-Bruchfestigkeiten von jeweils 10 Einaelkörnern des jeweiligen Granulates ermittelt, deren Mittelwert in Tabelle 4 angegeben ist.As a measure of the grain strength, the ERV / ERKA breaking strengths of 10 Einaelkörnern each of the granules were determined, the average value is given in Table 4.

Table 4

Kornvergrößerungseffekt und Bruchfestigkeit der GranulateGrain enlargement effect and breaking strength of the granules

Ausführungsexecution Bruchfestigkeitbreaking strength Quotient QQuotient Q beispielexample InKInK o O -- 1,481.48 11 3,83.8 16,6616,66 22 2,32.3 18,8518.85 33 1313 13,5813.58 44 1414 6,786.78

Claims

Juice invention award.

1 · A process for the preparation of granules of weakly cohesive powder mixtures, the poorly water-soluble "active ingredients and readily water-soluble excipients enthalen, characterized in that the binder is a mixture of carboxylic acid-carrying acrylic and / or methacrylic or 'cellulose derivatives and salts of weak acids is used.

2. The method according to item 1, characterized in that as salts of weak acids alkali and / or alkaline earth salts of carbonic, tartaric and citric acid are used ·,. _t

3, process according to point 1 and 2, characterized in that the proportion of salts of weak acids - '80%, based on the total mass of the binder is,

4. Process according to item 1 - 3 »characterized in that the binder in amounts of 0.5 to 15%, ^ based on the total mass of the powder mixture, is used.