DD220302A1 - Verfahren zur ortho-bromierung von 2-substituierten phenolen - Google Patents
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
ES WIRD EIN VERFAHREN BESCHRIEBEN, DAS GESTATTET, IN ORTHO-SUBSTITUIERTEN PHENOLEN DIE ZWEITE ORTHO-STELLUNG ZU BROMIEREN, OHNE DASS BROM IN DIE FREIE PARA-STELLUNG EINTRITT. ALS REAGENZ DIENT EIN N-BROM-ALKYLAMIN, EIN N-BROM-DIALKYLAMIN ODER EINE MISCHUNG VON GLEICHEN TEILEN EINES N,N-BIBROM-ALKYLAMINS UND EINES ALKYLAMINS. WEGEN DER SPEZIFITAET DES REAGENZES IST EINE BLOCKIERUNG DER PARA-STELLUNG NICHT ERFORDERLICH. DIE AUSBEUTEN AN FORMELFREIEN ORTHO-BROMIERUNGSPRODUKTEN BETRAGEN 80-95% D. TH.
Description
VEB CHEMIEKOMBINAT BITTERFELD Bitterfeld, 18. 10. 1983
2492
Verfahren zur ortho-Bromierung von 2-substituierten Phenolen
Die Erfindung betrifft eine ortho-spezifische Bromierung von 2-substituierten Phenolen, bei der die para-Stellüng unsubstituiert bleibt, und wobei biologisch aktive Verbindungen mit Eignung für den Pflanzenschutz und Zwischenprodukte zu deren Herstellung entstehen. '
Die Herstellung der als Zwischenprodukte und biologisch aktive Verbindungen interessanten Bromphenole ist dadurch kompliziert, daß die Bromierung von Phenolen die bekannten Gemische von ortho- und para-Verbindungen ergibt, so daß die Gewinnung definierter ortho-Bromphcnole aufwendige Trennungen nötig macht. Man kann auch in bekannter Weise die para-Stellung durch Einführung einer Schutzgruppe blockieren und nach der anschließend durchgef{flirten Bromierung die Schutzgruppe wieder abspalten, was zwar die Bildung von Gemischen unterbindet, aber zwei zusätzliche Reaktionsstufen nötig macht. Beispiele für solche Schutzgruppen sind die Sulfonsäuregrüppen und die tert.-Butylgruppe (Jpn.kokai Tokyo Koho 8I63, 934 (1981)).
- c. —
Noch aufwendiger ist die Einführung von Brom durch Abwandlung einer bereits in der gewünschten Stellung befindlichen funktioneilen Gruppe, beispielsweise die Umwandlung einer Aminogruppe durch Diazotierung und Einführung von Brom mittels der Sandmeyer-Reaktion.
Über eine Bevorzugung der ortho-Bromierung ist vereinzelt berichtet worden, jedoch gelang nie eine völlige Unterdrückung der para-Bromierung. 2-Brom-phenol ergibt mit Bromchlorid 60 ?5 ortho-Bromierung zum 2.6-Dibrom-phenol; daneben werden 30 - 35 St 2.4-Dibroraphenol gebildet (U.S.Pat.3, 449* 443 (1969)). Nach D. B. Pearson und C. A. Buehler, Synthesis 197"). 455, lassen sich 60 - 92 % an ortho-Bromierungsprodukt 2, erzielen, wenn man Phenole bei - 70 in Gegenwart einer im Überschuß verwendeten starken organischen Base bromiert, die die Bildung eines Arylhypobromits J, begünstigt.
GH
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κ
Bei einem in Vorschlag gebrachten Verfahren zur Herstellung von 2.6-Dibromphenolen konnte durch Bromierung mit einem N.N-Bibromalkylamin Phenol in beiden ortho-Stellungen bromiert werden. Das zi-inächst; gebildete Salz 2 des 2.6-Dibromphenols j| mit Methylamin ging wegen seiner Unlöslichkeit im Reaktionsmedium Diethylether keine Weiterbromierung ein.
ν /!U
.ν
1_
Das letztgenannte Verfahren gestattet zwar die ortho-Bromierung von 3-substituierten Phenolen in den Positionen 2 und 6, versagt jedoch bei der Bromierung von Phenolen wie o-Kresol, o-Ethylphenol, (L -Naphthol oder 8-Hydroxy-chinolin, die nur eine unsubstituierte ortho-Stellung enthalten, da in diesen Fällen aus dem Bromierungsreagenz nur die Hälfte des zur Salzbildung benötigten Methylamins frei wird. Bei der dadurch verursachten zu geringen Basizität des Mediums erfolgen ortho- und para-Bromierung nebeneinander.
Es stellte sich die Aufgabe, ein Verfahren zu finden, das die ortho-Bromierung von bereits in einer ortho-Stellung substituierten Phenolen jj> gestattet, ohne daß ein konkurrierender Angriff auf die para-Stellung erfolgt.
Erfindungsgemäß wurden 2-subetituierte Phenole der allgemeinen Formel £, in dem X, Y und Z Alkylreste wie Methyl, Ethyl, Phenyl oder Cyclohexyl, aber auch Chlor, Brom oder eine Nitrogruppe sein können, und X und Y gegebenenfalls Bestand eines ankondensierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ringes sein können, mit einem N-Brom-amin RR1N-Br, in dem R ein Alkylrest wie Methyl, Ethyl, Isopropyl oder tert.-Butyl und R1 « H oder,einer der genannten Alkylreste ist, in einem organischen Lösungsmittel wie einem Ether, einem einfachen Aromaten oder einem Chlorkohlenwasserstoff bei Temperaturen zwischen 0 und 50 0C umgesetzt und das gebildete orthobromierte Phenol χ isoliert, indem man es als solches aus der Lösung kristallin abscheidet oder zunächst in Form seines Alkylammoniumsalzes j> gewinnt und dieses mit Säure in das Phenol 2. überführt.
Man kann auch das benötigte N-Brom-alkylamin durch Vermischen äquimolarer Mengen eines N.N-Dibrom-alkylamins und eines Alkylamins herstellen.
• q. -
N-Brom-alkylamine und N-Brom-dialkylamine erweisen sich durch den glatten Ablauf der Reaktion als gegenüber einem N.H-Dibromalkylarain mildere Bromierungsmittel. Sie setzen überdies im Verlauf der Bromierung das benötigte eine Xquivalent Alkylamin pro Xquivalent eingeführten Broms frei, so daß im Reaktionsmedium der enge Basizitätsbereieh aufrechterhalten wird» in dem die ortho-Bromierung konkurrenzlos abläuft. ; ^ ί
Die Durchführung der Reaktion gestaltet sich denkbar einfach. Lösungen von N-Brom-alkylaminen oder N-Brom-dialkylamin sind durch Zugabe von Natrium-hypobromitlösung zu wäßrigen Aminlösungen unter Extraktion des sich momentan bildenden N-Brom-amins in ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff, Toluen oder Ether zugänglich (E. Schmitz, U. Bicker, S. Schramm und K.-P. Dietz, J.pr.Chem. J[20. 413 (1978)). Nach Vereinigen der Lösung des N-Brom-amins und des Phenols j> in dem gleichen Lösungsmittel erifolgt bei Raumtemperatur oder wenig darunter die Bromierung, die in der Regel am Ausfallen' der salzartigen Verbindung £ erkennbar ist. Einige ortho-bromierte Phenole scheiden sich unmittelbar aus der Lösung in kristalliner Form ab. Nach Reaktionszeiten von wenigen Minuten bis zu einigen Stunden bei Raumtemperatur oder wenig darunter wird entweder das Phenol J. abgetrennt oder zunächst das Salz £ abgetrennt und aus ihm durch Behandeln mit Säure das Phenol freigesetzt. Die Ausbeuten an ortho-bromiertem Produkt jjl· betragen in der Regel 80 - 95 % der Theorie. Nach Ausweis von Dünnschichtchromatographie und Kernresonanz erfolgt in keinem Fall auch nur spurenweise para-Bromierung von J^, so daß »ehr reine Bromphenole J. erhalten werden.
- 5 - 2492
2.6-Dibromphenol
5 ecm (43 mmol) 2-Bromphenol werden in 40 ecm Tetrachlorkohlenstoff (oder Ether) gelöst. Die lösung wird auf ca. - 10 0C abgekühlt. Ein Gemisch aus 21,5 mmol tert.-Butylamin und 21 mmol Dibrom-tert,-butylamin, gelöst in 15 ecm CCl., wird schnell unter Rühren zu der Lösung des 2-^Brom-phenols gegeben, wobei die Innentemperatur auf 0 0C ansteigt. Wenn etwa die Hälfte des Reagenz zugegeben ist, setzt eine starke Kristallisation ein. Nach beendeter Zugabe wird 10 Min. weitergerührt, dann werden die Kristalle abgesaugt. Das FiItrat wird eingeengt und nach Kristallisation erneut abgesaugt. Die Ausbeute an 2.6-Dibrom-tert.-butylammonium-phenolat beträgt 13,3 g (95 96).
Das 2.6-Dibrom-tert.-butylammoniumphenolat wird in 20 ecm ^-Schwefelsäure gelöst und unter Rückfluß zum Sieden gebracht. Beim Abkühlen erfolgt Kristallisation. Des kristalline 2.6-Dibromphenol wird aus η-Hexan umkristallisiert. Schmp.t 55 - 56 C ~
Analyse: ber. C 28,61 H 1,60 Br 63,45 gef. C 28,75 H 1,68 Br 64,20
6-Brom-2-chlorphenol
Nach der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift erhält man aus 12,8 g (100 mmol) 2-Chlorphenol und 100 umol N-Brom-methylamin in 150 ecm Tetrachlorkohlenstoff 22,6 g (96 56) B-Brom^-chlor-methylammoniumphenolat. Zur Zerlegung des Salzes wird das Phenolat mit 2n~Schwefelsäure aufgekocht und die saure Lösung mit Ether extrahiert. Die etherische Phase wird über NagSO. getrocknet, das Trockenmittel wird abfiltriert und der Ether abgezogen. Es verbleiben 18,9 g (91 %) öliger Rückstand, der im Kühlschrank vollständig kristallisiert.
| Schrap.: | 50 | - 52 | O | C | 34 | ,80 | H | 1 | ,90 | Br | 38, | 60 |
| Analyse: | ber. | C | 34 | ,62 | H | 1 | ,85 | Br | 38, | 62 | ||
| gef. | C |
- 6 - 2492
6-Brom-2-nitrophenol
Nach der für Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 11,1 g (80 mmol) 2-Nitrophenol und 80 ramol N-Brom-tert.-hutylamin 21,2 g gelbe Kristalle des 6-Brom2-nitro-tert.-butylainmoniumphenolats. Die Umsetzung des Phenolate mit 2n-Schwefelsäure und die Aufarbeitung erfolgen analog Bespiel 2. Das 6-Brom-nitrophenol wird in Ausbeute erhalten. Schmp.: 65 0C (n-Hexan)
Analyse:
| ber. | C | 33 | ,05 | H | 1 | .83 | N | 6 | »4? | Br | 36 | ,26 |
| gef. | C | 33 | ,02 | H | 1 | .31 | N | 6 | ,15 | Br | 37 | ,30 |
6-Brom-2-cyclohexylphenol - '
Analog Beispiel 1 erhält man aus 12,7 g (72 mmol) 2-Öyclohexylphenol und 72 mmol N-Brom-dimethylamin nach Freisetzung des Phenols aus seinem Dimethylammoniumsalz mit 2n-SchwefelsSure 16,2 g (88,5 S) 6-B:rom2-cyelohexylphenol. Schmp.ι 36 - 38 °C
Analyse:
| ber. | C | 56 | .50 | H | 5 | ,94 | Br | 31 | .32 |
| gef. | C | 56 | .30 | 5 | .78 | Br | 31 | ,43 | |
2-Phenyl-6-bromphenol
Entsprechend Beispiel 1 werden 3.4 g (20 mmol) 2-Phenyl-phenol mit 20 mmol N-Brom-methylamin umgesetzt. Nach Freisetzung des Phenols aus seinem Methylammoniumsalz mit 2n-Schwefelsäure wird in 92#iger Ausbeute das 2-Phenyl-6-bromphenol erhalten. Schmp.; 38 - 39 0C
Analyse s
| ber. | C | 57 | ,91 | H | 3 | ,64 | Br | 31 | ,10 |
| gef. | C | 58 | ,12 | H | 3 | .64 | Br | 31 | .38 |
6-Brom-2.3-dichlorphenol
Aus 10,6 g (65 mmol) 2.3-Dichlorphenol und 65 nnnol N-Brom-dimethyl· amiti erhält man analog Beispiel 3 in 82#iger Ausbeute das 6-Brom-2.3-dichlorphenol. Schmp,: 67 - 68 0C .
| Analyse: | 7 | ber. | C | 29 | ,80 | H | 1 | ,25 | Br | 33 | ,00 |
| gef. | C | 29 | ,81 | H | 1 | ,00 | Br | 32 | ,86 | ||
| Beispiel | |||||||||||
2-Brom-1-naphthol ,
Analog Beispiel 1 entsteht durch Umsetzung von 6,3g (44 mmol) 1-Naphthol mit 44 mmol N-Brom-dimethylamin und Zerlegung des gebildeten Dimethylaimnoniumsal zes mit Säure in 785öiger Ausbeute das 2-Brom-i-naphthol. Schmp.: 44 C
| Analyse: | 8 | ber. | G | 54 | ,00 | H | 3 | »12 | Br | 35 | ,86 |
| gef. | C | 53 | ,58 | H | 2 | ,88 | Br | 36 | ,01 | ||
| Beispiel | |||||||||||
6-Brom-2-methylphenol
8,1 β (74,3 mmol) 2-Methylphenol, gelöst in 20 ecm Ether, werden auf - 8 C abgekühlt. Unter starkem Rühren läßt man schnell 74,3 mmol einer etherischen Lösung von N-Brom-methylamin zutropfen. Dabei ist ein Temperaturanstieg bis auf 2 0C zu verzeichnen. Die Lösung färbt sich dunkelbraun, ohne daß Salzabscheidung erfolgt. Man destilliert den Ether ab. Es verbleibt eine dunkelbraune viskose Flüssigkeit, die mit 20 ecm 2n-Schwefeisäure versetzt und kurz aufgekocht wird.
Die saure Lösung wird ausgeethert, der Ether wiederum abgezogen.
Der Rückstand wird anschließend unter Wasserstrahlvakuum destilliert.
Die Ausbeute an 6-Brom-2-methylphenol beträgt 11 g (79 #).
S»dp.: 98 - 100 0C /17 Torr ' y
Analyse:
| ber. | C | 45 | ,00 . | H | 3 | ,77 | Br | 42 | ,72 |
| gef. | 44 | ,91 | H | 3 | ,70 | Br | 42 | ,52 |
- 8 - 2492
6-Brom-2-ethylphenol
6,1 g (50 πιπιοΊ) 2-Ethylphenol werden mit 50 mmol N-Brom-methylamin in Tetrachlorkohlenstoff wie in Beispiel 8 umgesetzt, Uach der Destillation im Vakuum erhält man 8,4 g (80 %) 6-Brom-2-ethylphanol als farblose Flüssigkeit. Sdp.j 100 - 102 0C /12 Torr
| Analyse: | ber. | 10 | C | 47 | ,78 | H | 4 | ,46 | Br | 39 | ,75 |
| a | gef. | C | 48 | ,06 | H | 4 | ,76 | Br | 39 | ,40 | |
| Beispiel |
7-Brom-8-hydroxychinolin
Analog der für 2-Methylphenol, Beispiel 8, angegebenen Vorschrift setzt man 55,2 g (380 mmol) 8-Hydroxychinolin und 380 mmol N-Brommethylamin in Tetrachlorkohlenstoff um. Die Hauptraenge des gebildeten ^-Brom-e-hydroxychinolins fällt bereits aus der Reaktionslösung kristallin aus. Durch Absaugen, Einengen und erneutes Absaugen isoliert man 84,4 g (98 %) T-Brom-e-hydroxychinolin. Schmp. 139 - 140 °C
Analyse: ber. C 48,23 H 2,70 Br35,66 N 6,21 gef. C 48,30 H 2,25 Br 36,00 N 5,98
Claims (2)
- -S- 2492Erfindungsansprüche1. Verfahren zur ortho-Bromierung von 2-substituierten Phenolen, gekennzeichnet dadurch, daß ein 2-substituiertes Phenol der allgemeinen Formel £,in dem X1 Y und Z Alkylreste wie Methyl, Ethyl, Phenyl oder Cyclohexyl, aber auch Chlor, Brom oder eine Nitrogruppe sein können, und X und Y gegebenenfalls Bestandteil eines ankondensierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ringes sein können, mit einem N-Brom-amin RR1N-Br, in dem R ein Alkylres-t wie Methyl, Ethyl, Isopropyl oder tert.-Butyl und R1 H oder einer der genannten Alkylreste ist, in einem organischen Lösungsmittel wie einem Ether, einem einfachen Aromaten oder einem Chlorkohlenwasserstoff bei Temperaturen zwischen 0° und 50 C umgesetzt und das gebildete ortho-bromierte Phenol über sein Alkylammoniumsalz und dessen Säurezersetzung, gegebenenfalls auch in bekannter Weise durch Destillation oder Kristallisation isoliert wird.
- 2. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das benötigte H-Brom-alkylamin durch Vermischen fiquimolarer Mengen eines K.N-Dibrom-alkylamins und eines Alkylamins hergestellt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD25597483A DD220302A1 (de) | 1983-10-26 | 1983-10-26 | Verfahren zur ortho-bromierung von 2-substituierten phenolen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD25597483A DD220302A1 (de) | 1983-10-26 | 1983-10-26 | Verfahren zur ortho-bromierung von 2-substituierten phenolen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD220302A1 true DD220302A1 (de) | 1985-03-27 |
Family
ID=5551344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD25597483A DD220302A1 (de) | 1983-10-26 | 1983-10-26 | Verfahren zur ortho-bromierung von 2-substituierten phenolen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD220302A1 (de) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4754080A (en) * | 1985-09-27 | 1988-06-28 | British Petroleum Company P.L.C. | Chemical composition and use thereof |
| US5026926A (en) * | 1987-03-05 | 1991-06-25 | Rhone-Poulenc Chimie | Chlorination of ortho-chlorophenol |
| JP2010525072A (ja) * | 2007-04-24 | 2010-07-22 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Ｔｐｏ模倣薬としてのヒドロキシ−１−アゾ−誘導体の新規な製造方法 |
| CN104725318A (zh) * | 2013-12-20 | 2015-06-24 | 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 | 一种爱曲伯帕的合成方法 |
-
1983
- 1983-10-26 DD DD25597483A patent/DD220302A1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4754080A (en) * | 1985-09-27 | 1988-06-28 | British Petroleum Company P.L.C. | Chemical composition and use thereof |
| US5026926A (en) * | 1987-03-05 | 1991-06-25 | Rhone-Poulenc Chimie | Chlorination of ortho-chlorophenol |
| JP2010525072A (ja) * | 2007-04-24 | 2010-07-22 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Ｔｐｏ模倣薬としてのヒドロキシ−１−アゾ−誘導体の新規な製造方法 |
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