DD218889A1

DD218889A1 - Verfahren zur herstellung neuer 5-carbamyl-10,11-dihydro-5h-dibenz (b,f) azepine

Info

Publication number: DD218889A1
Application number: DD25647583A
Authority: DD
Inventors: Wunderlich; Stark; Littrow
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1983-11-09
Filing date: 1983-11-09
Publication date: 1985-02-20
Also published as: DD218889B3

Abstract

Neue 5-Carbamoyl-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepine der allgemeinen Formel I, in der R eine Methyl-, Ethyl- oder Allylgruppe bedeutet, mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften koennen dadurch hergestellt werden, dass man 5-Chlorcarbonyl-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepine der allgemeinen Formel II, in der R die oben genannte Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit Ammoniak umsetzt. Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich insbesondere durch antikonvulsive Wirkungen bei chemisch induzierten Kraempfen und durch geringe Toxitaet aus.

Description

-2- 256 475 О

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind kristallin und zeichnen sich durch gute Beschaffenheit für die weitere galenische Verarbeitung zu Tabletten oder Dragees aus.

Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Il können entsprechend einer gleichzeitig hinterlegten Patentanmeldung auf einfache Weise dadurch hergestellt werden, daß man S-ChlorcarbonyMO-brom-IO.H-dihydro-SH-dibenzlb^lazepin der Formel III mit Methanol, Ethanol oder Allylalkohol bei Temperaturen von 50-100⁰C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des eingesetzten Alkohols umsetzt.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

22,5g (ca. 0,08MoI) ö-Chlorcarbonyl-IO-methoxy-IO^I-dihydro-SH-dibenzIb/fJazepin (Fp.97 bis 99⁵C) werden in 200ml Methanol zum leichten Sieden erwärmt und in die Lösung innerhalb von 60 Minuten gasförmiger Ammoniak eingeleitet. Die Reaktionslösung wird anschließend filtriert und das Filtrat bis zur Trockne eingeengt. Man erhält 24 g 5-Carbamoyl-10-methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin als gelblich-bräunlichen Rückstand, der nach der Umkristallisation ausMOOml ССЦ bei 146 bis 149°C schmilzt. EineZweitumkristallisation aus der fünffachen Menge n-Butanol liefert eine farblose Substanz (Fp. 151,5— 152,5⁰C). Die Substanz ist halogenfrei

Analyse berechnet für 5-Carbamoyl-IO-methoxy-i0,11-dihydro-5H-dibenz(b,f]azepin:

CHN berechnet: 71,60% 6,01% 10,42%

gefunden: 71,50% 6,20% 10,45%

71,70% 6,21% 10,66%

Das als Ausgangsstoff eingesetzte S-Chlorcarbonyl-IO-methoxy-IO.H-dihydro-SH-dibenztb.fjazepin kann wie folgt hergesteift werden:

34g (ca. 0,1 Mol) 5-Chlorcarbonyl-iO-brom-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (Fp. 125°C) werden in 700 m! Methanol 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 400ml Methanol abdestilliert und die restliche Lösung nach Filtration der Kristallisation bei 5 bis 10°C überlassen. Man erhält 22,5g = 78,5%derTheorie5-Chlorcarbonyl-10-methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, fast farblose Kristalle, Fp.97-99°C.

Beispiel 2

Verfährt man wie in Beispiel 1, verwendet jedoch anstelle von gasförmigem Ammoniak auf 0,08MoI 5-Chlorcarbonyl-IO-methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin ca. 0,3MoI (30ml) einer konzentrierten wäßrigen Ammoniaklösung, erhält man nach 2stündiger Reaktion, Filtration und Einengung des Filtrats im Vakuum (Wasserstrahlpumpe) 5-Carbarnoyl-IO-methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin als gelb-bräunlich verfärbten Rückstand in etwa gleicheT Menge wie nach Beispiel 1. Nach Umkristallisation aus n-Butanol schmilzt das Produkt bei 151,5 bis 152,5⁰C.

Beispiel 3

Aus 28g (ca. 0,1 Mol) S-Chlorcarbonyl-IO-ethoxy-IO.H-dihydro-SH-dibenzIb.flazepin (Fp. 125 bis 126⁰C) in 280ml absolutem Ethanol erhält man bei Einleiten von gasförmigem Ammoniak nach gleicher Verfahrensweise wie in Beispiel 1 28g eines rohen, schwach gelblich gefärbten Produktes (Fp. 145 bis 155°C).

Nach Umkristallisation aus Aceton werden 11,5g 5-Carbamoyl-10-ethoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (farblose Kristalle, Fp. 161 bis 163°C) erhalten. Das Produkt ist halogenfrei.

Analyse berechnet für S-CarbamoyMO-ethoxy-ICH-dihydro-SH-dibenzIb.flazepin:

CHN berechnet: 72,30% 6,38% 9,95%

gefunden: 72,38% 6,35% 10,27%

Beispiel 4

47g (ca. 0,15MoI) S-Chlorcarbonyl-IO-allyloxy-IOJI-dihydro-SH-dibenzib.fJazepin, Fp. 85 bis 87°C, werden in 300ml Methanol zum Sieden unter Rückflußkühlung erhitzt. In die blanke siedende Lösung wird Ammoniak-Gas eingeleitet. Nach etwa 1 stündiger Einleitungszeit setzt eine sich nach und nach verstärkende Abscheidung von NH₄CI ein. Nach 3stündiger Reaktionszeit wird die Gaseinleitung beendet. Man destilliert Methanol weitgehend ab. Der vergleibende Trockenrückstand wird mit 400ml 50%igem wäßrigem Methanol versetzt. Die sich absetzende zähölige Schicht kristallisiert nach einiger Zeit. Man gießt die überstehende Lösung ab, versetzt erneut mit 200ml 50%igem Methanol und filtriert. Das farblose Kristallisat wird mit 50 ml 50%igem, wäßrigem Methanol gewaschen und getrocknet,

Fp.127 bis 129°C. Ausbeute: 36g ö-Carbamoyl-IO-allyloxy-IO.II-dihydro-SH-dibenztb.fJazepin ^ 77%der Theorie.

Das erhaltene Produkt wird in der4fachen Menge Ethylacetat umkristallisiert. Fp. nach Umkristallisation: 137,5 bis 138⁰C.

Analyse berechnet für S-Carbamoyl-IO-allyloxy-IO^I-dihydro-öH-dibenzlb.flazepin (Molgewicht 294):

CHN berechnet: 73,47% 6,12% 9,52%

gefunden: 73,77% 6,10% 9,70%

Claims

ι- 256 475 О

Erfindungsansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung neuer 5-Carbamoyl-10,11-dihydro-5H-diben2[b,flazepine der allgemeinen Formel I, in der Reine Methyl-, Ethyl- oder Allylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R dieselbe Bedeutung wie oben besitzt, mit Ammoniak umsetzt.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Amidierung in Lösungsmitteln wie Alkoholen, Estern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, durchführt.
3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs durchführt.
4. Verfahren nachden Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Amidierung wäßrige Ammoniaklösungen einsetzt.
5. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man den Ammoniak gasförmig einsetzt. Hierzu 1 Seite Zeichnungen

Verfahren zur Herstellung neuer 5-Carbamoyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 5-Carbamoyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine der allgemeinen Formel I, in der R eine Methyl-, Ethyl- oder Allylgruppe bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können insbesondere als Psychopharmaka eingesetzt werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im Schrifttum nicht vorbeschrieben. Sie stellen neue Stoffe aus der Stoffklasse der 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine dar.

Ziel der Erfindung

Die Erfindung ermöglicht es, neue potentielle Pharmaka, insbesondere Psychopharmaka, herzustellen. Aufgrund ihrer antikonvulsiven Wirkungen können die neuen Verbindungen als Arzneimittel zur Behandlung psychischer und neurologischer Störungen eingesetzt werden.

Gegenüber dem bekannten, als Antikonvulsivum eingeführten und bewährten 5-Carbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepin (Carbamazepin) besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I bei annähernd gleichen und zum Teil besseren pharmakologischen Wirkungen eine um die Hälfte geringere akute Toxizität und damit eine doppelt so hohe Verträglichkeit und einen günstigeren therapeutischen Index, wie aus dem nachfolgenden Vergleich des erfindungsgemäß erhältlichen 5-Carbamoyl-10-ethoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (Substanz A) mit Carbamazepin (Substanz B) unter Anwendung folgender tierexperimenteller Versuchsmodelle

(1) Pentylentetrazolantagonismus

(2) Strychninantagonismus

(3) Thiosemicarbazidantagonismus
ersehen werden kann.

Versuchsbericht

(x) siehe auch THEOBALD, W. et al., Arzneimittelforschung 13,122 [19633

Wie aus dem Versuchsbericht zu ersehen ist, wirkt B nicht gegen pentylentetrazolinduzierte Krämpfe, während A auch in diesem Modell protektiv wirksam ist.

Auffallend ist auch die bei der Bestimmung der akuten Toxizität (Maus, p.o.) festgestellte doppelt so hohe Verträglichkeit von A im Vergleich zu B.

Für die Bestimmung der antikonvulsiven Wirksamkeit wurden Mäuse männlichen und weiblichen Geschlechts aus einem standardisierten Zuchtstamm verwendet. 30 Minuten nach oraler Applikation der Prüfsubstanz A bzw. B wurden 135mg/kg Pentylentetrazot bzw. 1,2mg/kg Strychnin subcutan bzw. 12mg/kg Thiosemicarbazid intraperitoneal injiziert. Die gewählten Dosierungen der Krampfgifte entsprechen jeweils der DL₉₀-I₀₀ und führen bei unbehandelten Kontrolltieren in 100% der Fälle zum Krampf der Exitus. Die Wirkung der Prüfsubstanzen A bzw. B wird als ED₅₀-WeH gemessen, der die jeweilige Dosis von A bzw. B angibt, bei der 50% der Tiere vor Krämpfen bzw. Exitus geschützt sind (modifizierte Methode nach MARUCCI, F. et al., Europ. J. Pharmacol. 16, 311 [1971]).

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung hat die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der altgemeinen Forme! I zu entwickeln, die als Psychopharmaka, insbesondere als Antikonvulsiva eingesetzt werden können.

Erfindungsgemäß wird das dadurch erreicht, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, in an sich bekannter Weise mit NH₃ zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.

Die Amidierung von Verbindungen der Formel Il zu Verbindungen der Formel I kann in an sich bekannter Weise in organischen oder organisch-wäßrigen Lösungsmitteln wie Alkoholen, Estern, Kohlenwasserstoffen, Halogenkohlenwasserstoffen, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, sowohl unter Verwendung von gasförmigem Ammoniak als auch von wäßrigen Ammoniaklösungen durchgeführt werden.

Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des angewendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches erfolgen.