JPS6094950A - ６−デメチル−６−デオキシ−６−メチレン−５−オキシテトラサイクリンおよびその１１ａ−クロロ−誘導体の製造方法 - Google Patents

６−デメチル−６−デオキシ−６−メチレン−５−オキシテトラサイクリンおよびその１１ａ−クロロ−誘導体の製造方法

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JPS6094950A
JPS6094950A JP59180882A JP18088284A JPS6094950A JP S6094950 A JPS6094950 A JP S6094950A JP 59180882 A JP59180882 A JP 59180882A JP 18088284 A JP18088284 A JP 18088284A JP S6094950 A JPS6094950 A JP S6094950A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 チレン−５−オキシテトラサイクリンおよびその１１ａ
−クロロー誘尋体の新規な改良された製造方法に関する
。
クロロスルホン酸と蟻酸の反応によシ生成される脱水混
合物で１１ａ−クロロー５−オキシテトラサイクリン−
６，１２−へミケタールまだはその酸塩を処理し，そし
て、かくして得られる１１ａークロロー６−デメチル−
６−デオキシ−６−メチレン−５−オキシテトラサイク
リンの酸塩を単離し，および／または，還元剤と反応さ
せることによって脱ハロゲン化することからなる，１１
ａ−クロロー５−オキシテトラサイクリンー６，１２−
ヘミケタールの脱水による６−＼デメチル−６−デオキ
シ−６−メチレン−５−オキシテトラサイクリンおよび
その１１ａ−クロロ−誘導体の製造方法が本発明により
提供される。
ｊｌａ−クロロー６−デメチル−６−デオキシー６−メ
チレンー５−オキシテトラサイクリンはテトラサイクリ
ン型抗生物質の製造にとって有用な中間体である。６−
デメチル−６−デオキシ−６〜メチレン−５−オキシテ
トラサイクリンの塩酸塩は周知の抗生物質である（一般
名：メタサイクリン）。これらの化合物は一般的に，１
１ａ−ハロゲノー５−オキシテトラサイクリン−６．１
２−５シ ヘミケタールを脱水し，１１ａ−ハロゲノー６−メチル
−６−デオキシ−６−メチレンー５−オキシテトラサイ
クリンを一般的にその酸塩の形で単離し，そして、かく
して得られた生成物を脱ハロゲン化することによって６
−デメチル−６−デオキシ−６−メチレン−５−オキシ
テトラサイクリンに転化し，そして、この化合物を遊離
塩基として。
または、酸塩のいずれかの形で単離することにより製造
される。この合成の主要工程は脱水反応であり，これは
数種類の公知の方法により実施できる。最も広範に使用
されている方法では，脱水剤として無水フッ化水素を使
用する。この方法は高純度の脱水化合物を高収率で生成
する。この方法は例えば、米国特許第２，　９　８　４
，　６　８　６号および同第３，２００，１４９号；西
独特許第１，２８６，８３４号および同第２，１３１，
９４４号：英国特許第９９５，０３２号およびハンガリ
ー特許第１５０，５０７号明細書に開示されている。こ
の方法は，利点のほかに，重大な欠点も伴う。即ち，フ
ッ化水素の青性，フツ化水素の檄しい金属，ガラスおよ
びエナメル表面の贋食作用などである。フッ化水素は沸
点１９５℃の液体である。このため、フッ化水素は室温
でただちに気体にかわ９，空気中の水分と共に雲状（有
毒）混合物を形成し，さらに、空気と共に爆発性混合物
を形成する。フッ化水素は眼，皮膚，粘膜および肺を激
しく傷つける。これらは極めて強烈な痛みを生ずる。フ
ッ化水素のＭＡＫ値は０．　５　１１９／／ｄであり，
この値は実際上，シアン化水素の値に匹敵する。フッ化
水素の危険極まυない特性のために，フッ化水素の安全
な輸送，貯蔵および使。
用を確保するには厳重な安全対策を講じなければならず
，多額の費用を必要とする。シ アン化水素の使用を省くために，いくつかの試みがなさ
れた。′その他の脱水性の酸または酸誘導体が使用され
た。例えば、９０〜９５％硫酸，８０〜８５％リン酸，
６０〜７０％過塩素酸，塩化チオニル，クロロスルホン
酸，アルコール性ｉｍ，　有機酸／アルキル硫酸混液な
とであり（ノ・ンガリー特許第１５０，５０７号，同第
１６８，３９２号および同第１７５，２１６号；西独特
許第１，　２　８　３，　８　３　４、号，同第２，　
０　３　７，　２　９　２号，同第３．　１　３　ｉ，
　９　４　４号および同第２，　５　３　３，　７　４
　１号明細書）。
前記の方法は一般的にフッ化水素法よりも低収率であり
，また、生成物の純度も極めて低い。このため、前記の
特許明細書にはしばしば収率が記載されていない。
ハンガリー特許第１６８，３９２号および同第１７５、
２１３号明細書の内科をさらに詳細に横割する。ハンガ
リー特許第１６８，３９２号明細書によれば，脱水はニ
トロ化合物の存在下でクロロスルホン酸または硫酸によ
り行なわれる。得られた収率は粗生成物について約９０
チにのぼる。生成物の純度は低い。このことは、１１ａ
−クロロ−メタサイクリン−１）−）ルエンスルホン醒
塩の収率が８０チであり、また、生成物が著しく遷延す
る融点（１８０〜２２０℃間隔）を示すという事実によ
り裏付けられる。硝化溶剤の使用は健康に対する危険性
と安全性の問題から別の欠点を構成する。
硝化溶剤を使用すると生成物を沈殿させるのにエーテル
を使用しなければならないので、生成物の単離は面倒に
なる。これは安全性と経済性の別の問題をおこす。さら
に、硝化溶剤、エーテルおよび酸から々る生成混合物の
仕上は解決すべき新たな問題を提示する。
ハンガリー特許第１７５．２１３号明細書に記載された
方法は実質的に同じ問題点を有する。塩化チオニルの使
用はエーテルによる生成物の沈殿を必要とし、また、１
１ａ−クロロ−メタサイクリン−ｐ−）ルエンスルホン
酸塩の収率は６〜〜８１チになる。別の欠点は９反応中
に、塩化水素の他にガス状二酸化硫黄が副生物として発
生することである。硫酸による脱水は５８チの収率でし
か実施できない。この方法の他の欠点は、フッ化水素法
によシ得られた生成物中には存在しないような夾雑物が
この方法によシ得られた生成物中に大抵少量存在するこ
とである。このため、この方法により得られた生成物の
積装は一局面倒であり、！。
言できる。
蟻酸ヲクロロスルホン酸と０℃以下の温度で反応させた
場合、塩化水素が放出され、そして。
１１ａ−クロロ−５−オキシテトラサイクリン−６゜１
２−へミケタールの脱水に最適であり、また。
脱水生成物を高収率かつ尚純度でもたらす脱水剤（おそ
らく、蟻酸と硫酸の混合無水物を含肩する）が生成され
ることが発見された。この反応は簡単な方法で行なわせ
ることができ、また、生成物は様々な方法により単離で
きる。！＠酸とクロロスルホン酸との反応は００Ｃ〜２
０℃の温度で行なうこともできる。これよシも高い温度
だと分解が始まシア一方、これよシも低い温度を使用す
る必要性はない。
脱水は好ましくは、−２０℃〜＋３０℃の温度で行う。
これよυも低い温度は何の利益も与えないし、一方、こ
れよりも高い温度では分解がおこシ、その結果、生成物
が分解し２着色する。
蟻酸は次のような別の利点を有する。蟻酸を過５１！Ｉ
ｌ量使用した場合、蟻酸はすぐれた反応温媒としての役
割を果すことができる。
この反応において、希釈剤として、不活性溶剤（好まし
くは塩素化溶剤）を使用することもできる。
脱水混合物は１１ａ−クロロ−５−オキシテトラサイク
リン−６，１２−へミケタールの添加前またはその存在
下のいずれの時点においても製造できる。
脱ハロゲン化についていくつかの従来技術方法が開示さ
れている。このような公知文献としては例えば、米国特
許第２．９８４．６６６号および同第６、２００．１４
９号；英国特許第９９５，０３２号；ハンガリー特許第
１６９．６０５号およびベルギー特許第８２０，４７５
号明細書などがあげられる。
前記の特許明細書中に、亜鉛末を用いた接触水添による
還元まだは化掌的還元剤（例えば９Ｍ亜個Ｃ酸ナトリウ
ムまたはトリフェニルホスフィン）による還元が開示さ
れている。
脱水反応において、中間体を羊離しなくとも。
脱ハロゲン化反応で使用するのに適した。そして。
脱ハロゲン化生成物を高純度で単離するのに適した反応
混合物が得られることを発見した。
以下、実施例をあけて本発明をさらに詳細に説明する。
下記の実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１ 蟻酸１００ｍ１およびジクロルメタン１００ｍＡか　′
らなる混合物を一１０℃にまで冷却し２次いで。
クロロスルホン酸２７ｍ１を滴加した。塩酸が発生した
。約１０〜１５分間攪拌および冷却しながら。
１１ａ−クロロ−５−オキシテトラサイクリン−６゜１
２−へミケタールー三水オロ物５４．８ｇ（０，１モル
）を添加した。かくして得られた浴液を一１０℃で１時
間攪拌し２次いで、室温で８時間攪拌した。生成された
二相を分離した。下層の油性相をジクロルメタン１回分
８０Ｉｎｌで３回抽出し、攪拌し、そして２分離した。
下層の油性相をイソプロパツール５００ｍ／！に溶解し
、ｐ−トルエンスルホン酸７５ｇを添加し、そして、こ
の混合物を沸点まで６０分間加熱した。結晶の沈殿がす
ぐ始まった。０℃に２時間冷却することによって混合物
を晶出させた。結晶をｆ別し、アセトンで洗浄し。
乾燥した。かくして、１１ａ−クロロ−６−ジメチル−
６−ブオキシー６−メチレンー５−オキシテトラサイク
リン−ｐ−）ルエンスルホン酸塩が６１ｇ得られた。収
率９４チ。
Ｍｐ、：１８８〜１８９°Ｃ（分解） ＣＺ含量（％）＝　５．４　（計算値：５．４６）。Ｈ
２Ｏ＜１％。
■Ｒスペクトル：特性吸収帯は１７８０ｃＩｒＬ−”　
にＩ　Ｏ 成されたこと、即ち、脱水がおこったことを裏付けてい
る。
実施例２ ジクロルメタン１００罰および蛸酸１００１Ｌｌからな
る混合物に１１ａ−クロロ−５−オキシテトラサイクリ
ン−６，１２−へミケタールー三水和物５４．８ｇ　（
０，１モル）を溶解させた。−１０℃で攪拌および冷却
しながら、クロロスルホン＃６１Ｊｎｌおよびジクロル
メタン１００　ｍｌからなる溶液を約１０分間で添加し
、その後、この反応混合物を一１０℃で１時間攪拌し２
次いで、室温で８時ｒｔ５攪拌した。生成された二層を
各層ごとに分離した。
下層の油性相をジクロルメタン１回分８０ｍ１で６回抽
出し、そして１分離した。油性相をイソプロパツール５
００７ｎｌに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸７５ｇ
を添加し、そして、この混合物を沸点まで３０分間加熱
した。結晶の沈殿がすぐに始まった。０℃にまで２時間
冷却することによって混合物を晶出させた。結晶をｉｌ
口別し、アセトン１回分５０１ｎｌで２回洗浄し、そし
て、乾燥した。かくして、１１ａ−クロロ−６−ジメチ
ル−６−ブオキシー６−メチレンー５−オキシテトラサ
イクリン−１）−）ルエンスルホン酸塩が６１．６ｇ得
られた。収率９５％。
実施例３ ジクロルメタン８０ゴおよび蟻酸７．２ｒＩＬｌ（０，
１９モル）からなる混合物を一１０℃にまで冷却し。
クロロ蟻酸１２．７　ｔｎｌ　（０，１９モル）を添加
し、そして、この溶液に１１ａ−クロロ−５−オキシテ
トラサイクリン−６，１２−へミケタールー三水和物２
２ｇ（０，０４モル）を−１０℃で添加した。
攪拌するのが困難な粘着性の不均質反応混合物が得られ
た。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し。
その後、室温で２４時間攪拌した。液状部分を傾潟して
廃棄した。粘着性塊をイソプロパツール２００　ｍ１Ｋ
ｈＷＪ　サセ＋　Ｐ　−）ルエンスルホン酸３０ｇを添
加し、この混合物を沸点にまで６０分加熱し、そして、
冷却することによって晶出させた。かくして、１１ａ−
クロロ−６−ジメチル−６−ブオキシー６−メチレンー
５−オキシテトラサイクリンが２２ｇ得られた。収率８
５チ。
実施例４ １１ａ−クロロ−５−オキシテトラサイクリン−６，１
２−へミケタールー二水和物５３ｇ（ｏ、１モル）をジ
クロルメタン１００ｍ１およびＥｌｋ　（’Ｈ’１１０
０　ｍｌからなる混合物に溶解させた。この浴液に一１
０’Ｃで、クロロスルホン酸１９８　ｍｌおよびジクロ
ルメタン１００ｍ６からなる溶液を１ｏ〜１５分間かけ
て添加した。この反応混合液を一１０’Ｃ，で１時間攪
拌し、その後、室温で８時間攪拌した。生成された二層
を分離し、油性相をジクロルメタン１回分８ＣＪｍｌで
３回抽出し、そして２分離した。油性相ヲトリフェニル
ホスフイン２６．２　ｇおよヒメタノール２００　ｍｅ
からなる浴液に溶解させ、そして。
沸点にまで加熱した。次いで、製塩ｔＲ１２０ｍＪを添
加した。この混合物を冷却することによって晶出させ、
結晶を沢別し、アセトンで洗浄し、そして、乾燥させた
。かくして、６−ジメチル−６−ブオキシー６−メチレ
ンー５−オキシテトラサイクリン−塩酸塩が４２ｇ得ら
れた。収率８８％。
薄Ｉ−クロマトグラフによれば生成物は均質であシ、夾
雑物の含量は１％以下であった。
Ｅ　４９０　、””　０．０６５　Ｅ　３４９＝　０．
−３１０生物活性：９７７Ｕ／ｍ９ ＩＲスペクトルは標準物のスペクトルと一致した。
実施例５ ジクロルメタン１０ＴＬｌおよび蟻酸１０ｍＡからなる
混合物に１１ａ−クロロ−５−オキシテトラサイクリン
−６，１２−へミケタールー二水和物５．６ｇ（０，０
１モル）を溶解させた。次いで、−１０℃で、クロロス
ルホン酸２ｍｌおよびジクロルメタン１０ｍ７！からな
る溶液を滴加した。この反応混合物を一１０℃で１時間
攪拌し２次いで、室温で５時間攪拌した。二層を分離し
、油性相をジクロルメタン１回分１０ｍＡ！で２回抽出
し、油性相を分離し。
そして、溶剤を真空中で留去した。残留物をメタノール
２０ｒｎｌおよび濃塩酸１（３ｒｎｌからなる混合物に
溶解させ２次いで、スルホサリチル５．４ｇと亜鉛末１
ｇを添加した。この混合物を６５〜４０°Ｃで５時間攪
拌し、そして、氷で冷却することによって晶出させた。
かくして、６−ジメチル−６−ブオキシー６−メチレン
ー５−オキシテトラサイクリン−スルホサリチル酸塩が
５ｇ得られた。
実施例６ 蟻酸５０ｍ１およびジクロルメタン６５ｍ１からなる混
合物に１１ａ−クロロ−５−オキシテトラサイクリン−
６，１２−へミケタールー塩敵塩−−水和物２８．５７
　ｇ　（０，０５モル）を溶解させ２次いで、クロロス
ルホン酸９．５　ｍｌおよびジクロルメタン１０ｍ１か
ら々る溶液を一１０℃で滴加した。この反応混合物を一
１０℃で１時間攪拌し２次いで。
室温で５時間攪拌した。この混合物に、インプロパツー
ル２５０ｍ１とｐ−）ルエンスルホン酸３７．５ｇを添
加した。この混合物を沸点にまで６０分間加熱し、００
Ｇで２時間冷却することによって晶出させた。結晶をｆ
別し、アセトンで洗浄し、そして。
乾燥させた。かくして、１１ａ−クロロ−６−ジメチル
−６−ブオキシー〜６−メチ＼レン−５−オキシテトラ
サイクリン−ｐ−４ルエンスルホン酸塩が３１ｇ得られ
た。収率９５係。
特許出願人　キノイン・ジョージセル・エーシュ−ヴエ
ジエーセテイΦテルメーケク・ ジャージ・エルチー 代理人弁理士松井政広　（外１名） 第１頁の続き ［相］発明者　マーリア、バコニイ　ハンカリーア５８
／アー ＠発明者　シャーンドール、ソエ　ハンカリ一ケ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、　クロロスルホン酸とＵ４酸の反応により生成され
    る脱水混合物で１１ａ−クロロ−５−オキシテトラサイ
    クリン−６，１２−へミケタールまたはその酸塩を処理
    し、かくして得られる１１ａ−クロロ−６−ジメチル−
    ６−ブオキシー６−メチレンー５−オキシテトラサイク
    リン酸塩を単離し、および／または還元剤と反応させる
    ことによって脱ハロゲン化することからなる。１１ａ−
    クロロ−５−オキシテトラサイクリン−６，１２−へミ
    ケタールの脱水による６−ジメチル−６−ブオキシー６
    −メチレンー５−オキシテトラサイクリンおよびその１
    １ａ−クロロ−誘導体の製造方法。 ２、特許請求の範囲第１項に記載の方法であって。 クロロスルホン酸と蟻酸の反応は０℃〜−２０℃の温度
    社で行なわせることからなる方法。 ６、特許請求の範囲第１項または第２項に記載の方法で
    あって、脱水混合物は反応混合物中で直接製造すること
    からなる方法。 ４、特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれの項に記載
    の方法であって、−２０℃〜＋６０℃の温度で脱水反応
    を行なうことからなる方法。 ５、％許請求の範囲第１項〜第４項のいずれかの項に記
    載の方法であって、溶剤として過剰量の蟻酸を使用する
    ことからなる方法。 ６、特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれかの項に記
    載の方法であって、希釈剤として不活性溶剤（好ましく
    は、塩素化炭化水素を使用）の存在下で脱水工程を実施
    することからなる方法。 ２、特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれかの項に記
    載の方法であって、１１ａ−クロロ−５−オキシテトラ
    サイクリン−へミケタールまたはその酸塩から出発し、
    目的生成物までの一連の反応を。 中間体を単離することなく、一工程で実施することから
    なる方法。
JP59180882A 1983-09-02 1984-08-31 ６−デメチル−６−デオキシ−６−メチレン−５−オキシテトラサイクリンおよびその１１ａ−クロロ−誘導体の製造方法 Granted JPS6094950A (ja)

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