DD219769A5 - Verfahren zur herstellung von 1,3-dioxan-5-yl-alkansaeure-derivaten - Google Patents

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DD219769A5 DD83264391A DD26439183A DD219769A5 DD 219769 A5 DD219769 A5 DD 219769A5 DD 83264391 A DD83264391 A DD 83264391A DD 26439183 A DD26439183 A DD 26439183A DD 219769 A5 DD219769 A5 DD 219769A5
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Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung der neuen Titelverbindungen, die wegen ihrer pharmakologischen Wirksamkeit in der Medizin eingesetzt werden koennen. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Arzneimittel, die insbesondere einem oder mehreren Effekten von TXA2 entgegenwirken. Erfindungsaufgabe ist die Entwicklung von Herstellungsverfahren fuer die neuen Verbindungen. Erfindungsgemaess werden die neuen Verbindungen der Formel I durch Abspalten der Schutzgruppe bei einem entsprechenden Derivat der Verbindung der Formel I und anschliessender Veresterung der freien Saeure hergestellt.

Description

/ ~ Berlin, 5. 4. 1984 : ; 63 758 12
Ausscheidung aus AP C 07 D/250 869/6 (62 471 12)
Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxan-5-yl-alkansäure-Derivaten x
Anwendungsgebiet der Erfindung (/ .
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxan-5-yl-alkansäure-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften· ;
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wirken insbesondere einem oder mehreren der Effekte von Thromboxan A« (im folgenden mit "TXAp" bezeichnet) entgegen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Bekanntlich ist TXAp ein wirkungsstarkes Mittel zur Aggregierung von Blutplättchen sowie ein kraftvoller Vasokonstriktor. TXA2 ist darüber hinaus ein wirkungsvoller konstriktor der glatten bronchialen und trachealen Muskulatur· TXA2 kann daher in einer breiten Vielfalt von Krankheitszuständen eingesetzt werden, so beispielsweise bei ischämischen Herzkrankheiten wie etwa Myokard-Infarkt und Angina pectoris, bei zerebrovaskulären Erkrankungen wie etwa bei vorübergehender zerebraler Ischämie, Migräne und Schlaganfall, bei peripheren Gefäßerkrankungen wie etwa Arteriosklerose, Mikroangiopathie, Überdruck sowie Blutgerinnungsstbrungen infolge Lipid-Unausgeglichenheit sowie bei p'ulmonalen Erkrankungen wie etwa bei pulmonaler Embolie, Asthma bronchiale, Bronchitis, Lungenentzündung, Dyspno© und Emphysem·
Dementsprechend kann von den Verbindungen, welche den Ef'fek-
\ . 63 758 12.
, -2 -
ten von TXA2 entgegenwirken, angenommen werden, daß sie therapeutischen Wert bei der Verhütung oder Behandlung irgendeiner oder mehrerer der oben genannten Krankheiten oder irgendwelcher anderweitiger Kränkheitszustände besitzen, bei denen es wünschenswert ist, den Effekten von TXA2 entgegenzuwirken.
Bestimmte 4-subsiituierte 1,3~Dioxan-tranjs~5~yl-Alkansäuren, die durch die Verbindung der Formel A (gemeinsam mit den anderen hier genannten Strukturformeln auf den beiliegenden Formelbögen ausgedruckt) verkörpert werden, sind als Inhibitoren jenes Enzymes bekannt (UK-Patentanmeldung 8 004 647, als Seriennummer 2046733 A veröffentlicht), welches für die Synthese von TXAg verantwortlich ist·
Ähnlicherweise sind bestimmte 6-Alkynyl-1,3"dioxan-cis-4--yl-Alkansäuren, wie sie durch die Verbindung der Formel B verkörpert werden, dafür bekannt (Fried et al·, Adv. Prostaglandin and Thromboxan Research, 1980, JS, 427 bis 436), daß sie verschiedene Enzyme in der Arachidonsäure-Kaskade inhibieren. Weder die eine noch die andere dieser Gruppen von 1,3-Dioxanalkansäuren ist indes bisher dahingehend beschrieben worden, daß sie antagenistisehe Wirkung gegenüber den Effekten von TXA2 ausübt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologisehen Eigenschaften, die insbesondere einem oder mehreren Effekten von TXA2 entgegenwirken»
63 758 ,12
V ' '.. ~ 3 " ' - .: ' ,'. 'Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden. ·
Es wurde gefunden, daß die neuartigen, chemisch eigenständigen 4-aubstituierten 1,3-Dioxan-5~yl-Alkansäuren sowie ihre. Abkömmlinge der Formel I weiter unten unerwarteterweise die Eigenschaft besitzen, einem oder mehreren Effekten von TXAg entgegenzuwirken·
Erfindungsgemäß wird ein 4-Hydroxyphenyl-i,3-dioxan-JcjΛ3-5--yl-Alkansäureabkömmling der Formel I dargestellt, in welcher Ra und Rb unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkenyl mit 2 - 6 C-Atomen,, Alkyl mit 1-8 C-Atomen mit wahlweise bis zu drei Halogen-Substituenten, Pentafluorphenyl, Aryl oder Aryl-(1 bis 4 C)Alkyl stehen, wobei die beiden letztgenannten Gruppen wahlweise bis zu drei Substituenteri tragen können, welche unter Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 C-At.omen, Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkylendioxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Trifluormethyl, Zyano, Nitro, Hydroxy, Alkylthio mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkansulfonyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkanoylamino mit 1 bis 6 C-Atomen und Oxapolymethylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt werden, wobei vorausgesetzt wird, daß für den Fall von Ra und Rb = Alkyl oder Alkenyl die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in Ra und Rb zusammengenommen 8 oder weniger ausmacht; oder aber Ra und Rb bilden zusammen eine Polymethylen-Gruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, welche wahlweise einen oder zwei Alkyl-Subetituenten mit 1 bis 4 C-Atomen trägt; Rc entspricht einer Hydroxy-, Alkoxy- bis 1 bis 6 C-Atomen oder Alkansulfonamido-Gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen; η ist das Ganzzahlige 1 oder 2;
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A ist Ethylen oder Vinylen; Y entspricht Polymethylen rait bis 5 Kohlenstoffatomen, welches wahlweise als Substituenten Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen trägt; der Benzolring B trägt wahlweise einen Hydroxysubstituenten -und einen weiteren Substituenten, der unter Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, Hydroxy, Alkanoylamino mit 1 bis 6 C-Atometti, Trifluormethyl und Nitro ausgewählt sind; die Substituenten in den 4- und 5~Stellungen des Dioxanringes weisen eine cis-relative stereochemische Anordnung auf; bei jenen Verbindungen, bei denen Rc einer Hydroxy-Gruppe entspricht, umfaßt die Erfindung auch ein Salz der betreffenden Verbindung mit einer Base, welche ein physiologisch annehmbares Kation hervorbringt·
Es wird deutlich* daß die Verbindungen der Formel I mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome (d· h· bei C. und Ct- des Dioxanringes) enthalten und daß die Verbindungen mithin in razemischen und optisch aktiven Formen existieren und isoliert werden können· Zusätzlich existieren jene Verbindungen der Formel I, bei denen A für Vinylen steht; sie können in separaten stereoisomeren Formen (1E' und 1Z') hinsichtlich jener Gruppe isoliert werden» Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung,jedwede razemische, optisch aktive oder stereoisomere Form (oder deren Gemische) umfaßt, welche in der Lage ist, einem oder mehreren Effekten von TXA? entgegenzuwirken, wobei es im Fachgebiet wohlbekannt ist, auf welche Weise einzelne optische Isomere (beispielsweise durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsstoffen (oder durch Auflösung einer razemischen Form) wie auch individuelle 1E'- und 'Z'-Stereoisomere (beispielsweise durch chromatografische Trennung eines ihrer Gemische) hergestellt werden und auf welche Weise die (CXA2 -Antagoni sten-Eigenschaf ten
' . ·. -: / . 63 758 12 ,
unter Anwendung des weiter unten beschriebenen Standard-Tests bestimmt werden·
In der vorliegenden Beschreibung dienen die Begriffe Ra, Rb und Rc usw. der Kennzeichnung von generisehen Radikalen, sie haben keine anderweitige Bedeutsamkeit·
Speziell stehen Ra oder Rb - wenn es sich um Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen handelt - beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyli Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Oktyl; handelt es sich um ein bis zu drei Halogenatome tragendes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, so kann dies beispielsweise Chlormethyl, 2-Chlorethyl, Trifluormethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl sein*
Speziell stehen Ra oder Rb- wenn es sich um Aryl handelt beispielsweise für Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl; wenn es sich um AryKi bis 4C)Alkyl handelt, trifft dies beispielsweise für Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl zu; stehen Ra und Rb für Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen, so kann dies beispielsweise Vinyl, Allyl oder 2-Methylallyl sein.
Spezielle Bedeutungsinhalte für wahlweise Substituenten, welche auf de,m Benzolring B oder an einer aromatischen Komponente anwesend sein können, welche gemäß obiger Definition Ra oder Rb bildet oder Teil von Ra oder Rb ist, sind beispielsweise :
für Halogen: Fluor, Chlor, Brom oder Iod; für Alkyl mit 1 bis 6 Ö-Atomen: Methyl, Ethyl, Propyl oder
Isopropyl; ;
für Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen: Methoxy, Ethoxy oder Pro-
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für Alkylendioxy mit 1 bis 4 C-Atomen: Methylendioxy, Ethylenv dioxy oder Isopr^opylendioxy;ν
für Alkylthio mit 1 bis 6 C-Atomen; Methylthio oder Ethyl-, thio; ,
für Alkansulfonyl mit 1 bis 6 C-Atomen: Methansulfonyl oder Ethansulfonyl; .
für Alkanoylamino mit 1 bis 6 C-Atomen: Formamid, Azetamid oder Propionamid; ·
für Oxapolymethylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen: eine Gruppe der Formel -CHgOCHg- oder -CHgCHgOCHg- ·
Für den Fall, daß eines der Radikale Ra bzw* Rb für Wasserstoff steht, wird generell bevorzugt, daß das andere Radikal dergestalt angeordnet ist, daß es hinsichtlich der Substituenten an den 4- und 5*-Steilungen des Dioxanringes ein cis-relatives stereochemisches Arrangement aufweist.
Ein spezieller Wert für Ra und Rb, wenn diese gemeinsam PoIymethylen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, ist beispielsweise Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen oder Hexamethylen; und ein spezieller Wert für einen wahlweise darauf substituierten Alkyl-Substituenten mit 1 bis 4 C-Atomen ist beispielsweise Methyl·
Ein spezieller Wert für Rc - wenn dieses Radikal für' Alkansulf onamid mit 1 bis 6 C-Atomen steht - ist beispielsweise Methansulf onamid; Ethansulf onamid, Propansulf onamid oder .1-Methylethansulfonamid.
Ein spezieller Wert für Rc - wenn dieses Radikal für Alkoxy steht - ist beispielsweise Methoxy oder Ethoxy.
Ein spezieller Wert für Y ist beispielsweise Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen; und ein spezieller Wert für
, / 63 758 12
einen darauf befindlichen wahlweisen Substituenten ist beispielsweise Methyl·
Spezifische Beispiele für Ra und Rb sind beispielsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Oktyl, Vinyl, Allyl, 2-Methylallyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, 2-Chlorethyl, wahlweise einen Fluor-, Chlor-, Brom-, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Methylthio-, Methansulfohyl-, Nitro-, Hydroxy-, Zyano-, Azetamid-, Methylendioxy- oder einen Methylenoxymethylen (-CHgOCHg-)-Substituenten tragendes Phenyl, Dichlorphenyl, Dimethylphenyl, Pentafluorphenyl, 1-Haphthyl, 2-Naphthyl oder Benzyl; bilden Ra und Rb gemeinsam ein Polymethylen, dann kann es sich hierbei speziell um Trimethylen, Pentamethylen oder Hexamethylen handeln, die wahlweise einen Methyl-Substituenten tragen.
Eine beVorzugte Bedeutung für den Benzenring B ist beispielsweise 2-Hydroxyphenyl·
ι . . . .
Ein bevorzugter Wert für Rc ist beispielsweise Hydroxy, . Methoxy, Ethoxy, Methansulfonamid oder Ethansulfonamid, , worunter wiederum der Hydroxy-Gruppe spezieller Vorrang eingeräumt wird··
Ein bevorzugter Wert für A ist Vinylenj für Y ist es beispielsweise Trimethylen« Ein bevorzugter Wert für η ist die ganze Zahl 1» y
Generell wird - wenn A Vinylen ist - bevorzugt, daß die angrenzenden Kohlenstoffatome eine cis-relative stereochemisehe Anordnung, d· h. die 'Z·-Konfiguration aufweisen.
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Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Säurederivaten umfaßt jene Verbindungen der Formel Ia, in denen Ra und Rb bedeuten:
a) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wahlweise 1 bis 3 Halogensubstituenten tragend;
b) eines der beiden Radikale ist Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, und das andere Radikal steht für Phenyl, Uaphthyl oder Phenyl~(1 bis 4C)Alkyl, wahlweise einen oder zwei Substituenten tragend, die unter Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkylendioxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Trifluormethyl, Zyano, Nitro, Hydroxy, Alkylthio mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkansulfonyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkanoylamino mit 1 bis 4 C-Atomen und Oxapolymethylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Pentafluorpiienyl ausgewählt sind;
c) eines der beiden Radikale steht für Wasserstoff und das andere repräsentiert Alkyl mit 5 bis 8 C-Atomen oder Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen; oder
d) beide Radikale bilden gemeinsam Polymethylen mit 2 bis Kohlenstoffatomen, wahlweise einen (1 bis 4C)Alkyl-Substituenten tragend; .
Rc ist Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 4 C-Atomen und der Benzolring B trägt wahlweise einen an der 2-Position befindlichen Hydroxy-Substituent en, und die Substituenten an den Positionen 4 und. 5 des Dioxanringes weisen eine cis-relative stereochemische Anordnung auf; bei jenen Verbindungen, bei denen Rc einer Hydroxy-Gruppe entspricht, umfaßt die Erfindung auch ein Salz der betreffenden Verbindung mit einer Base,, welche ein physiologisch annehmbares Kation hervorbringt·
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Spezielle Werte für die verschiedenen Substituenten in der obigen bevorzugten Gruppe sind beispielsweise:
für Alkyl mit Γ bis 4 C-Atomen: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl; ~~
für Alkyl mit 5 bis 8 C-Atomen: Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Oktyl;
für Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen : Methoxy oder Ethoxy; für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, welches 1. bis 3 Halogen-Substituenten trägt: Chlormethyl', 2-Chlo,rethyl, 2,2,2-Trifluor- methyl'oder Trifluormethyl; , /
für Phenyl-(1 bis 4C)Alkyl: Benzyl, 2-Phenylethyl oder 1-Phenylethyl;
für Halogen: Fluor, Chlor oder Brom;
für Alkylendioxy mit 1 bis 4 C-Atomen: Methylend!oxy, Ethylendioxy oder Isopropylendioxy;
für Alkylthiö mit 1 bis 4 C-Atomen: Methylthio oder Ethylthio; für Alkansulfonyl mit 1 bis 4 C-Atomen: Methansulfonyl oder Ethansulfpnyl; , .
für Alkanoylamino mit 1 bis 4 C-Atomen: AzetamidO oder Propionaniid; , . -
für Oxapolymethylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatonien: Methylenoxyinethylen (-CH2OCH2) oder Ethylenoxy (-CHgCHgO-)^
Bevorzugte spezifische Kombinationen von Ra und' Rb sind beiapielsweise: / .
a) Ra und Rb sind beide Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Trifluormethyl;
b) eines der Radikale steht für Wasserstoff und das andere ist Trifluormethyl, Chlormethyl, Benzyl, Isopropyl, Hexyl, Oktyi, Phenyl (wahlweise 1 oder 2 Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Zyano, Methylthio oder Azetaniid tragend), Methylendioxy oder Methylenoxymethylen
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22-) tragendes Phenyl, Pentafluorphenyl, 1-Haphthyl oder 2-Naphtyl;
c) Ra und Rb bilden gemeinsam Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen oder eine Gruppe der Formel —CHpCHp · CHCH^ # GHp CHp·™«
Spezifisch bevorzugte Bedeutungen für Ra oder Rb - wenn es sich bei diesen um ein mono- oder disubstituiertes Phenyl handelt - sind beispielsweise 2-Fluor-, 3-Fluor-, 4-Fluor-, 2-Chlor-, 3-Chlor-, 4-Chlor-, 2-Brom-, 3-Brom-, 4-Brom-, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Methyi-, 3-Methoxy-, 3-Methoxy-, 4-Methoxy-, 2-Trifluormethyl-, 3 "-Trifluormethyl-, 4-Trifluormethyl-, 3~Hydroxy-, 4-Zyano-, 4-Methylthio-, 4-Azetamid-, 3,4-i)ichlor-, 2,4-Dimethyl-, 3,4-Methylendioxy- und 3,4-
(Methylenoxymethylen)-phenyl·
. ' *
Eine weitere bevorzugte Gruppe der erfindungsgqmäßen Säuren umfaßt Verbindungen der Formel Ib, in welcher U)1Ra und Rb beide für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Trifluormethyl stehen; ,
b) oder die beiden Radikale bilden gemeinsam Trimethylen; Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen oder eine Gruppe der Formel -CH2CH2,CHCH3,CH2CH2-; oder
c) Ra steht für Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Trifluormethyl, Chlormethyl, 2-Chlorethyl, Pentafluorphenyl oder Phenyl, Benzyl oder Naphthyl - die drei letztgenannten Gruppen können wahlweise einen oder zwei Substituenten der Gruppe Halogen, Alkyl mit 1 bis 4C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Trifluormethyl, Hydroxy, Zyan, Alkylthio mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkanoylamino mit 1 bis 4 C-Atomen tragen oder einen Methylendioxy- oder Methylenoxymethylen-Substituenten aufv/eisen, und Rb ist Wasserstoff; der Benzolring B ist 2-Hydroxyphenyl·
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• ' — 11 — '
Ra und die Substituenten an den 4» und ^-Positionen dea Dioxanringes weisen eine cis-relative stereochemische Anordnung auf j die der Vinylen-6ruppe benachbarten Kohlenstoff~ atome weisen die bezeichnete cis-relative stereochemische Anordnung auf, oder ein Salz der genannten Verbindungen mit einer Base, welche ein physiologisch annehmbares Kation hervorbringt; oder ein davon abgeleiteter Methyl- oder Ethylester; oder ein davon abgeleiteter Methansulfonamid-, Ethansulfonamid- oder I-Methylethansulfonamid-Abkömmling.
Ein bevorzugter Wert für Ra - falls es sich hierbei um ein Alkyl handelt - ist beispielsweise Isopropyl, Butyl, Hexyl oder Oktyl«.
\ ^ .
Bevorzugte Werte für Substituenten auf Ra - sofern dieses Radikal für Phenyl, Benzyl oder Naphthyl steht - sind beispielsweise :
für Halogen: Fluor, Chlor oder Brom; für Alkyl mit 1 bi,s 4 C-Atomen: Methyl; für Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen: Methoxy; , für Alkylthio mit 1 bis 4 C-Atomen: Methylthio; für Alkanoylamino mit 1 bis 4 C-Atomen: Azetamido.
Bevorzugte Werte für Substituenten auf dem Benzolring B sind beispielsweise:
für 2-Halogen:-2-Pluor, 2-Chlor oder 2-Brom; für 3-Halogen: 3-Pluor oder 3-Chlor; für 2-Alkyl mit 1 bis 4 CrAtomen: 2-Methyl, 2-Ethyl oder 2-Isöpropyl;
für 2-Alkoxy mit 1 bis'4 C-Atomen: 2-Methoxy·
' ι ' ' ' , . Spezielle Salze der Verbindungen der Pormel I - in welcher Rc einer Hydroxy-Gruppe. entspricht - sind beispielsweise
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'.·- 12 - ' ' : · ' '
Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze wie etwa Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calcium-Salze, Aluminium- und Ammoniumsalze sowie Salze mit organischen Aminen oder physiologisch annehmbare Kationen bildenden quaternären Basen wie etwa Salze mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylendiamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, Ethanolamin, Triethanolamin, W-MethyIglukamin, Tetramethylamnioniumhydroxid und Benzyltrimethylammoniumhydroxid·
Eine spezifische erfindungsgemäße Verbindung ist in den fol-* genden Ausführungsbeispielen beschrieben·
Das erfindungsgemäße Verfahren, bei dem Ra, Rb, Rc, Benzolring B, n, A und Y irgendwie der weiter oben definierten Bedeutungen tragen, ist gekennzeichnet durch die anschließend beschriebene Verfahrensweise:
Abspalten der Schutzgruppe eines geschützten Derivats einer Verbindung der Formel I, worin der Benzolring einen Hydroxy-Substituenten trägt, der durch eine Trimethylsilyl-,Alkylm.it-1 bis 6 C-Atomen (wie etwa Methyl oder Ethyl) oder Azyl-(wie etwa Azetyl oder Benzoylyl)-Schutzgruppe geschützt wird.
Die erforderlichen Bedingungen zur Aufhebung der Schutzfunktion richten sich notwendigerweise nach den betreffenden schützenden Gruppen· Handelt es sich also beispielsweise um Methyl oder Ethyl (d. h# das Ausgangsmaterial ist die entsprechende Methoxy- oder Ethoxy-Verbindung der Formel I), dann kann die Schutzaufhebung beispielsweise durch Erhitzen mit Natriumthioethoxid in einem geeigneten Lösungsmittel (wie etwa υ,υ-Dimethylformamid) bei erhöhter Temperatur - beispielsweise 90 bis 160 ^C- durchgeführt werden.
Handelt 'es sich bei der schützenden Gruppe um eine Azyloxy-
·. 63 758 12
Gruppe,' so kann die Schutzfunktion ähnlicherweise z. B. durch Hydrolyse in Anwesenheit einer Base (wie etwa Matrium- oder, Kaliumhydroxid) in einem geeigneten wäßrigen Lösungsmittel (wie etwa einem· Alkenol' mit 1 bis 4 C-Atomen oder einem Glykol) bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 60 0C aufgehoben werden« Ähnlicherweise kann die Beseitigung der Schutzfunktion im Falle von Trimethylsilyl als schützender Gruppe beispielsweise dadurch aufgehoben werden, daß in konventioneller Weise eine Reaktion mit wäßrigem Tetrabutylammoniumfluorid oder Natriumfluorid vorgenommen wird·
Die erforderlichen geschützten Derivate können in Analogie zu anderen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß anderen anhängigen Anmeldungen hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzen eines Aldehyds der Formel II, worin der Benzolring B einen Hydroxysubstituenten trägt, der durch eine Trimethylsilylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Acylgruppe geschützt ist, mit einem Wittig-Reagenz der Formel Ph3P *> OH.Y,CO2"* K+ in Dimethyl-' sulfoxid oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis 35 0C, Die Herstellung der erforderlichen Aldehyde der Formel II ergibt sich aus den Formelbildern 1 und1 2.
In die formelmäßigen Reaktionsabläufe sind selektive Umwandlungen von funktioneilen Gruppe miteinbezogen, die bei der Synthese strukturell analoger Verbindungen gut bekannt sind, wie bei Prostaglandinen und deren Analoga, wobei im allgemeinen ähnliche Reaktionsbedingungen wie die bekannten eingesetzt werden können« "Wenn beispielsweise, Alkylthiosubstituenten vorhanden sind, ist eine entsprechende Aufeinanderfolge von Schritten erforderlich, wodurch ein unspezifischer Oxydationsschritt vermieden wird (z. B* Schritt (v) des
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Seheraas I und Schritt (vi) des Schemas 2)· In ähnlicher V/eise kann ein Ausgangsmaterial der Formel IV verwendet werden, bei dem der Hydroxysubstituent des Benzolrings B zum Beispiel als sein Trimethylsilylether geschützt wird. In ähnlicher Weise kann dies, wenn ein Acyloxy-Substituent am Benzolring B vorhanden ist, durch Acylierung des entsprechenden Hydroxyderivats der Formel II erfolgen, unter Verwendung einer üblichen Verfahrensweise als Endstufe vor der Wittig-Reaktion.
63 758
SCHEMA I
OMe
OMe VIII
(iv) + (ii)
Ra
Rb
VII
II (n=1)
Reagent-Jen; (i) NaOBt, EtOH, Allylbroiaid (ii) LiAlH4 oder IiBH4, THP "(iii) P-TsOH,'RaRb.OO oder RaRb.C(C»ie)2 (iv) ZnBH4, Et2O , (v) O3, CH2CH2,.dann Ph-Pj oder OsO4,
t-BuOH, H2O
(vi) NaH, DMSO, BrCH2CH(OMe), (vii) H+, H2O Bemerkungen:R=(1-4C)alkyl, bei ζ« B. Me oder Et·
r2
- l6 -
63 '758 12
Rb
VII
Schema II
CHO
II (n=1)
(iii)
OH2OH
XII
Reagentien:
(i) B2H6; dann H2O2
(Ii) Pyridiniumchlorchromat,
oder DCCI, DMSO, Pyridine,
(iii) NaBH4, EtOH
(iv) p-TsCl, Pyridine; dann Hai, Aceton, ^H
(v) 1, 3-Dith.ian, Lithiumdiisopropylamid, THP,
(vi) Cer-Ammoniumnitrat, OC
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Wird eine Verbindung der Formel I benötigt, bei der Rc einer Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen entspricht» so werden die entsprechende Säure der Formel I, bei der Rc für eine Hydroxy-Gruppe steht oder aber ein davon abgeleitetes reaktionsfähiges Derivat unter Anwendung einer konventionellen Vorgehensweise verestert*
So kann beispielsweise eine Säure der Formel I, bei der Rc einer Hydroxy-Gruppe entspricht, oder aber einer ihrer reaktionsfähigen Derivate durch Reaktion mit dem passenden Alkanol mit 1 bis 6 C-Atomen verestert werden«
Es wird davon ausgegangen, daß bei Verwendung einer freien Säure der Formel I im Rahmen de's Verfahrens während der Reaktion Wasser erzeugt wird« Folglich ist es in solchen Fällen besonders zweckmäßig, den Prozeß in Anwesenheit eines geeigneten Dehydratisierungsmittels wie beispielsweise Dicyclohexyl karbodiimid sowie in Anwesenheit eines geeigneten Losungs- oder Verdünnungsmittels wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Azeton, Methylenchlorid oder 1,2-Dimethoxyethan bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 50 0C, vorzugsweise aber bei oder nähe Raumtemperatur, zu realisieren. . _ ' '" - . ... .' " ,
Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat einer Säure der Formel I ist beispielsweise ein Säurechlorid, -bromid, -anhydrid, ein gemischtes Anhydrid mit Ameisensäure oder ein Azid, welches aus der freien Säure in herkömmlicher Weise hergestellt werden kann· Wird im Rahmen des Prozesses ein derartiges Derivat verwendet, so ist kein zusätzliches Dehydratisierungsmittel erforderlich, und das Alkanol mit i bis 6 C-Atomen wird zweckmäßigerweise in großem Überschuß, wahlweise verdünnt mit einem geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel
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wie etwa einem Ether wie z. B· Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan eingesetzt«
Wird ein reaktionsfähiges Derivat einer Säure der Formel I verwendet, so ist im allgemeinen keine externe Heizung der Reaktion notwendig.
Wird eine Verbindung der Formel I benötigt, bei der Rc einer Alkansulfonamido-Gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen entspricht, so werden die entsprechende Säure der Formel I, bei der Rc für eine Hydroxy-Gruppe steht oder aber ein davon abgeleitetes. reaktionsfähiges Derivat mit dem passenden Alkansulfonamid mit 1 bis 6 C-Atomen }zur Reaktion gebracht·
So kann beispielsweise eine freie Säure der Formel I, in welcher Rc für eine Hydroxy-Uruppe steht, mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel wie beispielsweise Dicyclohexylkarbodiimid wahlweise gemeinsam mit einer organischen Base beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin - in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels wie beispielsweise Methylenchlorid bei einer Temperatur im Bereich von bis 50 0C - vorzugsweise jedoch bei oder nahe Raumtemperatur - zur Reaktion gebracht werden· Anderenfalls kann ein reaktives Derivat einer Säure der Formel I, bei dem Rc einer Hydroxy-Gruppe entspricht, also beispielsweise ein Säurehalogenid (wie etwa das Säurechlorid) mit einem Alkalimetallsalz (wie etwa dem Natriumsalz) des passenden Alkansulfonamids mit 1 bis 6 C-Atomen zweckmäßigerweise bei oder nahe Raumtemperatur sowie in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie beispielsweise einem Ether, 1,F-Dimethylformamid oder Methylenchlorid umgesetzt werden«
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Wird eine Verbindung der Formel I benötigt, bei der (A für Ethylen steht, so wird die entsprechende Verbindung der Formel I, in welcher A Vinylen ist, in Anwesenheit eines Katalysators hydriert» /
Die Hydrierung kann in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie beispielsweise einem Alkanol mit 1 bis 4 "C-Atomen (wie etwa Ethanol oder 2-Propanol) wahlweise in Anwesenheit von Wasser sowie bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 15 bis 35 °ö unter Zuführung von Wasserstoff mit einem Druck von beispielsweise 1 bis 2 Atmosphären durchgeführt werden.
Ein geeigneter Katalysator ist beispielsweise ein Edelmetallkatalysator wie etwa Palladiummetall zweckmäßigerweise auf einem inerten Trägerstoff wie etwa Kohlenstoff, Bariumsulfat oder Bariumkarbonat»
Wird ein.Salz einer Verbindung der Formel I benötigt, bei dem Rc einer Hydroxy-Gruppe entspricht, so wird d:Les durch Reaktion mit der ein physiologisch annehmbares Kation hervorbringenden passenden Base oder durch irgendein anderes übliches Verfahren gewonnen«
Wird weiterhin eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel I benötigt, so führt man eines der vorgenannten Verfahren unter Einsatz eines optisch aktiven Auegangsmaterials durch. Handelt es sich anderenfalls bei Rc um eine Hydroxy-Gruppe, so kann eine razemische Form der genannten Verbindung mit einer optisch aktiven Form einer geeigneten organischen Base - beispielsweise Ephedrin, Njl^N-Trimethyl-(1-phenylethy1)ammoniumhydroxid oder 1-Phenylethylamin - Umgesetzt werden, worauf sich eine konventionelle Trennung des
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auf diese Weise erhaltenen diastereoisomeren Gemisches von Salzen beispielsweise in Gestalt einer fraktionierten KrI^- stallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise einem Alkanol mit 1 bis 4 C-Atomen anschließt; daran anschließend kann die optisch aktive Form der genannten Verbindung der Formel I durch Behandlung mit Säure unter Anwendung eines üblichen Verfahrens wie beispielsweise durch Einsatz einer wäßrigen Mineralsäure wie etwa verdünnter Salzsäure freigesetzt werden.
Wird eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel I benötigt, in welcher Rc nicht für eine Hydroxy-Gruppe steht, so kann diese durch Anwendung der vorerwähnten Veresterungs-Amidisierungs-Prozeduren unter Einsatz der passenden optisch aktiven Form der genannten Säure gewonnen werden·
Die weiter oben definierten Zwischenprodukte der Formel II und VII sind neu· '
Wie bereits eingangs erwähnt, sind die Verbindungen der Formel I Antagonisten von einer oder mehreren Wirkungen von TXAp, so beispielsweise von bestimmten seiner Wirkungen auf Blutplättchen, das Gefäßsystem und/oder die Lunge. Der Antagonismus kann in dem einen oder anderen der folgenden Tests demonstriert v/erden s
(a) Das von Piper und Vane (Mature, 1969, 23?» 29-36) entwickelte Standard-Kaninchenaorta-Streifenmodell, bei dem als Agonist eine frisch zubereitete TX/U-Probe verwendet wird, welche hergestellt wird, indem Arachidonsäure (25/ug) zu zitratbehandeltem plattchenreichem Kaninchenplasma (250yug) zugesetzt und dem. Gemisch Gelegenheit gegeben wird, über 90 s vor der Verwendung hinweg vollständig zu gerinnen;
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I ' . ' · '' ' . ·
(b) Ein Standard-Blutplättchengerinnungstest auf der Basis des von Born (Nature« 1962» 194« 927-929) beschriebenen
Tests, wobei die durch eine' submaximale Konzentration (im Bereich von 25 bis 100/Ug/ml) Ärachidonsäure induzierte Gerinnung von zitratbehandeltem plattchenreichem Menscheriblutserum in ihrer Hemmung durch eine Prüfverbindung gemessen .wird; . ' '. ' ..,.-.-.' ·.. ' : "
(c) Ein Standard-Bronchienverengungstest, bei dem die im Konzett-Rossler-Meerschweinmodell (in seiner Modifikation durch Collier und James, Brit« J# FhaOTtacol.. 1967,-'^O». 283-307) induzierte Bronchienverengung infolge intravenöser Verabreichung des mimetischen TXA2""Agens U 46619 in einer Dosis von 1 bis 1,5/Ug/kg in ihrer Inhibition dureh eine Prüfverbindung gemessen wird»f ,
Lediglich zum Zwecke der Illustration seien die Eigenschaften angegeben, welche die strukturell entsprechende Verbindung der Formel I 5(Z)-7-(2,2-Dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan-cifs-5-yl)heptensäure in den obigen Tests zeigte:
(a) pA2 6,28 ,
(b) IC50 ca 6,7 x 10"5M .
(c) 90 %ige Reduzierung der Bronchienverengung bei x
5 mg/kg i.v. ,
Generell zeigen die durch das beanspruchte Verfahren herstellbaren Verbindungen der Formel I ähnliche oder bessere Aktivitätspegel in Test (a) (pAg 5,0) sowie in mindestens einem der Tests (b) und (c) ohne irgendwelche Zeichen offener Toxizität bei der aktiven Dosis in Test (c).
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.· . ' -22 - ...
Der Antagonismus zu den Effekten von TXA2 auf das Gefäßsystem kann in der folgenden Weise demonstriert werden:
Männliche Ratten (der Linie Alderley Park) werden mit latriumpentabarbital anästhesiert, und der Blutdruck wird an der Karotide gemessen« Das unter der Bezeichnung U46619 bekannte mimetische TXAg-Agens (z· B· R· L«, Jones et al· in "Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids", Hrsg· S· M· Roberts und F. Scheinmann, auf Seite 211; Pergamon Press, 1979) wird intravenös über die Drosselader verabreicht, wobei eine ED,-« (erforderliche Dosis, um 50 % der maximalen hypertonischen Wirkung zu erzielen) etabliert wird (n=3)· Die ED50 für U46619 beträgt ungefähr 5/Ug/kg. Sodann wird eine Prüfverbindung entweder intravenös über die Drosselader oder oral über eine Kanüle direkt in den Magen verabreicht, worauf das Tier·mit einer EDc0"Dosis U46619 fünf Minuten nach Dosierung mit Prüfverbindung und danach aufeinanderfolgend alle zehn Minuten provoziert wird, bis die hypertonische Wirkung von U46619 nicht länger blockiert wird·
Lediglich zum Zwecke der Veranschaulichung sei genannt, daß in diesem Test die linksdrehende Form der strukturell entspre chenden Verbindung 5(Z)-(2,2-Diethyl-4~phenyl-1,3-dioxancis-5-yl)heptensäure eine signifikante Reduzierung (über 30 %) der hypertonischen Wirkungen des TXAg-Mimetikums U46619 über eine Zeitspanne von 120 min nach oraler-Verabreichung von 50 mg/kg zeigte. Im allgemeinen zeigen die bevorzugten Verbindungen der Formel I jedoch eine signifikante Reduktion der hypertonischen Wirkung von U46619 beispielsweise für mindestens 60 min Zeitdauer nach intravenöser Verabreichung von 10 mg/kg oder darunter, ohne daß irgendwelche Anzeichen offener Toxizität bei der wirksamen Dosis zu bemerken sind·
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Wie bereits festgestellt, können die Verbindungen der Formel I bei der Therapie oder Prävention von Krankheiten oder nachteiligen Bedingungen bei Warmblütern eingesetzt werden1, wenn es wünschenswert erscheint, einem oder mehreren Effekten von TXAp entgegenzuwirken· Zu diesem Zweck wird eine Verbindung der Formel I im allgemeinen über einen oralen, rektalen, intravenösen, subkutanen, intramuskulären oder inhalatoriisehen'Weg verabreicht werden, so daß eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 bis 20 mg/kg Körpermasse bis zu viermal pro Tag verabreicht wird, wobei dies je nach Verabreichungsweg, Schwere des Erkrankungszustandes wie auch in Abhängigkeit von Größe und Alter des in Behandlung befindlichen Patienten variieren wird. . -
Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel I in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzt werden, welche eine Verbindung der Formel I oder - sofern zweckdienlich - eines ihrer Salze gemäß weiter oben gegebener Definition gemeinsam mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthält· Derartige Zusammensetzungen können in einer Varietät von Dosierungsformen vorliegen. So können sie beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen für die orale Verabreichungj als Suppositorien für eine rektale Verabreichung} als sterile Lösungen oder Suspensionen für eine Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektionj in Form von Aerosolen oder Vernebelungslösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch Inhalieren sowie als Puder gemeinsam mit pharmazeutisch annehmbaren inerten festen Verdünnungsstoffen wie etwa Laktose für eine Verabreichung durch Einblasen vorliegen. · . . : ' . '
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Vorgehensweisen unter Anwendung pharmazeutisch annehmbarer Verdünnungs- und Trägerstoffe gewonnen werden, wie sie
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im Fachgebiet hinlänglich bekannt sind· Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können praktisoherweise mit einer enterischen Beschichtung gebildet werden, die beispielsweise Zelluloeeazetatphthalat enthalten, um den Kontakt des Wirkstoffes von Formel I mit den Magensäuren zu minimieren.
Die Zusammensetzungen können darüber hinaus ein oder mehrere Agenzien enthalten, von dem/denen bekannt ist, daß sie hinsichtlich der zu behandelnden Krankheit ödervZustände von Bedeutung sind· So kann beispielsweise in einer Zusammensetzung zur Behandlung einer Herz- oder Gefäßerkrankung ein bereits bekannter Blutplättchen-Gerinnungsinhibitor, ein hypolipidemisches Agens, ein blutdrucksenkendes Agens,, ein betaadrenergischer Blocker oder ein gefäßerweiternder Stoff nutzbringend anwesend sein· Ähnlicherweise kann zum Beispiel in einer Zusammensetzung zum pharmazeutischen Einsatz bei der Behandlung einer Lungenerkrankung ein Antihistamin, Steroid (wie etwa Beclomethasondipropionät), Natriumcromoglyzat, ein Phosphodiesterase-Inhibitor oder ein betaadrenergisohes Stimulans nutzbringend anwesend sein·
Zusätzlich zu ihrer Anwendung in der therapeutischen Medizin dienen die Verbindungen der Formel I darüber hinaus als pharmakolögische Werkzeuge bei der Entwicklung und Standardisierung von Prüfsystemen zur Bewertung der Wirkungen von TXAp bei Laborversuchstieren wie etwa Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen als Teil der Suche nach neuen therapeutischen Agenzien. Auf Grund ihrer TXAp-Antagonisteneigenschaften können die Verbindungen der Formel I auch dazu verwendet werden, zu helfen, die Lebensfähigkeit von Blut und Blutgefäßen bei Warmblütern (oder deren Teilen) aufrechtzuerhalten, die einer künstlichen, außerhalb des Körpers liegenden Blutzirkulation wie etwa^während Glied- oder Organtrans-
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Ζ1 .. . , ' ' ' ..· ' ' : - -25' - ' ; ' <-'. '- . .'/. ' " -.
plantationen ausgesetzt sind. Bel derartigen Einsatzzwecken n wird eine Verbindung der Formel I oder deren physiologisch annehmbares Salz im allgemeinen in einer Weise verabreicht werden, daß eine dynamische Gleichgewichtskonzentration im Bereich von beispielsweise 0,5 bis 50 mg pro Liter im Blut erreicht wird»
* v.
Aueführungsbeispiel
Die Erfindung wird nunmehr in den folgenden, nicht einschränkenden Ausführungsbeispielen veranschaulicht, bei denen sofern nicht anders angegeben -
a) Evaporationen durch Rotationsevaporation in vacuo erfolgten; '. ;
b) die Arbeitsgänge bei Raumtemperatur, d# h· im Bereich von 1Ö bis 26 0G vorgenommen wurden} . .,
c) die aäulenchromatografiseben Untersuchungen an Kieselgel 60 unter Einsatz von ungefähr 50 bis 70 g SiOp pro Gramm Probe vorgenommen wurden; die Prozeßaufzeichnung erfolgte dünnschicht chromatografis^ch an 0,25 mm Kieselgelplatten 6OF 2544
d) Ausbeuten werden lediglich zur Veranschaulichung angegeben, sie entsprechen nicht notwendigerweise den maximal erreichbaren Ausbeuten; v
e) WMR-Spektren wurden normalerweise bei 90 MHz in ODCl- unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als ein innerer Standard bestimmt und als chemische Verschiebungen (Delta-Werte) relativ zu TMS unter Anwendung der folgenden Abkürzungen zur Bezeichnung von Hauptgipfeln ausgedrückt: s, Singulett; m, Multiplett; t, Triplett; br, breit; d, Düblett· Wird für ein Multiplett (m) ein einzelner Wert der
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chemischen Verschiebung angegeben, so entspricht dieser dem Mittelpunkt des das Multiplett ausmachenden Signalsj
f) sämtliche Endprodukte als Razemate isoliert wurden;
g) jene Verbindungen der Formel I, bei denen A für Vinylen steht, 3 bis 5 Masseprozent der E-stereoisomeren Form enthalten können«
Beispiel V
5(Z)-7-Z"2,2-Dimethyl-4-(2-methoxyphenyl)-1,3-dioxan-cis-5-yl_7~heptensäure (104 mg) wurde unter Stickstoffatmosphäre mit einer Teilmenge (2,1 ml) einer^0,5M Lösung von Watriumthioethoxid in Κ,ΙΓ-Dimethylfonaamid versetzt« Die Mischung wurde unter Rückflußbedingungen 1,1h lang erhitzt und dann mit Eiswasser auf ein Gesamtvolumen von 25 ml verdünnt. Das wäßrige Gemisch wurde mit Essigsäure auf pH 4 gesäuert und mit Ethylacetat (2 χ 15 ml) extrahiert* Die Extrakte wurden mit gesättigter Salzsole gewaschen, getrocknet (MgSCK) und eingedampft. Das auf diese Weise gewonnene Öl wurde säulenchromatografisch auf Kieselgel (12 g) gereinigt, wobei als Eluent Toluol/Ethylace tat/Essigsäure 80:2012. (Volumenanteile) verwendet wurde* Dies ergab 5(Z)-7-£"2,2-Dimethyl~4~(2-hydroxyphenylJ-i^-dioxan-ci^s-S-ylJJheptensäure in Form eines Öles (25 mg); NMR: 1,50 (6H,s), 2,22 (9H,m), 3,97 (2H,m), 5,31 (3H,m), 6,98 r(4H,m) und 8,38 (2Hss) ppm.
Das erforderliche Ausgangsmaterial erhielt man in 59 %iger Ausbeute als einen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 114 0G durch Reaktion von Z~2,2-Dimethyl-4~(2pmethoxyphenyl)~1,3-dioxan-cis-5-yl-7acetaldehyd (A) mit dem Ylid, das man durch Umsetzen von (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid mit Dimsyl-Natrium in trockenem DMSO erhielt,
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gefolgt von üblicher Aufarbeitung und säulenchromatografiseher Reinigung des Rohproduktes· .
Das Acetaldehyd A erhielt man als Öl mit zufriedenstellender Reinheit durch Ozonolyse von (4,5-cis)-5-Allyl~2,2-dimethyl-4-(2-methoxyphenyl)-1,3-dioxan, das selbst als Feststoff (Schmelzpunkt 77 bis 79 0C) durch das im Schema I beschriebene Verfahren anfiel, ausgehend von Ethyl-3~(2-methoxyphenyl)-3-oxoproprionat und Zwischenproduktbildung von Ethyl-2-allyl-3~ (2-methoxyphenyl)-3-oxosproprionat als Öl, NMR: 1,17 (3H,m); 2,69 (2H,m); 4,10 (6H,m); 5,00 (2H,m);5,81 (1H,m); 6,95 (2H,m); 7,38 (1H,m) und 7,51 (1H,m) ppm.
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A "
OH
CO2H
OBut
(CH2)n.A.Y.C0.Rc
CH
2»CH=CH«(CH2)3.CO.Rc (Rd)3P = CH. Y.
Ia
III
CO2H R02°
Rb
Ib
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RO2C^
HO
Via HO
VIb
OMe
HO
VII
VIII IX
.Α·Υ·0Ο. Rc
Me3SiO
Me3SiO
(CH2)n.CHO
XIII XIV
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(0H2)h-0H-QH.(CH2) J
XV
.A.Y·CH2OH
XVI
(CHo)„.A..Y.CH0
2'n
XVII XVIII
CH2)n.A.Y.OH
XIX
9 )_. A. Y. OSO0Me

Claims (4)

\. 63 758 12 ' · . ' ' ' - 31 - - , > . ..· ' · .ΖErfindungsanspruch
1. Verfahren zur Herstellung eines 4-Hydroxyphenyl-1,3-dioxan-cis-5-yl-aikensäure-Derivats der allgemeinen Formel I, worin Ra und Rb unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen und gegebenenfalls drei Halogensubstituenten, Pentafluorphenyl, Aryl oder Arylalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil ist, wobei die beiden letzteren gegebenenfalls bis zu drei Substituenten aufweisen, ausgewählt unter Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkylendioxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Trifluormethyl, Cyan, ITitro, Hydroxy, Alkylthio mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkansulfonyl mit Ί bis 6 C-Atomen, Alkanoylamino mit 1 bis 6 C-Atomen und Oxapolymethylen mit 2 bis 4 C-Atomen, mit der Maßgabe, daß, wenn sowohl Ra als auch Rb Alkyl oder Alkenyl darstellen, die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in Ra und Rb zusammen acht oder weniger beträgt; oder Ra und Rb bilden zusammen einen Polymethylenrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls einen oder zwei Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 C-Atomen aufweist; Rc ist Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 C-Atomen; η ist 1 oder 2; A ist Ethylen oder Vinylen; Y ist ein Polymethylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist; der Benzolring B weist einen Hydroxy-Substituenten und gegebenenfalls einen weiteren Substituenten auf, ausgewählt unter Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, Hydroxy, Alkanoylamino mit 1 bis 6 C-Atomen, Trifluormethyl und Nitro; und die Substituenten in Stellung 4 und 5 des Dioxanringes weisen cis-relative Stereochemie auf; oder für jene Verbindungen, in denen Rc Hydroxy ist, deren
-63 758 12
" .'Ζ'-: -32 - ' . \ ' . .
Salze mit einem physiologisch annehmbaren Kation, gekennzeichnet durch Abspalten der Schutzgruppe bei einem entsprechenden Derivat der Verbindung der Formel I, worin der Hydroxy-Substituent am Benzolring B durch eine Trimethylsilyl-Schutzgruppe, eine Alkylschutzgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Acylschutzgruppe geschützt ist; wonach zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Rc Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, die entsprechende Säure der Formel I, worin Ra Hydroxy ist, oder deren reaktionsfähiges Derivat, unter üblichen Verfahrensbedingungen verestert wird; , zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Rc Alkansulfonamido mit 1 bis 6 C-Atomen darstellt, die entsprechende Säure der Formel I, worin Rc Hydroxy ist, mit dem entsprechenden Alkansulfonamid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in Anwesenheit eines dehydrierenden Mittels umgesetzt wird, oder ein reaktionsfähiges Derivat der genannten Säure der Formel I mit dem entsprechenden Alkansulf onamid mit 1 bis 6 C-Atomen oder dessen Alkalimetalisalz umgesetzt wird;
zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin A Ethylen darstellt, die entsprechende Verbindung der Formel I, worin A Vinylen ist, in Anwesenheit eines Katalysators hydriert wird;
zur Herstellung eines Salzes einer Verbindung der· allgemeinen Formel I, worin Rc Hydroxy darstellt, die Verbindung mit der entsprechenden, ein physiologisch annehmbares Kation liefernden Base umgesetzt wird; zur Herstellung einer optisch aktiven Form einer Verbindung der allgemeinen Formel I entweder eines der vorgenannten Verfahren unter Einsatz eines optisch aktiven Ausgangsmaterials durchgeführt wird, oder eine razemische Form, einer Verbindung der Formel I, worin Rc Hydroxy ist,
' ' ·. .' ; : ' ' ·. .' '.,· ' . ' . . ·· ·' ·. :: 63 758 12 ,
ι . ' . " " . .. ' ' ·,'! '.
mit einer optisch aktiven Form einer geeigneten organischen Base umgesetzt wird, mit anschließender Trennung des so erhaltenen diastereoisomeren Gemisches der Salze und Freisetzung der gewünschten optisch aktiven Form der Verbindung der Formel I durch eine Säurebehandlung, und, wenn Rc einen anderen Substituenten als Hydroxy darstellt, anschließender Veresterung oder Amidierung wie vorher beschrieben· '
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die
- '' '. ' ' . , \ , . ' '
Hydroxy-Schutzgruppe aus der aus Trimethylsilyl, Methyl, Ethyl, Acetyl und Benzoyl bestehenden Gruppe ausgewählt >- wird· :..- · ' '. ' · · '. ' ' . '.'
3· Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß das Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel I ist, worin der Benzolring B einen Methoxy- oder: Ethoxysubstituenten trägt und die Reaktion unter Verwendung von Natriumthioethoxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie N,lJ-Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von 90 bis 1.60 0C durchgeführt wird· ;
4« Verfahren nach einem der,Punkte 1 bis 3» gekennzeichnet dadurch, daß in den Ausgangsmaterialien Ra und Rb sowohl Wasserstoff, Methyl, Ethyl als auch Trifluormethyl darstellen, oder Ra ist Trifluormethyl, Chlormethyl, 2-Chlorethyl oder Pentafluorphenyl und Rb ist Wasserstoff, der Benzolring B-trägt einen geschützten Substituenten in 2-Stellung des Ringes, η ist 1, Y ist Trimethylen und A ist Vinylen, wobei die zu dieser Gruppe benachbarten Kohlenstoff atome cis-relative Stereοchemie aufweisen·
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