DD219186A5 - Verfahren zur herstellung von 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-oxytetracyclin und dessen 11a-chlorderivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-oxytetracyclin und dessen 11a-Chlorderivaten durch Dehydratisierung von 11a-chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal. Das Wesen der Erfindung besteht darin, dass das 11a-Chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal oder dessen Salze mit Saeuren durch eine Dehydratisierungsmischung, die durch Umsetzung von Ameisensaeure und Chlorsulfonsaeure gewonnen wurde, umgesetzt und die entstehenden Salze des 11a-Chlor-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-oxytetracyclins isoliert und/oder durch Behandlung mit Reduktionsmitteln dehalogenisiert werden.
Description
16 155 55
"Verfahren zur Herstellung von 6-D-emethyl~6-desoxy-6- . -methylen-S-oxytetracyclin und dessen 11a-Chlorderivaten
Anwendungsgebiet der'Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von S-Demethyl-S-desoxy-ö-methylen^-oxytetracyclin und dessen 1la-Chlorderivaten.
^11 a-Chlor-S-demethyl-b-desoxy-S-methylen-S-o'xytetracyclin ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung von Tetracyclin-Antibiotika, aber auch das Salzsäuresalz des G-Demethyl-ö-desoxy-S-niethylen-S-oxytetracyclin.selbst ist (bekannt als Methacyclin), ein gebräuchliches Antibiotikum. Nach den bekannten Verfahren werden diese Verbindungen dadurch hergestellt, daß 11a-Halo-5-oxytetracyclin~6,12-hemiketal zu 11a-Halo-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-oxytetra· cyclin dehydratisiert wird, das im allgemeinen in Form von
r ι ο o i Π ° P 9 ζ 7 4
— c —
Salzen mit Säuren isoliert und anschließend durch Dehalogenisierung in ß-Demethyl-ö-desoxy-o-methylen-S-oxytetracyclin überführt wird. Letzteres wird in Form einer Base oder von Salzen mit Säuren isoliert. Die wichtigste Stufe des Verfahrens ist die Dehydratisierung, für deren Durchführung mehrere Methoden bekannt sind. ·..
Die bekannteste: Methode ist.die Verwendung von wasserfreiem , Fluorwasserstoff-als Y/asserbindemittel, die mit großer Ausbeute und Reinheit zum dehydrätisierten Produkt führt (siehe z.B. US-PS 2 984 686 und 3 200 149; DE-PS 1 283 834 und , 2 Ί31 944; GB-PS 995 032 sowie HU-PS 150 507). Die Nachteile dieser,Methode bestehen in. der toxischen Wirkung des Fluorwasserstoffes und in dessen korrosiver Wirkung auf Metalle, Glas und emaillierte Flächen.. Fluorwasserstoff ist eine Flüssigkeit mit,einem-Siedepunkt bei 19,5 0C, welche demzufolge bereits bei Zimmertemperatur schnell in die gasförmi- ge Phase übergeht und mit der Luft eine neblige und korrosive Mischung bildet, wobei auch die Entstehung einer ex- . plosiveren Mischung möglich ist. Diese Mischung schädigt die Augen, die Haut,.die Schleimhaut und die Lunge, was mit großen Schmerzen verbunden ist. Die MAK-Werte betragen
nur 0,5 mg/m , und sind praktisch mit denen des Cyanwasserstoff s gleichwertig. Diese Eigenschaften benötigen strenge Sicherheitsvorschriften während des Transportes, der Lagerung und dervVerwendung, was zu einer spürbaren Erhöhung der Kosten führt.'
Zur Vermeidung der Verwendung vom Fluorwasserstoff wurden als Dehydratisierungsmittel andere Säuren, bzw. Säurederivate, wie 90 bis 95 %ige Schwefelsäure, 80 bis 85 %ige Phosphorsäure, 60 bis 70 %ige Perchlorsäure, Thionylchloridsäure,, Chlorsulfonsäure, sowie alkoholische Salzsäure, bzw. Mischungen von organischen Säuren mit Alkylsulfonsäuren vorgeschlagen (siehe z.B. HU-PS 150 507, 168 392 und 175
sowie DE-PS 1 283 834, 2 037 292, 2 131. 944 und 2 533 741), Diese Verfahren führen jedoch zu kleineren Ausbeuten und geringerer Reinheit, deshalb sind Ausbeuteangaben in den er-'· wähnten Literaturstellen oft nicht vorhanden. ;
Es soll jedoch noch auf die HU-PS 168 392 und 175 213 eingegangen werden. Nach der HU-PS 168 392 wird die Dehydratisierung mit Chlorsulfonsäure oder Schwefelsäure in Gegenwart von Nitroverbindungen durchgeführt. Das Rohprodukt wird mit einer Ausbeute von etwa 90 % gewonnen. Die nicht hohe. Reinheit des Rohproduktes zeigt, daß dieses als 11a-Chlor- -methacyclin-tosilat mit einer Ausbeute von 80 % und mit einem breiten Siedetemperaturbereich von 180 bis 220 C hergestellt werden kann. Die Nachteile des "Verfahrens be-· stehen weiterhin in der Verwendung von nitrierten Lösungs- . mitteln, welche aus Gesundheits- und Sicherheitsgründen gefährlich sind. Die nitrierten Lösungsmittel, verhindern die. Isolierung des Endproduktes. Dieses kann nur mit Ether ausgeschieden werden. Dieses führt zu weiteren Sicherheits- und ökonomischen Schwierigkeiten, wobei die Aufarbeitung der entstehenden Gemische aus nitriertem Lösungsmittel, Ether und Säure eine besondere Aufgabe· bedeutet. Das Verfahren nach der HU-PS 175 213 weist praktisch die gleichen Schwierigkeiten auf. Wegen der Verwendung von Thionilchlorid kann die Aufarbeitung ,nur mit Ether durchgeführt werden, und die Ausbeute des 1la-Chlor-methacyclin-tosilats liegt zwischen 65 und 81 %, Έ±η weiterer Nachteil besteht darin, daß in der Umsetzung neben der Salzsäure auch Schwefeldioxydgas als Nebenprodukt entsteht. Die Ausbeute der Dehydratisierung mit Schwefelsäure·beträgt nur 58 %.
Die letztbenannten Verfahren zeigen weiterhin den Nächteil, daß das Endprodukt in kleinen Mengen solche Verunreinigungen enthält, die bei der Fluorwasserstoffmethode nicht auftreten. Daher sind aufwendige Reinigungsverfahren erforderlich.
Man kann also feststellen, daß'diese Verfahren'schlechter als die Fluorwasserstoffmethode sind.
Mit der Erfindung sollen die aufgezeigten Mangel des Standes der Technik beseitigt werden..
Es wurde' gefunden, daß aus einer Mischung von Ameisensäure und Chlorsulfonsäure bei 0 0C unter Salzsäurebildung eine Dehydratisierungsmischung entsteht, welche vermutlich aus einem gemischten Anhydrid von Ameisensäure und Schwefelsäure besteht. Diese Dehydratisierungsmischung kann mit "Vorteil zur Dehydratisierung von 11a-Chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal verwendet werden» wobei man das dehydratisierte Produkt mit großer Ausbeute und Reinheit erhält. Die Umsetzung kann einfach durchgeführt und das End-' produkt nach mehreren Methoden leicht isoliert, werden.
Die Umsetzung von Ameisensäure und Schwefelsäure wird bei einer Temperatur von 0 0C bis 20 0C durchgeführt. Bei hohen Temperaturen kann eine Zersetzung beobachtet werden, die Verwendung von niedrigeren Temperaturen ist unvorteilhaft.
Die Dehydratisierung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -2.0 C. bis +30 0C durchgeführt. Die Verwendung von niedrigeren Temperaturen ist wiederum unvorteilhaft, und bei höheren Temperaturen kann ebenfalls eine Zersetzung- und eine Entfärbung der Produkten beobachtet werden.
Die Ameisensäure besitzt die vorteilhafte Eigenschaft, daß sie im großen Überschuß ein gutes Medium für die Umsetzung darstellt und somit auch als Lösungsmittel verwendet werden kann. ' ·
Als Verdünnungsmittel können jedoch auch inerte Lösungsmittel, vorzugsweise chlorierte Lösungsmittel, eingesetzt werden.
Die Dehydratisierungsmischung kann sowohl vor der Zugabe des 1Ia-ChIor-5-oxytetracyelin-δ,12-hemiketals zugegeben als auch in dessen Gegenwart hergestellt werden.
Die Dehalogenisierung wird nach literaturbekannten Methoden durchgeführt. Als Beispiel können die US-PS 2 984 686 und 3 200 149, die GB-PS 995 032, die HU-PS 169 605 sowie die , BE-PS 820 475 erwähnt werden. Hier sind die Reduktion mit Zn-Pulver, die katalytische Hydrierung oder andere Reduktionsverfahren, z.B. mit Natriumhydrosulfit oder Triphenylphosphin beschrieben. . . '.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Dehydratisierungsmischung die Einsatzstoffe ohne Isolierung zur Dehalogenisierung eingesetzt werden können, und daß das Endprodukt mit grosser Reinheit entsteht.
Ausführunksbeispiele: .. ,
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Dehydratisierungs- . mischung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. ! .
Eine Mischung aus 100 ml Ameisensäure und 100 ml Dichlormethan wird auf -10 C gekühlt. Zu dieser Mischung wird 27 ml Chlorsulfonsäure zugetropft, wobei eine Salzsäurebildung auftritt. Danach werden innerhalb von 1.0-12 Minuten 54,8 g (0,1 Mol) 1 Ta-Chlor^-osytetracyclin-öj^-hemi-
ketal V. 3HpO unter Kühlung und Rühren zugefügt. Die entstehende Lösung wird 1 Stunde lang bei '-10,0C und 8 Stunden lang.bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung ··.·, trennt sich in zwei Phasen. Die untere ölige Phase wird dreimal mit jeweils 80 ml Dichlormethan verrührt und abgetrennt. Die ölige Phase wird in 500 ml Isopropanol gelöst,-mit 75 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 30 Minuten lang gekocht. Innerhalb kurzer Zeit kommt.es zu einer Ausscheidung von 'Kristallen. Das Produkt wird 2 Stunden lang.bei . 0 0C gehalten, dann wird der Kristallbrei abgezogen, zweimal mit jeweils 50 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 61 g (94 % d.-Th.) Ha-Chlor-ö-demethyl-G-desoxy-S- -methylen-S-oxytetracyclin-tosilat. Schmelzpunkt: 188-189 (unter Zersetzung), Chlorgehalt: 5»40 % (gerechnet: 5,46 '%), Wassergehalt: unter 1 %, einer - C - C -Gruppe)
I -It'' .
·'. . ei ο
Beispiel 2 '
— 1 Wassergehalt: unter 1 %, IR: 1780 cm" (zeigt die Entstehung
54j8 g (0,1 Mol) iia • 3HpO wird in einer Mischung aus 100 ml Dichlormethan und 100 ml Ameisensäure gelöst. Unter Rühren und Kühlung wird bei -10 0C unter etwa 10 Minuten eine Lösung von 30 ml
Chlorsulfonsäure in 100 ml Dichlormethan zugetropft, anschließend wird 1 Stunde lang bei -10 C und 8 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung trennt sich in zwei Phasen, lach Abtrennung wird die untere ölige Phase dreimal mit jeweils 80 ml Dichlormethan verrührt und abgetrennt. Die ölige Phase wird in 500 ml Isopropanol gelöst, mit 75 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 30 Minuten /lang gekocht. Nach kurzer Zeit kommt es zu einer Kristallausscheidung. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei 0 C gehalten, dann wird der Kristallbrei abgezogen, zweimal mit
' .. - 7 -
jeweils 50 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 61,6 g (95 % d. Th.) 1 la-Chlor-ö-deme-thyl-ö-desoxy-S- -methylen-5-oxytetracyclin-tosilat. '
Eine Mischung aus 80 ml Dichlormethan und 7,2 ml (0,19.MoI) Ameisensäure wird auf -10 0C gekühlt. Zu dieser Mischung werden 12,7 ml (0,19 Mol) Chlorsulfonsäure zugetropft. Der erhaltenen Lösung werden bei -10 0C 22 g (0,04 Mol) 11a- -Chlor-S-oxytetracyclin-öji2-hemiketal · 3H2O zugefügt. Man 'erhält ein dichtes, klebriges und heterogenes Reaktionsgemisch, das 1 Stunde lang bei 0 0C und 24 Stunden lang bei . , Zimmertemperatur gerührt wird. Danach werden die flüssigen Anteile: abgegossen, der klebrige Rückstand in 200 ml Iso- · propanol aufgenommen, mit 30 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 30 Minuten lang gekocht und schließlich durch Kühlung '. kristallisiert. Man erhält 22 g (85 % d. Th.) 11a-Chlor- -ö-demethyl-S-desoxy-ö-methylen-S-oxytetracyclin-tosilat.
Beispiel 4 , . '
53 g (0,1 .Mol) Ha-Chlor-S-oxytetracyclin-Gj^-hemiketal • 3H2O werden in einer Mischung aus 100 ml Dichlormethan und~100 ml Ameisensäure gelöst. Zu dieser Lösung wird bei -10 0C innerhalb von 10-15 Minuten eine Lösung von 19,8 ml Chlorsulfonsäure in 100 ml Dichlormethan zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde lang bei -10 C und 8 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die entstehenden beiden Phasen werden abgetrennt, die ölige Phase dreimal mit je 80 ml Dichlormethan verrührt und abgetrennt. Die ölige Phase wird in einer Lösung von" 26,2 g Triphenylphosphin in 200 ml Methanol aufgenommen, aufgekocht und mit 120 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Es wird, durch Kühlung kristallisiert, der Kristallbrei abgezogen, mit Aceton
gewaschen und getrocknet. Man erhält 42 g (88 % d. Th.) ö-Demethyl-S-desoxy-ö-methylen-S-oxytetracyclin in Form von SaIζsäuresalz. Das Produkt ist nach DünnschichtChro matographie einheitlich, der.Gehalt an Yerunreinigungen liegt unter1 %,
= 0,035; E^- = 0,310.
Biologische Einheitsnummer: 977 E/mg, das IR-Spektrum ist mit dem Standard identisch.
5,3 g (0,01 Mol) Ha-Chlor-S-oxytetracyclin-öji^ • 2HpO werden in einer Mischung aus 10 ml Dichlormethan und 10 ml Ameisensäure'gelöst. Zu dieser Lösung wird/bei -10 0G eine Lösung von 2 ml Chlorsulfonsäure in 10 ml Dichlormethan zugetropft, 1 Stunde lang hei -10 0O und 5 Stunden lang · bei Zimmertemperatur gerührt, die beiden Phasen"mit zweimal 10 ml Dichlormethan abgetrennt, die ölige Phase verrührt ' und abgetrennt. Die ölige Phase wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, in einer Lösung von 20 ml Methanol in 10 ml konzentrierter Salzsäure aufgenommen, mit 5,4 g SuIfohsalicylsäure und 1 g'Zn-PuIver versetzt, bei 35-40 0C -5 Stunden lang gerührt und schließlich durch Eiskühlung kristallisiert. Man erhält 5 g G-Demethyl-ö-desoxy-ö-methyien-5-oxytetracyclin-sulfonsalicylat.
28,57 g (0,05MoI) 11a-Chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal · HGl · 2H2O werden in einer Mischung aus 50 ml Ameisensäure und 35 ml Dichlormethan gelöst. In dieser Lösung
v/ird bei -VD 0C eine Lösung von 9,5 ml Chlorsulfonsäure in 10 ml Dichlorinethan zugetropft. Danach wird 1 Stunde lang bei -10 0C und 5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt.« Anschließend werden 250 ml Isopropanol und 37,5 g prsulfönsäure zugefügt und 30 Minuten lang gekocht. Es wird unter Kühlung auf 0 0C 2 Stunden kristallisiert, der Kristallbrei abgezogen, mit. Aceton gewaschen und getrocknet
Man erhält 31 g (95 % d. Th.) iia-Chlor-ö-demethyl-ß-desoxy-6-methylen--5-ozytetracyclin-tosilat.
Claims (7)
1. Verfahren' zur Herstellung von 6-Demethyl-6-desoxy-6- -methylen-5-oxytetracyclin und dessen Ha-Chlorderivaten durch Dehydratisierung von. 11a-Chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal, gekennzeichnet dadurch, daß 11a- -Chlor-'S-oxytetracyclin-ö,! 2-hemiketal oder dessen Salze mit Säuren durch.eine Dehydratisierungsmischung, die durch Umsetzung von Ameisensäure und Chlorsulfonsäure gewonnen wurde, umgesetzt wird und die entstehenden Salze des 11a-Chlor-G-demethyl-S-desoxy-ö-methylen-S- -oxytetracyclins isoliert und/oder durch Behandlung mit Reduktionsmitteln dehalogenisiert werden.
2." Verfahren nach Anspruch .1, gekennzeichnet dadurch, daß
die Umsetzung mit Ameisensäure und Chlorsulfonsäure bei . : einer Temperatur von r-20 0C bis 0 0C durchgeführt wird.
3· "Verfahren nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Dehydratisierungsmischung unmittelbar in der Reaktionsmischung hergestellt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 35 gekennzeichnet dadurch, ,daß die Dehydratisierung bei einer Temperatur von -20 0C
. bis +30 0C durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4', gekennzeichnet dadurch, daß die Ameisensäure in großen Überschuß gleichzeitig
als Lösungsmittel verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Dehydratisierung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise eines chlorierten Lösungsmittels als Verdünnungsmittel durchgeführt wird.
.- 11 -
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzungen, ausgehend von 1la-Chlor-S-oxytetracyclin-ö,'! 2-hemiketal oder dessen Salzen mit Säuren bis zu dem gewünschten Endprodukt ohne zwischenzeitliche Isolierung der Produkte in einem Gang durchgeführt werden.
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