DD219672A5 - Verfahren zur herstellung von basensalzen von piroxicam, abgeschieden auf einem pharmazeutisch annehmbaren traeger - Google Patents

Verfahren zur herstellung von basensalzen von piroxicam, abgeschieden auf einem pharmazeutisch annehmbaren traeger Download PDF

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Abstract

Es wurde ein Verfahren zur Herstellung des Natrium-, Monoethanolamin- und Diethanolaminsalzes von Piroxicam entwickelt, bei dem das Salz auf einem pharmazeutisch annehmbaren Traeger abgeschieden wird. Die so erhaltenen Zusammensetzungen sind brauchbar zur Herstellung pharmazeutischer Dosierungsformen von Piroxicam, aus denen Piroxicam vom Magen-Darm-Trakt nach oraler Verabreichung an Saeugetiere rasch absorbiert wird. Diese letzteren Dosierungsformen sind besonders geeignet, wenn Piroxicam als analgetisches Mittel verwendet werden soll, wo rascher Wirkungsbeginn noetig ist.

Description

P.C. (Ph)' 658 9/GXH
Verfahren zur Herstellung von Basensalzen von Piroxicam, abgeschieden auf einem pharmazeutisch annehmbaren Träger
Anwendungsgebiet der Erfindung ,
Piroxicam, das chemisch als 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl) 2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid identifiziert ist, ist ein entzündungshemmendes Nicht-Steroid, das bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis beim Menschen zunehmende klinische Verwendung findet. Zu diesem Zweck wird es gewöhnlich oral, in Form von Kapseln, die die wasserfreie Verbindung (die in Wasser eine geringe Löslichkeit hat) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, verabreicht. Doch besitzt Piroxicam auch analgetische Eigenschaften, und für diese Indikation wird Piroxicam bevorzugt als wasserlösliches Salz verabreicht, um rasche biologische Absorption zu ermöglichen oder zu erleichtern. ? ' " '
Ziel der Erfindung
Somit ist es ein Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung bestimmter wasserlöslicher Basensalze von Piroxicam anzubieten. Insbesondere liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung bestimmter wasserlöslicher Basensalze von Piroxicam, wobei das Salz auf einem pharmazeutisch annehmbaren Träger abgeschieden worden ist. Die so erhaltenen Zusammensetzungen können in Dosierungsformen eingearbeitet werden, die eine rasche Zerfallsgeschwindigkeit, eine rasche Auflösungsgeschwindigkeit und rasche Absorption nach oraler Verabreichung an einen Sauger haben.
Die Nutzung des erfindungsgemäßen Verfahrens bietet Vorteile gegenüber herkömmlichen Methoden der Herstellung von Dosierungsformen eines Salzes von Piroxicam, indem es die Notwendigkeit des Isolierens, Reinigens und Charakterisierens des speziellen Salzes und auch die mechanischen Verluste und beim Isolieren eines speziellen Salzes anfallenden Kosten vermeidet. * : ' . ; ' / .
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Herkömmliche Methoden zur Herstellung von Salzen von Piroxicam lehrt ,die US-PS 3 591 584 und die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung Nr. 66459 (1982).
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Erfindung bietet ein Verfahren zur Herstellung eines Basensalzes von Piroxicam, abgeschieden auf einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wobei das Basensalz von Piroxicam unter dem Natriumsalz, dem Ethanolaminsalz und dem Diethanolaminsalz ausgewählt wird, das folgende Stufen umfaßt:
a) Zusammenbringen von Piroxicam, einem basischen Reagens, ausgewählt unter Natriumhydroxid, Trinatriumphosphat, Ethanolamin und Diethanolamin, und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in einem Lösungsmittel, ausgewählt unter Wasser, Alkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und deren Gemischen, bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 40°C, wobei das Piroxicam und das basische Reagens in praktisch äquimolaren Verhältnismengen zusammengebracht werden, das Verhältnis von Träger zu Piroxicam im Bereich von 5:1 bis 30:1 auf Gewichtsbasis und das Verhältnis von Lösungsmittel zu Träger im Bereich von 1:1 bis 1:5 auf Gewichtsbasis ist, mit der Maßgabe, daß, wenn das basische Reagens Trinatriumphosphat ist, das Lösungsmittel wenigstens 90! Gew.-% Wasser sein muß,
b) Granulieren des Produkts der Stufe (a) und
c) Entfernen des Lösungsmittels aus dem Produkt der Stufe (b). ' ;
Typische pharmazeutisch annehmbare Träger, die verwendet werden können, sind mikrokristalline Cellulose und Lactose, gewöhnlich im Gemisch mit Natriumeitrat.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das bevorzugte Verhältnis von Träger zu Piroxicam im Bereich von 10:1 bis 25:1 und das bevorzugte Verhältnis von Lösungsmittel zu Träger irti Bereich von 1:1,2 bis 1:3.
Die Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung von Salzen von Piroxicam, eine Verbindung der Formel
und wenn in Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens auf Piroxicam Bezug genommen wird, soll sich dies sowohl auf wasserfreies Piroxicam als auch auf seine verschiedenen nichttoxischen Solvate beziehen.
Stufe (aj des erfindungsgemäßen Verfahrens umfaßt das Zusammenbringen von Piroxicam, einer Base, einem Träger und einem Lösungsmittel, und die Art und Weise und Reihenfolge, in der sie zusammengebracht werden, ist unkritisch. Beispielsweise kann das Piroxicam mit dem Träger gemischt werden, und dann ]· kann diese Mischung unter Rühren zu einer Lösung der Base in dem Lösungsmittel gegeben werden. Alternativ kann eine Lö- . ;sung des Piroxicamsalzes durch Zugabe sowohl von Piroxicam , als auch der Base zu dem Lösungsmittel hergestellt werden, und dann kann die Piroxicamsalzlösung zum Befeuchten des Trägers verwendet werden. Bei ,einer weiteren Variante, die insbesondere dann angewandt werden kann, wenn eine flüssige Base eingesetzt wird, werden das Piroxicam und der Träger zuerst zusammengemischt, dann wird die flüssige Base zugesetzt und schließlich1 wird das so erhaltene Gemisch mit dem Lösungsmittel befeuchtet.
Das Lösungsmittel, das in Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet wird, wird unter Wasser und Alkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und deren Gemischen ausgewählt. Wenn jedoch Gemische verwendet^ werden, wird vorzugsweise ein homogenes Gemisch verwendet. Ferner muß, wenn als basisches Reagens Trinatriumphosphat verwendet wird, das Lösungsmittelsystem für Stufe (a) zu wenigstens 90 Gew.-% Wasser sein. . ' - ' ♦
Während der erfindungsgemäßen Verfahrensstufe (a) werden gewöhnlich verschiedene herkömmliche Misch-, Rühr- und Verschnitt-Techniken angewandt.
Was den in Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens zu verwendenden, pharmazeutisch annehmbaren Träger betrifft, kann
eine Vielzahl solcher Mittel eingesetzt werden. Die Haupterfordernisse für den pharmazeutisch annehmbaren Träger sind die, daß er ein Feststoff ist, mit entweder Piroxicam oder dem in Stufe (a) des Verfahrens verwendeten Lösungsmittel nicht nachteilig in Wechselwirkung tritt und für den letztlich zu behandelnden Sauger nicht toxisch ist. Typische Träger, die verwendet werden, sind mikrokristalline Cellulose, Lactose, Calciumsulfat und Dicalciumphosphat und Gemische hiervon. Besonders bevorzugt wird mikrokristalline Cellulose, insbesondere von Nahrungsmittelqualität, mikrokristalline, teilweise depolymerisierte Cellulose, erhalten durch Behandeln vonPflanzencellulose mit Mineralsäure, wie in der " US-PS 2 978 446 beschrieben. Wenn gewünscht, können bestimmte Puffer, wie Natriumeitrat, einen Teil des'pharmazeutisch annehmbaren Trägers bilden. Der Puffer wird normalerweise in einer Gewichtsmenge vorliegen, die gleich oder kleiner ist als die der anderen Bestandteile. Auch können, wenn gewünscht, kleine Mengen, z.B. 10 Gew.-% oder weniger des insgesamt verwendeten Trägers, anderer Bestandteile, wie Dispergiermittel (z.B. Stärke und Alginsäure),Bindemittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazienharz) und Gleitmittel (z.B. Talkum, Magnesiumstearat und Natriumlaurylsulfat) zugegen sein.
In Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden das Pirr
oxicam und das basische Reagens normalerweise in äquimolaren Verhältnissen zusammengebracht. Doch kann ein geringer Überschuß (z.B. 5 Mol-%) einer Komponente eingesetzt werden. Grössere Überschüsse einer Verbindung sind nicht wünschenswert. Soweit das Verhältnis von Piroxicam und dem pharmazeutisch annehmbaren Träger in Stufe (a) betroffen ist, so ist das Verhältnis des Trägers zum Piroxicam gewöhnlich im Bereich von 5:1 bis 30:1 und vorzugsweise 10:1 bis 25:1 auf Gewichtsbasis. Ebenso ist das Verhältnis von Lösungsmittel zu Träger'normalerweise imBereich von 1:1 bis 1:5, vorzugsweise 1:1,2 bis 1:3, auf Gewichtsbasis.
Stufe (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens umfaßt das Granulieren des Produkts der 'Stufe (a). Der Ausdruck "Granulieren", wie er hier verwendet wird, hat die normale, 'herkömmliche Bedeutung, wie sie in der pharmazeutischen Standardpraxis üblich ist. Im wesentlichen bezieht er sich auf einen Vorgang, bei dem die Einzelteilchen des in Stufe (a) hergestellten Materials zum Anwachsen zu Agglomerated gebracht werden- Dieser Vorgang Wandelt die kleinen Teilchen in dem in Stufe (a) erzeugten Material in größere Teilchen, die Agglomerate, um, die dichter, kugeliger in ihrer Gestaltend allgemein von gleichförmigerer Größe sind. Das Granulieren erfolgt in herkömmlicher Weise und umfaßt grundlegend das Mischen oder Kneten des Produkts der Stufe (a), bis der gewünschte Wachstumsgrad eingetreten ist. In dem Produkt der Stufe (b), liegt die Teilchengröße normalerweise im Bereich von 125 bis 400 pm.
Stufe (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens umfaßt das Entfernen des Lösungsmittels, das in Stufe (a) zugegeben worden war. Dies geschieht in herkömmlicher Weise. Es kann einfach dadurch erfolgen, daß das Produkt der Stufe (b) Luft öder einem Inertgas, wie Stickstoff oder Argon, bei einer relativen Feuchtigkeit unter 50% bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 80° C und einem Druck im Bereich von 0,1 mm Hg bis Atmosphärendruck ausgesetzt wird. Doch ist die bevorzugte Trocknungstemperatur etwa 50°C, und es ist im allgemeinen bequem, das Trocknen bei ungefähr atmosphärischem Druck durchzuführen. Unter diesen letzteren Bedingungen werden gewöhnlich Trocknungszeiten von einigen wenigen Stunden, z.B. 2 bis 20 h, angewandt. Auf jeden Fall wird das Trocknen beendet, wenn die Lösungsmittelkonzentration in dem Produkt auf etwa 0,1 % oder darunter reduziert worden ist.
^
Die nach dem erfindungsemäßen Verfahren hergestellten Zusammensetzungen können direkt als Arzneimittel verwendet werden. Üblicher jedoch werden sie in Tabletten umgewandelt, die sich für orale Verabreichung an den Menschen eignen. Für letzteren
Zweck werden die Zusammensetzungen gewöhnlich mit weiteren Mengen eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers, z.B. mikrokristalliner Cellulose, Lactose oder Dicalciumphosphat, zusammengebracht. Verschiedene den Zerfall fördernde Mittel, wie Stärke, z.B. Kartoffelstärke oder Tapiocastärke, und Bindemittel, z.B. Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine oder Akazienharz, können zugesetzt werden. Auch Gleitmittel, wie Magnesiumstearat und/oder Natriumlaurylsulfat, werden gewöhnlich zugesetzt. Nach dem Zusammenmischen wird die endgültige Zusammensetzung in herkömmlicher Weise zu Tabletten verpreßt.
So hergestellte Tabletten enthalten normalerweise ein Piroxicamsalz in einer Menge, die 5 bis 30 mg Piroxicam als freier Säure äquivalent ist, und sie werden normalerweise oral den Menschen einmal täglich zur Steuerung rheumatoider Arthritis verabreicht. Doch wie zuvor angegeben, eignen sich diese Tabletten insbesondere für analgetische Verwendung aufgrund ihres raschen Zerfalls, ihrer Auflösung und Absorption nach oraler Verabreichung an einen menschlichen Patienten.
' · ' - . ·' . I ; ' ιAusführungsbeispiele
Die folgenden Beispiele dienen ausschließlich dem Zwecke weiterer Veranschaulichung.
Beispiel 1
Natriumsalz von . P ir· oxi cam, abgeschieden auf mikrokristalliner Cellulose . ""
Zu einer gut durchmischten Mischung von 10,0 g Piroxicam und 100,0 g AvIcel pH 101 (einer mikrokristallinen Cellulose) wurde unter Rühren eine Lösung von 1,20 g Natriumhydroxid in SO g 'Ethanol gegeben. Das anfallende Gemisch wurde granuliert und dann das Lösungsmittel durch 16-stündiges Erwärmen auf 50°C bei atmosphärischem Druck entfernt. Dies lieferte die
Titel-Züsammensetzung.
Beispiel 2
Natrium-Piroxicam-Tabletten >
Das Produkt von Beispiel 1 wurde durch ein 250 um (60 mesh)τ Sieb geführt, gemischt und dann mit 38,0 g Avicel pH 101 und 58,72 g Stärke 1500 (eine verkleisterte Maisstärke) zusammengebracht. Das Produkt wurde gemischt, durch ein 420 pm (40 mesh)-Sieb geführt und erneut gemischt. Dieses letztere Produkt wurde mit 2,08' g eines 9:1-Gemischs (Gewichtsbasis) aus Magnesiumstearat und Natriumlaurylsulfat versetzt und das Gemisch 5 min durchmischt. Das anfallende Gemisch wurde auf einer herkömmlichen Tablettiermaschine zu 2000 Tabletten geformt .
Beispiel 3
' '
Natriumsalz von Piroxicam, abgeschieden auf mikrokristalliner Cellulose und Natriumeitrat __^ '
Ein durchmischtes Gemisch von 5,0 g Piroxicam, 50,0 g mikrokristalliner Cellulose und 50 g Natriumeitrat wurde durch ein 420 um (40 mesh)-Sieb geführt. Das anfallende Pulver wurde mit einer Lösung von 0,60 Natriumhydroxid in 35 g Ethanol versetzt. Das anfallende Gemisch wurde granuliert und dann das Produkt bei 50 C 4 h bei atmosphärischem Druck getrocknet. Dies lieferte die Titelzusammensetzung.
Beispiel 4 Natrium-Piroxicam-Tabletten
Das Produkt von Beispiel 3 wurde mit 6,0 g Explotabs (einer vernetzten Natrium-Carboxymethy!cellulose) und 37 g Avicel pH
101 zusammengebracht und das Gemisch durchmischt. Dann wurden 1,40 g eines 9:1-Gemischs (Gewichtsbasis) aus Magnesiumstearat und Natriumlaurylsulfat zugesetzt und das Gemisch wieder durchmischt. Dieses Endgemisch wurde auf einer herkömmlichen Tablettiermaschine zu 1000 Tabletten geformt.
Beispiel 5
Monoethanolaminsalz von Piroxicam, abgeschieden auf mikrokristalliner Cellulose V .· . : '..· ' .'. ,
Zu einem durchmischten Gemisch von 5,0 g Piroxicam und 69,0 g Avicel pH 103 (eine mikrokristalline Cellulose) wurde eine Lösung von 0,92 g Monoethanolamin in 40,0 g Ethanol gegeben. Das anfallende Gemisch wurde granuliert und dann das Lösungsmittel aus der.feuchten Mischung durch 5-stündiges Erwärmen auf 50 C bei atmosphärischem Druck unter Stickstoff entfernt. Dies lieferte die Titel-Zusammensetzung.
Das Diethanolaminsalz von Piroxicam kann auf mikrokristalliner Cellulose durch Wiederholen der obigen Arbeitsweise unter Verwendung von Diethanolamin anstelle von Monoethanolamin abgeschieden werden.
.* '
Beispiel 6 Monoethanolamin-Piroxicam-Tabletten
Ein Gemisch des Produkts von Beispiel 5 und 29,04 g Stärke 1500 (eine verkleisterte Maisstärke) wurden gemischt, dann durch ein 250 um (60 mesh)-Sieb dreimal hindurchgeführt und wieder durchmischt. Zu dieser letzteren Mischung wurden 1,04g eines 9:1-Gemischs (Gewichtsbasis) aus Magnesiumstearat und Natriumlaurylsulfat gegeben und das Gemisch 5 min durchmischt. Die anfallende Mischung wurde auf einer herkömmlichen Tablettiermaschine zu 1000 Tabletten geformt.
.- /10 -
Beispiel 7
Natriumsalz von Piroxicäm, abgeschieden auf Lactose und Natriumeitrat . ' - ,
Zu einer Lösung von 0,6 g Natriumhydroxid in Ethanol wurden 5,0 g Piroxicäm gegeben, um eine klare, hellgelbe Lösung zu ergeben. Diese Lösung wurde zu einem durchmischten Gemisch von 79,Og Lactose und 50,0 g wasserfreiem Natriumeitrat gegeben. Das anfallende. Gemisch wurde granuliert und dann das Lösungsmittel durch Verdampfen bei 50°C für 4 h entfernt. Dies lieferte die Titel-Zusammensetzung. ...
Beispiel 8
Natriumsalz von Piroxicäm, abgeschieden auf mikrokristalliner Cellulose
Zu einer Lösung von 5,73 g Trinatriumphosphat-Dodecahydrat in 100 g Wasser wurden 5,00 g Piroxicäm gegeben. Das Gemisch wurde auf 65 C erwärmt, um eine klare Lösung zu erhalten, und dann wieder auf Raumtemperatur gekühlt. Zu dem gekühlten Ge-
ν misch wurden 75 g Avi.ce 1- pH 101 (eine mikrokristalline Cellulose) gegeben und das anfällende Gemisch wurde granuliert. Das Lösungsmittel wurde durch 16-stünddges Erwärmen auf 501 entfernt. Dies lieferte die Titel-Zusammensetzung.

Claims (7)

41 : ... . , ' . . P.C. (Ph) 6589/GXH Erfindungsanspruch
1. Verfahren zur Herstellung eines Basensalzes von Piroxicam, abgeschieden auf einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wobei das Basensalz von Piroxicam das Natrium-, Ethanolamin- oder Diethanolaminsalz ist, .gekennzeichnet durch
(a) Zusammenbringen von Piroxicam, einem basischen Rea- " gens, ausgewählt unter Natriumhydroxid, Trinatriumphosphat, Ethanolamin und Diethanolamin, und einem ρΐίαπτ^ζεμ^εσίι annehmbaren Träger in einem Lösungsmittel, ausgewählt unter Wasser, Alkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und deren Gemischen, bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 40 C, wobei das Piroxicam und das basische Reagens in praktisch äquimolaren Mengen zusammengebracht werden, das Verhältnis von Träger zu Piroxicam im Bereich von 5:4 bis 30:1 auf Gewichtsbasis und das Verhältnis von Lösungsmittel zu Träger im Bereich von 1:1 bis 1:5 auf Gewichtsbasis liegt, mit der Maßgabe, daß, wenn das basische Reagens Trinatriumphosphat ist, das Lösungsmittel zu wenigstens 90 Gew.-% Wasser sein muß,
(b) Granulieren des Produkts der Stufe (a) und
(c) Entfernen des Lösungsmittels aus dem Produkt der Stufe (b).
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß
Stufe (a) durch Zusammenbringen einer Lösung des basischen Mittels in dem Lösungsmittel mit einem Gemisch von Piroxicam und dem Träger erfolgt. ,
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß das basische Reagens Natriumhydroxid oder Ethanolamin ist.
4. Verfahren nach irgend einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß der Träger im wesentlichen mikrokristalline* Cellulose, ein Gemisch von mikrokristalliner Cellulose und Natriumeitrat, Lactose, oder ein Gemisch von Lactose und Natriumeitrat ist.
5. Verfahren nach irgend einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß das Lösungsmittel Ethanol ist.
6. Verfahren nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß das Verhältnis von Träger zu Piroxicam im Bereich von 10:1 bis 25:1 auf Gewichtsbasis und das Verhältnis von Lösungsmittel zu Träger im Bereich von 1:1,2 bis 1:3 auf Gewichtsbasis ist.
7. Verfahren nach irgend einem der Punkte 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß Stufe (a) durch Zusammenbringen einer Lösung von Piroxicam und dem basischen Mittel in dem Lösungsmittel mit dem Träger erfolgt.
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