DD220602A1 - Verfahren zur herstellung von chinoxalin-2-thiocarbonsaeureamiden - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der bisher nicht zugaenglichen Chinoxalin-2-thiocarbonsaeureamide (Formel I), die als Zwischenprodukte fuer die Zubereitung biologisch aktiver Praeparate anwendbar sind. Die Synthese erfolgt durch Umsetzung von Chinoxalin-2-dithiocarbonsaeureestern oder deren Vorstufen mit Ammoniak, aliphatischen primaeren Aminen, aliphatischen sekundaeren Aminen oder cyclischen sekundaeren Aminen. Werden 2-(Halogenmethyl)chinoxaline als Vorstufe eingesetzt, kann die Zugabe der Stickstoffbasen vor oder nach der Thiolierung erfolgen.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinoxalin-2-thiocarbonsäureamiden, die als Zwischenprodukte für die Zubereitung biologisch aktiver Präparate anwendbar sind.
Chinoxalin-2-thiocarbonsäureamide sind bisher unbekannt; es existiert somit noch kein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Chinoxalin-2-thiocarbonsäureamiden zu finden, da derartige Verbindungen bisher nicht zugänglich sind. _
— Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zu finden, nach dem die bisher nicht zugänglichen Chinoxalin-2-thiocarbonsäureamide hergestellt werden können. .
— Merkmale der Erfindung:
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß Chinoxalin-2-dithiocarbonsäureester der allgemeinen Formel II, in . der R = Alkyl oder substituiertes Alkyl, R3 = H, OH, Alkyl, Aryl oder Hetaryl, R4 = R3, OAIkyl, OAryl, Halogen, NO2 oder CN bedeuten, mit basischen Stickstoffverbindungen der allgemeinen Formel HNR1R2, in der R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und H, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppen, die gegebenenfalls weitere funktioneile Gruppen tragen können, bedeuten oder einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ringteil charakterisieren, bei Temperaturen bis 25O0C, in der Regel aber bei 700C bis 1200C zu den Chinoxalin-2-thiocarbonsäureamiden der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2
2 f j
^ ^^ G-S-R
R1 Ii
. . : v- s
die gleiche Bedeutung wie in der Stickstoffbase HNR1R2 und R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel Il haben, umgesetzt werden. Die Reaktion kann in indifferenten Lösungsmitteln polaren oder unpolaren Charakters oder unter Benutzung überschüssigen Amins als Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durch Zusammenschmelzen der Reaktionspärtner jeweils drucklos oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden.
Anstelle der Chinoxalin-2-dithiocarbonsäureester können auch als deren unmittelbare Vorstufe die Chinoxalin-2-dithiocarbonsäureester können auch als deren unmittelbare Vorstufe die Chinoxalin-2-dithiocarbonsäuren (Formel Il mit R = H und R3, R4 mit gleicher Bedeutung wie in den Dithiocarbonsäureestern) bzw. deren Salze eingesetzt werden, die ihrerseits nicht isoliert werden, sondern nach ihrer Bildung, die durch Thiolierung entsprechend substituierter 2-
(Halogenmethyl)chinoxaline oder deren Abkömmlinge erfolgt, mit den Stickstoffbasen HNR1R2 zur Reaktion gebracht werden, wobei die Zugabe der Stickstoffbase auch vor der Thiolierung erfolgen kann. .·' Die Thiolierung der 2-(Halogenmethyl)chinoxaline oder deren Abkömmlinge und die Herstellung der Chinoxalin-2-dithiocarbonsäureester sind in der Patentanmeldung WP C 07 D 253 4608 „Verfahren zur Herstellung von Chinoxaiin-2-dithiocarbonsäur.eestern" von G.Sarodnick, H.Viola, G.Kempter, R.Mayer und Ä;Jumar beschrieben.
Ausführungsbeispiele: Beispiel 1:
S-Methyl-chinoxalin^-thiöcarbonsäureamid In die schwach siedende Lösung von 1 TI. S-Methyl-chinoxalin^-dithiocarbonsäuremethylester in 10Tl. Propan-1-ol leitet man innerhalb von 45 Minuten trockenes Ammoniakgas im Überschuß ein. Das in der Kälte allmählich auskristallisierende Produkt wird aus 1,2-Dichlor-ethan umkristallisiert. Ausbeute 40% der Theorie, Schmelzpunkt 194-1960C.
Beispiel 2: ;
3rMethyl-chinoxalin-2-thiocarbonsäure-N-methyl-amid Man löst S-Methyl-chinoxalin^-dithiocarbonsäuremethylester in siedendem Heptan und leitet trockenes Methylamin im Überschuß ein. Das Produkt wird kalt abgesaugt und umkristallisiert. Ausbeute 76% der Theorie, Schmelzpunkt 127-1290C (aus Ethanol). -
3-Methyl-chinoxalin-2-thiocarbonsäure-N-ethyl-amid Analog Beispiel 2 mit Ethylamin, Ausbeute 95% der Theorie, Schmelzpunkt 148,5-149,5°C (aus Ethanol).
S-Methyl-chinoxalin^-thiocarbonsäure-^N-dimethyl-amid Analog Beispiel 2 mit Dimethylamin, Ausbeute 48% der Theorie, Schmelzpunkt 126-1270C (aus Heptan).
S-Phenyl-chinoxalin^-thiocarbonsäure-N-ethyl-amid Analog Beispiel 2 aus S-Phenyl-chinoxalin^-dithiocarbonsäuremethylester und Ethylamin, Ausbeute 79% der,Theorie,
Schmelzpunkt 165-166,5°C (aus Ethanol). . ,
S-Methyl-chinoxalin-^-thiocarbonsäure-N-butyl-amid ,... ·.
Die Lösung von S-Methyl-chinoxalin^-dithiocarbonsäuremethylester in siedendem Heptan wird mit Butylamin im 1,1- bis T,5fachen molaren Überschuß versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Man läßt abkühlen, saugt ab und kristallisiert um. Ausbeute 94% der Theorie, Schmelzpunkt 103—104,50C (aus Heptan).
3-Methyl-chinoxalin-2-thiocarbonsäure-N-isobutyl-amid Analog Beispiel 6 mit Isobutylamin; Ausbeute 74% der Theorie, Schmelzpunkt 110,5—112°C (aus Heptan).
Beispiel 8: !
S-Methyl-chinoxalin^-thiocarbonsäure-N-cyclohexyl-amid Analog Beispiel 6 mit Cyclohexylamin, Ausbeute 88% der Theorie, Schmelzpunkt 175-176,50C (aus Toluen).
3-Methyl-chinoxalin-2-thiocarbonsäure-N,N-diethyl-amid Analog Beispiel 6 mit Diethylamin, Ausbeute 56% der Theorie, Schmelzpunkt 101,5-1030C (aus Heptan).
S-Phenyl-chinoxalin^-thiocarbonsäure-N-butyl-amid ' ·
Analog Beispiel 6 aus S-Phenyl-chinoxalin^-dithiocarbonsäuremethylester, Ausbeute 86% der Theorie, Schmelzpunkt 165-
167°C(ausToluen/Heptan). . ' .
Beispiel 11: -.·,.- ·
3-Phenyl-chinoxa|in-2-thiocarbonsäure-N-cyclohexyl-amid Analog Beispiel 6 aus3-Phenyl-chinoxalin-2-dithiocarbonsäuremethy|ester und Cyclohexylamin, Ausbeute 83% der Theorie, Schmelzpunkt 215-216°C (aus Ethanol).
S-Phenyl-chinoxalin^-thiocarbonsäurepiperidid Analog Beispiel 6 aus 3-Phenyl-chinoxalin-2-dithiocarbonsäuremethylester und Piperidin, Ausbeute 78% der Theorie, Schmelzpunkt 200-2020C (aus Toluen).
S-Methyl-chinoxalin^-thiocarbonsäurepiperidid Man löst 3-Methyl-chinoxalin-2-dithiocarbonsäuremethylester in der 6fachen Masse Toluen und kocht nach Zugabe der doppeltmolaren Menge Piperidin 2 Stunden unter Rückfluß. Man engt im Vakuum ein, saugt kalt ab und kristallisiert um. Ausbeute 85% der Theorie, Schmelzpunkt 148-149°C (aus Toluen/Heptan).
3-Methyl-chinoxalin-2-thiocarbonsäuremorpholid '^
Analog Beispiel 13 mit Morpholin, Ausbeute 74% der Theorie, Schmelzpunkt 209-2100C (aus Toluen),.
S-Phenyl-chinoxalin^-thiocarbonsäuremorpholid
3Tl. S-Phenyl-chinoxalin^-dithiocarbonsäUremethylester werden in 50TI. Ethanol heiß gelöst, mit 1 TI. Morpholin versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Bei Raumtemperatur kristallisiert das Produkt aus, das durch Umkristallisation aus Ethanol oder Toluen gereinigt wird. Ausbeute 65% der Theorie, Schmelzpunkt 208,5-2100C.
S-Methyl-chinoxalin^-thiocarbonsäurepyrrolidid
Man versetzt die Suspension von 3Tl. S-Methyl-chinoxalin^-dithiocarbonsäuremethylester in 25Tl. Ethanol mit 1 TI. Pyrrolidin, erhitzt 5 Minuten zum Sieden und stellt das Gemisch über Nacht in den Kühlschrank. Das Produkt wird abgesaugt, getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute 66% der Theorie, Schmelzpunkt 150-1510C.
S-Methyl-chinoxälin^-thiocarbonsäure-N-benzyl-amid
Die Mischung von 1Tl. S-Methyl-chinoxalin^-dithiocarbonsäuremethylester, 15Tl. Ethanol und den 1,5molaren Menge Benzylamin wird 15 bis 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen versetzt man langsam mit dem gleichen Volumen Wasser. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt und durch Umkristallisation gereinigt. Ausbeute 64% der Theorie, Schmelzpunkt 108-1100C (aus Cyclohexan).
3-Methyl-chinoxalin-2-thiocarbonsäure-N-(2-hydroxy-ethyl)amid
Analog Beispiel 17 mit 2-Amino-ethanol, Ausbeute 61 % der Theorie, Schmelzpunkt 181-182°C (aus Methanol).
S-Phenyl-chinoxalin^-thiocarbonsäure-N-benzyl-arnid
Analog Beispiel ^ausS-Phenyl-chinoxalin^-dithiocarbonsäuremethyiester, Ausbeute 85% der Theorie, Schmelzpunkt 142,5-144°C(ausToluen/Heptan). .
3-Phenyl-chinoxalin-2-thiocarbonsäure-N-(2-hydroxy-ethyl)amid .
Analog Beispiel 17 aus S-Phenyl-chinoxalin^-dithiocarbonsäuremethylester und 2-Amino-ethanol, Ausbeute 82% der Theorie, Schmelzpunkt 164-165,5°C (aus Methanol).
S-Methyl-chinoxalin^-thiocarbonsäurepiperidid
1 TI. S-Methyl-chinoxalin^-dithiocarbonsäureethylester und 4Tl. Piperidin läßt man 1 Stunde unter Rückfluß kochen, fällt nach dem Abkühlen das Produkt durch Zugabe von Wasser aus, saugt ab, trocknet und kristallisiert aus einem Toluen-Heptan-Gemisch um, Ausbeute 74% der Theorie, Schmelzpunkt 148-149°C.
S-Methyl-chinoxalin^-thiocarbonsäurernorpholid
Die Mischung von 9,6Tl. Schwefel, 30,3TI. Triethylamin, 8,7Tl. Morpholin und 45Tl. Ν,Ν-Dimethyl-formamid wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend tropft man die Lösung von 23,7Tl. 2-(Brommethyl-)-3-methyl-chinoxalin in 150Tl. Ν,Ν-Dimethyl-formamid bei 20-400C so schnell hinzu, daß die dunkle Farbe gerade noch erhalten bleibt. Eine Stunde nach vollendeter Zugabe gießt man das Reaktionsgemisch auf zerstoßenes Eis und trennt schließlich das ausgeschiedene Reaktionsprodukt ab, das durch Umkristallisation aus Toluen gereinigt wird. Ausbeute 43% der Theorie, Schmelzpunkt 209-21O0C. . ' . . ' ;'-''' . : ; . . ' . . . v : ·'. '.
S-Methyl-chinoxalin^-thiocarbonsäure-N-cyciohexyl-amid .
Zur gerührten Mischung von 9,6Tl. Schwefel, 30,θΤΙ. Triethylamin und 45Tl. Ν,Ν-Dimethyl-formamid tropft man bei 20—4O0C die Lösung von 23,7TI. 2-(Brommethyl)-3-methyl-chinoxalih in 150TI, Ν,Ν-Dimethyl-formamid allmählich hinzu. Eine Stunde nach vollendeter Zugabe versetzt man mit 15Tl. Cyclohexylamin und erhitzt 2 Stunden auf 90°C. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Wasser und kristallisiert das abgeschiedene Produkt aus Toluen um. Ausbeute 47% der Theorie, Schmelzpunkt 175— 176,50C. ' '.. ; ' . ' ' ' ' ' . ' . " .- ' :
Claims (10)
- -1- 254 754Erfindungsansprüche: '-.1. Verfahren zur Herstellung von Chinoxalin-2-thiocarbonsäureamiden, gekennzeichnet dadurch, daß Chinoxalin-2-dithiocarbonsäureester oder deren Vorstufen mit den Stickstoffbasen HNR1R2 umgesetzt werden, wobei die Chinoxalin-2-thiocarbonsäureamide direkt oder bei Einsatz von Vorstufen durch anschließende Thiolierung gebildet werden.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die als Ausgangsstoffe eingesetzten Chinoxalin-2-dithiocarbonsäureester der allgemeinen Formel Il entsprechen, wobei R = Alkyl oder substituiertes Alkyl, R3 = H, OH, Alkyl, Aryl oder Hetaryl, R4= R3, OAIkyl, OAryl, Halogen, NO2 oder CN bedeuten. l
- 3. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß als Vorstufen der Chinoxalin-2-dithiocarbonsäureester die Chirioxalin-2-dithiocarbonsäuren der allgemeinen Formel Il mit R = H und R3, R4 mit gleicher Bedeutung wie in den Dithiocarbonsäureestern (s. Punkt 2.!) bzw. deren Salze eingesetzt werden. · "'.'
- 4. Verfahren nach Punkt 1 und Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß die als Vorstufen eingesetzten Chinoxalin-2-dithiocarbonsäuren bzw. deren Salze nicht in Substanz isoliert werden, sondern unmittelbar nach ihrer Bildung durch Thiolierung entsprechend substituierter 2-(Halogenmethyl)-chinoxaline oder deren Abkömmlinge mit den Stickstoffbasen umgesetzt werden.
- 5. Verfahren nach Punkt 1 und Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß beim Einsatz entsprechend substituierter 2-(Halogenmethyl)chinoxaline als Vorstufen die Zugabe der Stickstoffbasen auch vor der Thiolierung erfolgen kann.
- 6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Stickstoffbasen Verbindungen der allgemeinen Formel HNR1R2 eingesetzt werden, in der R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und H, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppen, die gegebenenfalls weitere funktionell Gruppen tragen körinen, bedeuten oder einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ringteil charakterisieren.
- 7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzungen mit den Stickstoffbasen bei Temperaturen von -800C bis 2500C, bevorzugt aber im Bereich von 700C bis 1200C durchgeführt werden.
- 8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktionen in indifferenten Lösungsmitteln polaren oder unpolaren Charakters oder unter Benutzung überschüssigen Amins als Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durch Zusammenschmelzen der Reaktionspartner durchgeführt werden. ;
- 9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktionen unter einem Druck von 1OkPa bis 10MPa, bevorzugt aber bei Normaldruck durchgeführt werden.
- 10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die als Endprodukte entstehenden Chinoxalin-2-thiocarbonsäureamide der allgemeinen Formel I entsprechen, wobei R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in der Stickstoff base ($. Punkt 6.!) und R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel Il (s. Punkt 2.!) besitzen.
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|---|---|
| DD (1) | DD220602A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006516628A (ja) * | 2003-01-31 | 2006-07-06 | アストラゼネカ アクツィエボラーグ | 飽和キノキサリン誘導体および代謝型グルタミン酸受容体リガンドとしてのそれらの使用 |
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1983
- 1983-09-13 DD DD25475483A patent/DD220602A1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006516628A (ja) * | 2003-01-31 | 2006-07-06 | アストラゼネカ アクツィエボラーグ | 飽和キノキサリン誘導体および代謝型グルタミン酸受容体リガンドとしてのそれらの使用 |
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