DD222006A5 - Verfahren zur herstellung eines optisch aktiven esters einer alpha-chiralen optisch aktiven carbonsaeure - Google Patents

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Esters einer alpha-chiralen optisch aktiven Karbonsäure oder einer damit angereicherten Mischung, bei der ein unsymmetrisches Keten mit Alkohol behandelt wird, und diese Behandlung in Gegenwart einer optischen aktiven mit einer Stickstoffbase substituierten Aminosäure, eines Di- oder Polypeptid derselben, oder eines Reaktionsproduktes von etwa 1-3 Mol eines Ketens mit einem Mol einer optisch aktiven mit einer Stickstoffbase substituierten Aminosäure, oder eines Di- oder Polypeptid derselben als Katalysator erfolgt.

Description

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Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Esters einer alpha-chiralen optisch aktiven

Carbonsäure

Anwendungsgebie_t__der·__ JE_r_f.in_d.u_ngj.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Esters einer alpha-chiralen optisch aktiven Carbonsäure oder einer damit angereicherten Mischung und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse des Esters zur Gewinnung der freien Saure.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Die Ester der alpha-disubstituierten Carbonsäuren sind deshalb von Interesse, weil ihre Stereoisomere im biologischen System üblicherweise einige verschiedene Effekte haben. Es war jedoch in der Vergangenheit normalerweise nicht einfach, die optisch aktiven alpha-chiralen Ester direkt herzustellen, weil die optisch aktiven Säuren nicht ..· einfach zugänglich waren. Oft erhielt man die optisch aktiven Säuren durch klassische Auflösung, was überlicherweise sehr zeitaufwendig und in großem Maßstab nicht praktisch durchführbar

Ziel der Erfindung:

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, optisch aktive Ester mit hoher Ausbeute durch direkte Synthese zu schaffen, wobei die beschwerlichen Nachteile der klassischen Auflösung der optisch aktiven Säuren vermieden werden sollen

Darlegung des Wesens der Erfindung;

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die im Kennzeichen des Patentanspruchs angegebenen Maßnahmen gelöst. Die Erfindung betrifft ferner die in den Unteransprüchen gekennzeichneten Weiterbildungen.

Die optisch aktiven Ester sind solche der im folgenden angegebenen Formel I

O R⁵

CH - C - O - C- _i ; (I)

* ^ R — —'

_— —- A.

wobei R , R , R , R und R Sübstituenten sind, wobei ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom enzeigt und die gebrochenen Linien Bindungen sind, die man noch zusätzlich im Sinne einer Option vorsehen kann. In Abhängigkeit der ausgewählten Ausgangsstoffe der Reaktion erhält man das Erzeugnis in Form des Esters nach dem erfindungsgemäßen Verfahren und in einer seiner optisch aktiven Stereoisomere oder als Anreicherung in einem Enantiomerenpaar, wobei die Anreicherung sich über einen äquimolaren Betrag eines Stereoisomers hinaus ergibt, wie er aus der Reaktion eines äquimolaren Betrages eines unsymmetrischen Ketons mit einem achiralen oder chiralen Razemat oder optisch'aktiven-Alkohol erwartet wird.

Die Reaktion wird in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, Verwendet man ein Lösungsmittel, so ist dies vorzugsweise ein solches, das keine Hydroxylgruppen enthalt, also z.B. Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Ether o.a. Geeignete Lösungsmittel sind bspw. Alkane mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. N-Pentan, N-Hexan, N-Heptan, N-Octan, N-Nonatj, N-Decan und ihre Isomere. Petroleumfraktionen mit einem hohen Gehalt an Alkanen sind ebenso geeignet, bspw» Benzin mit einem Siedepunkt bei Luftdruck im Bereich zwischen und 65⁰C, zwischen 60 und 80° und 110⁰C. Ebenso ist Petroleumäther geeignet. Beispiele nützlicher Cycloalkane mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen sind Cyclohexan und Methylcyclohexan. Aromatische Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel können 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, wie z.B. Benzol, Toluol, ο-, m- und p-Xylol, die Trimethylbenzole, P-Äthyltoluol u.a. Geeignete chlorierte Kohlenwasserstoffe enthalten 1 bis 4 Chloratome in Kombination mit einer Alkan-Kette, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome oder einen Benzolring enthält, z.B. Tetrachlorkohlenstoff. Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Trichloräthan, Perchloräthan, Chlorbenzol und 1,2- oder 1,3-Dichlorbenzol o.a. Äther sind üblicherweise solche, die 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie Diäthyläther, Methyl-Tertiärbutyläther und Diisopropyläther u.ä„Tetrahydrofuran und Dioxan sind ebenso 'nützlich. Vorzugsweise wird die Reaktion in Anwesenheit von Toluol durchgeführt.

Man kann jede Art unsymmetrisphes Keton verwenden, unter \ der Voraussetzung, daß es nicht Substitutionsgruppen enthält, die mit dem Alkohol andere stabile Reaktionsprodukte bilden. Das unsymmetrische Keten hat die im folgenden wiedergegebene Formel II:

R¹ R²- C=C=O (II)

1 2 Dabei sind R und R unabhängig voneinander verschiedene Alkyl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Arylthio- oder Arylsulfonyl-Gruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten oder eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 7 Ring-Kohlenstoffatomen sind.

Alternativ hierzu kann R auch eine Alkenyl- oder Alkynyl-Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine NaphthyliGruppe, eine Phenyl-Gruppe, eine Heterocyclische Gruppe mit 5 bis 6 Ringatomen, von denen eines Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und die restlichen Kohlenstoffatome sind, sein« Ferner kommt eine Aminogruppe in Betracht, die mit einem Acyl oder Alkyl disubsituiert ist, welche bis zu 10 Kohlenstoffatome oder eine Phenylgruppe enthalten. R

2 ' ' ' '

und R bilden, wenn man sie zusammen mit dem Kohlenstoffatom , an das sie angebunden sind, nimmt, eine unsymmetrische Cycloalkyl-Gruppe mit 4 bis 7 Ring-Kohlenstoffatomen und

1 2 4 bis 14 Kohlenstoffatomen. Die R und R -Gruppen können beliebig substituiert sein durch ein oder mehrere Halogenatome mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, ferner durch Alkyl oder Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Halogenalkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Haldgenalkoxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylthio oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder äquivalente Arten und Größen von Substituenten, die dieselbe oder eine größere Kohlenstoffzahl haben.

Bei einem Ausführungsbeispiel unsymmetrischer Ketene, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren Verwendung finden, handelt es sich um Pyrethroidester einschließlich solcher mit einem Säureteil, wie er in den US-PS 4 062 968 und 4 199 595 beschrieben ist. Beispiele solcher Ketene sind solche der Formel (II), bei denen R ein Isopropyl oder ein Cyclapropyl ist, wobei wahlweise eines oder mehrere

Chloratöme substituiert sein können und wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkemyl-

Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Naphthyl-Gruppe, eine Phenyl-Gruppe oder eine (Benzyloxycarbonyl) Phenyl-Amino-Gruppe ist, wobei diese jeweils wahlweise ring-substituiert ist mit einem oder mehreren Halogenen, AlkyJ, Halogenalkyl, Alkoxy oder Halogenalkoxy, in welchen die Halogene Brom, Chlor oderFluor sind, und die Alkyl-Gruppen 1 oder 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Von besonderem Interesse als unsymmetrische Keten-Reaktionsstoffe"sind diejenigen der Formel (II). da die sich dabei ergebenden Säuren dazu verwendet werden können, Ester hoher pestizider Aktivität zu erzeugen. Dies gilt

1 2

für Ketene der Formel II, bei denen R - Isopropyl und R eine Phenyl-Gruppe ist, die para-sübstituiert ist durch Halogen, Alkyl, Halogenalkoxy, wobei das Halogen, z.B. Chlor oder Fluor, und das Alkyl I bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wie z.B., Methyl. Das Keten ist beispielsweise (4-Chlorphenyl)Isopropylketen, (4-Difluormethoxy) Phenyl)Isopropyl-Keten oder (4-Trif luormethyl)-3-Chor- -' phenyl) (Benzyloxycarbonyl)-Amino)-Isopropylketen o.a.

In dem Verfahren ist jeder chirale oder achirale Alkohol einsetzbar, unter der Voraussetzung, daß er keine substituenten Gruppen enthält, die mit dem unsymmetrischen Keten oder dem Katalysator andere stabile Reaktionspro- , dukte bilden. Vorzugsweise handelt es sich um einen symmetrischen (Razemat oder optisch aktiven) Alkohol der folgenden wiedergegebenen Formel (III):

Dabei ist R ein Wasserstoffatom oder eine beliebig substituierte Kohlenwasserstoff- oder heterocyclische Gruppe.

R⁴ ist ein Wasserstoffatom oder eine beliebig substitu-

3 4

ierte Kohlenwasserstoff-Gruppe, R und R bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Alkylen-Gruppe (gesättigt, ungesättigt), wie durch die gestrichelte Linie angedeutet. R ist ein Wasserstoffatom, eine beliebig substituierte Kohlenwasserstoff-Gruppe oder eine Gruppe der Formel -C(=X )X R ,in der X unabhängig entweder 0 oder S ist, und bei der R eine beliebig substituierte Kohlenwasserstoff-Gruppe darstellt. Vorzugsweise sind die beliebigen Substituenten Halogenatome mit einer Ordnungszahl von 9 bis einschließlich 35.

Die durch R ,R ,R und R angegebenen Kohlenwasserstoff-Gruppen in Formel (III) können beispielsweise eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Aralkyl- oder Aryl-Gruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen sein. R in" Formel (III) kann eine carbocyclische oder eine 0 oder S heterocyclische Aryl-Gruppe sein. Beispiele carbocyclischer Aryl-Gruppen sind Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- und 2-Anthranyl-Gruppen. Heterocyclische aromatische Gruppen leitet man von heteroaromatischen Verbindungen ab, die beispielsweise bei Kirk-Othmer, "Encyclopedia of Chemical Technology", 2. Aufl., Bd. 2 (1963), S 702 definiert sind. Man erhält sie dadurch, daß ein oder mehr Kohlenst®ffatome einer carbocyclischen aromatischen Verbindung durch ein Heteroatom ersetzt werden, welches entweder 0 oder S ist. Dazu gehören auch die heterocyclischen Verbindungen mit 5-er Ringen, die aromatische charakteristische Eigenschaften aufweisen und aaO.. auf S. 703 erwähnt sind. Substituenten, die hier in Frage kommen, sind folgende:

Eines oder mehrere Halogenatome mit einer Ordnungszahl von 9 bis einschließlich 35, oder eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, von denen jedes beliebig durch eines oder mehrere, Halogenatome, be-

liebig substituierte Phenoxy-, Phenyl-, Benzyl- oder Benzoyl-Gruppen oder äquivalente Arten von Substituenten substituiert sein kann, Beispiele für die als Reagens eingesetzten Alkohole sind ~ ohne, daß daraus Einschränkungen erfolgen - : Methanol, Isopropanol, Cyclohexanol, Cyclohexylrnethanol, 3-Phenöxybenzyl-alkohol, Alpha-Äthynyl-3-phenoxybenzyl-alkohol, 3-Phenoxy-4-fluorbenzyl-alkohol, 3-Phenylbenzyl-alkohol, 2,6-Dimethyl~3~phenylbenzyl-alko~ hol, Alpha-Äthynyl-3-phenoxy-4-fluorbenzyl-alkohol, 5-Benzyl-3-furylmethanol o.a.

Vorzugsweise handelt es sich bei dem Alkohol· um einen optisch aktiven aromatischen Alkohol, der die gewünschte Alpha-Substitution aufweist» Dazu gehören alle diejenigen .Alkohole, bei denen als R irgendeine von beliebig substituierten Ringen mit aromatischen Charakter vorgesehen ist, beispielsweise ein Phenyl-, Naphthyl-, 2-Furanyl-, Phenoxyalkyl-, o.a. Ring, der substituiert ist durch eines oder mehrere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Gruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder durch ein Halogen aus der Gruppe Chlor, Brom, Fluor. Ferner kommen Benzyl, Benzoyl, Furanyl, Phenoxy oder 'Phenthio o.a. in Betracht. R kann ein Wasserstoffatom sein. Als R (also als Alpha-Substituent) kommt eine beliebig substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Aralkyl- oder Aryl-Gruppe mit bis 8 Kohlenstoffatomen in Betracht. Gleichermaßen kommt in Betracht eine Substanz derFormel -C(X )X R , bei der X unabhängig 0 oder S ist und bei der ferner R eine Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Aryl-Gruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist. Vorzugsweise ist R ein beliebig substituierter aromatischer Ring aus der Grupps Phenyl, Naphthyl oder 2-Furanyl.

4 · c

R ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom und R eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Aralkyl- oder Aryl-Gruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen. Mögliche Substituenten für R sind vorzugsweise Halogen und/oder Benzyl, Phenyl, Phenoxy oder Phentio o.a. Beispiele (ohne eine Einschränkung

darzustellen) des optisch aktiven Alkohols sind: Alpha-(Trifluormethyl)-3-benzylbenzyl-alkohol, Alpha-Methyl-5-benzyl-3-furylmethyl-alkohol, Alpha-Carbomethoxy-3-(phenyl)benzyl-alkohol, Alpha-Allenyl-4-fluor-3-phenoxybenzyl-alkohol, Alpha-(Phenyl-äthinyl)-3-phenoxy-4-fluorbenzyl-alkohol, Alpha-(1,2-Dibromvinyl)-3-(phenylthio)benzyl-alkohol, Alpha-Methylbenzyl-alkohol, Alpha-cyclopropylbenzyl-alkohol, Alpha-Äthinyl-3-Phenoxybenzyl-alkohol o.a.

Bei einer Ausführungsvariante hat derAlkohol die Formel

-A

Darin ist A unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom mit der Ordnungszahl von 9 bis einschließlich 35 oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei jedes wahlweise durch eines oder mehrere Halogenatome mit der Ordnungszahl von 9 bis einschließlich 35 substituiert sein kann. B ist ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom mit der Atomzahl 9 bis einschließlich 35 oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Wasserstoff atomen wobei jedes wahlweise durch eines oder mehrere Halogenatome mit der Ordnungszahl 9 bis einschließlich 35 substituiert sein kann. B kann ferner auch eine Gruppe der folgenden Form

Dabei ist Y gleich 0, CH₂ oder C(O). m ist Null oder 1. D und E sind unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogen·

atom mit der Ordnungszahl 9 bis einschließlich 35, oder eine Alkyl-, Alkenyl.- oder Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei jedes wahlweise durch einer oder mehrere Halogenatome mit der Ordnungszahl von 9 bis 35 einschließlich ersetzt sein kann. R ist ein Wasserstoff-

'atom oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl- oder

^

Aryl-Gruppe, die bis zu 8 Kohlenstoffatome enthält. Ist R etwas anderes als ein Wasserstoffatom, dann wird der Alkohol in der Form eines Razemats oder, vorzugsweise, in optisch aktiver Form verwendet.

Der optisch aktive mit einer Stickstoffbase substituierte Aminosäure-Katalysator enthält eine substituierte Aminosäure, vorzugsweise irgendeine acyclische, carbocyclische, aromatische oder heterocyclische Aminosäure mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise jedoch mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, zusätzlich substituiert durch einen mittel- oder schwachbasischen Stickstoffbase-Substituenten oder dem Reaktionsprodukt desselben mit ungefähr einem bis ungefähr drei Mol eines Ketens. Geeignete Stickstoffbase-Substituenten sind beliebig substituierte N-heterocyclische Gruppen odej- Aminogruppen, die beliebig substituiert sind durch Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, oder beliebig substituierte Phenyle. Andere mögliche Substituenten sind Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Amino-Alkylthio, Amido u.a. Beispiele für N-heterocyclische Gruppen sind Thiazolyl» Imidazolyl, Pyrrölyl, Benzopyrrolyl u.ä.

Bei einer Ausführungsvariante derErfindung ist der Katalysator ein optisch aktiver Histidin enthaltender Peptid-Katalysator, der Histidin oder ein Histidin enthaltendes Di- oder Polypeptid, bei dem zumindest eine der histidinylfreien N-H- und freien COOH-Gruppen mit einer Schutzgruppe modifiziert ist, so daß sich die Form eines Amids (oder ;

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eines Säureadditionssalzes desselben) bzw. eine Estergruppe ergibt. Die Modifikation kann ferner erfolgen mit dem Reaktionsprodukt eines Mols eines Histidins oder eines Histidin enthaltenden Mono-, Di- oder Polypeptids mit zwisehen ungefähr einem Mol bis ungefähr drei Mol eines Ketens und zwar jeweils pro Mol der Histidin-Gruppe.

Das Di - oder Polypeptid kann linear oder zyklisch sein.. Diese Peptide enthalten üblicherweise 2 bis hinauf bis ungefähr 16 Peptid-Einheiten, vorzugsweise 2 bis 4 Peptid-Einheiten. N-substituierte Aminosäuren, einschließlich der Histidin enthaltenden Di- und Polypeptide, werden in üblicher Weise durch Peptidsynthese hergestellt, wie z.B. beschrieben von Greenstein, ü.P. und M. Winitz, "Chemistry of the Amino-Acids", Verlag Oohn Wiley & Sons, Inc., New York (1961) .

Die Peptide des Histidin enthaltenden Katalysatoren sind vorzugsweise zyklische Dipeptide, Die Di- oder Polypeptide können ebenfalls Alanin enthalten; sofern sie Alanin enthalten, sind Phenyl-Alanin oder Alanin-Derivate bevorzugt.

Bei einer Ausführungsvariante der Erfindung haben die asymmetrischen Kohlenstoffatome in dem Histidin enthaltenden Peptid-Katalysator die D Konfiguration. Die Chiralität des Katalysators kann so bestimmt werden, wie es im Erzeugnis selbst gewünscht wird.

Die funktionalen Gruppen in dem Aminosäuren-Katalysator können Schutzgruppen enthalten; dazu ist jede herkömmlich bekannte Aminosäure-Schutzgruppe einsetzbar. So kann die Schutzgruppe beispielsweise eine organische Säure im Fall der freien N-H-Gruppe oder ein Alkohol im Falle des COOH sein. Dede organische Säure oder jedser Alkohol, die bzw. der die Reaktion nicht stört, kann als Schutzgruppe ein-

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gesetzt werden. Vorzugsweise ist die Schutzgruppe eine weitere Aminosäure» Man kann dafür jede Aminosäure verwenden, aber vorzugsweise handelt es sich um eine nichtheterocycliscKe Aminosäure, und zwar um eine Monoamino- oder Diamino-AlkaH-oder Arylalkansäure, wie Alanin, Phenylalanin, Glutaminsäure, Glyzin o.a. ,

Die Säureadditionssalze des Katalysators werden mit irgendeiner beliebigen Säure gebildet, die die Reaktion nicht beeinflußt, Geeignete anorganische Säuren sind die Halogenwasserstoff säuren, wie z.B. Chlorwasserstoff öder Bromwasserstoff, ferner Schwefelsäuren, wie z.B. die,Schwefelsäure selbst oder Toluolsulfonsäure; ferner kommen in Betracht Phosphorsäuren, wie z.B. die phosphorige Säure oder die Phenylphosphonsäure, ferner organische Säuren wie die Oxalsäure o.a. Sie a^lle sind zur Bildung der Salze geeignet.

Die Herstellung des durch ein Di- oder Polypeptid gebildeten Katalysatoren , der Alanin oder einen Alanin-Baustein enthält, erfolgt dadurch, daß man zunächst das Alanin oder seine Derivate herstellt, also Alanin, Beta-Alanin, Phenylalanin, 3,4-Dihydroxyphenylalanin o.a. Bei Zubereitung des Katalysators aus Histidin oder einer Histidin als Baustein enthaltenden Substanz einschließlich substituierter Histidine, nimmt man vorzugsweise Histidin, 3-Methylhistidin, 3-Äthylhistidin, 3-Propylhistidin- 3-Benzylhistidin, 1-Methylhistidin, l~Äthylhistidin , 1-Propylhistidin- 1-Benzylhistidin ca. Bei einem Ausführungsbeispiel der Erfindung ist der Baustein 1-Methylhistidin oder ein 3-Methylhistidin. Vorzugsweise ist der Katalysator ein zyklisches Dipeptid, das einen Histidin-Baustein oder einen Alanin-Baustein enthält.

Die Additionsprodukte (Reaktionsprodukte) mit Keten werden derart hergestellt, daß sie von ungefähr einem Mol bis un-

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gefähr drei Mole Keten pro Mol der mit einer Stickstoffbase substituierten Aminosäure-Einheit aufweisen; vorzugsweise verwendet man ein Mol Keten mit einem zyklischen Dipeptid. Offensichtlich ist es vorzuziehen, das Additionsprpdukt in situ mit dem unsymmetrischen Keten-Reaktionsmittel des Verfahrens, das im folgenden beschrieben ist, unter Verfahrensbedingungen zu bilden. Dedoch ist eine Behandlung des optisch aktiven Katalysators mit ungefähr 1,1 - 5 Mol eines Ketens, vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder irgendeines bei der Herstellung des Ketens verwendeten Lösungsmittels, geeignet. Das Keten kann ähnlich sein, jedoch nicht symmetrisch, beispielsweise Dimethylketen, Diphenylketen oder Keten selbst.

Ohne Einschränkung hinsichtlich der Verwendbarkeit auch anderer Substanzen werden im folgenden Beispiel für optisch aktive Histidin enthaltende Katalysatoren angegeben: Histidin, Alpha-Methylhistidin, 1-Methylhistidin , 3-Methylhistidin , Cyclο(Histidylhistidin) , (Benzyloxycarbonylalänyljhistidin-methyl-ester, Cyclo(Alanylhistidin) , Cyclo(Phenyl-alanylhistidin) , Histidin-methylester_rhydrochlorid, Cyclo(Beta-phenylalanyl-l-methylhistidin) , Cyclo-phenylalanyl-S-methylhistidin), Histidin-äthyl-esterdihydrochlorid, Anaerin , Cyclo(Valylhistidin) , Glycylhistidin, CyclotPhenylalanyl-glycylhistidin), Cyclo(Leucylhistidin), Cyclo(Homophenylalanylhistidin), Cyclo(Phenylalanyl-me.thylhistidin) , N-Alpha-( Beta-Naphtoyl) histidin, Histidyl-alanin, Histidyl-phenylalanamid-hydrochlorid, Histidyl-phenylalanin, Cyclo(Histidyl-prolin), Cyclo-(Glycylhistidin) in freier oder geschützter Form oder ein Reaktionsprodukt dieser Materialien mit einem Keten. Ebenso: CycloiPhenylalanyl-HistidinJ-Additionsprodukt mit (4-(Difluormethoxy)Phenyl)isopropylketen, Histidin-Additiohsprodukt mit Keten, CycloiGlycylhistidinJ-Additionsprodukt mit (4-Difluormethoxy)phenyl)isopropylketen, Histidylalanin-Additionsprodukt mit Dimethylketen ö.ä.

Bei einem Ausführungsbeispiel der Erfindung hat der Ka talysator folgende Formel:

^{y z}

¹ 0

Dabei ist X ein H, Alkyl oder R-C R ist unabhängig ein Alkyl oder Cycloalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wobei wahlweise mit Phenyl, Bßnzyl„o.ä. substituiert ist. Oede der η Einheiten von (-N-CH-β-) ist unabhängig voneinander substituiert, wobei Y Wasserstoff, Acyl, Alkyl oder Aralkyl mit bis zu IO Kohlenstoffatomen ist. Z ist der Rückstand gemeinsamer Aminosäure, der das erfindungsgemäße Verfahren nicht beeinträchtigt; dazu gehören Benzyl, 3-Carboxypropyl, 3-Aminopropyl, Mercaptomethyl, 4-Hydroxybenzyl, Imidazol-4-methyl. Oede Zahl m ist Null oder 1; η ist 1 bis 16. Wenn m gleich Null ist, hat der Katalysator eine zyklische Struktur, wie sie durch die gestrichelte Linie angegeben wird. Das gilt unter der Voraussetzung, daß zumindest ein Histidin oder eine substituierte Histidin-Einheit oder die Reaktionsprodukte der oben angegebenen Katalysatoren mit ungefähr 1 bis ungefähr 3 Mol eines Ketens im Katalysator anwesend ist.

Die Menge des Katalysators kann variieren, Beispielsweise kann man Katalysator im Bereich von ungefähr 0,01 bis ungefähr 5 Molprozent einsetzen, basierend auf dem Gewicht des vorhandenen Alpha-substituierten Alkohols, vorzugsweise ungefähr 0,1 bis ungefähr 2,5 Molprozent.

Stellt man Katalysatoren nach herkömmlichen Verfahren in Gegenwart von Wasser her, dann können sie, sofern es feste Substanzen sind, auch Kristallwasser enthalten. Die optisch aktive mit einer Stickstoffbase versehene Aminosäure, z.B.

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ein Histidin enthaltendes Peptid, welches den Katalysator nach der Erfindung bildet, kann demgemäß, sofern es fest ist, auch Kristallwasser enthalten.

Die Reaktion wird durchgeführt, indem man das unsymmetrische Keten dem Alkohol zugibt, der in einem Lösungsmittel gelöst sein kann, und zwar in Gegenwart eines optisch aktiven Katalysators. Dann wird die Mischung gerührt oder geschüttelt. Man erhält die Reaktionsbedingungen eine zeitlang aufrecht, so daß sich der optisch aktive Ester bilden kann« Die Trennung und Wiedergewinnung des optisch aktiven Esterproduktes werden mit herkömmlichen Techniken erzielt, einschließlich Extraktion o.a.

Das molare Verhältnis der Ausgangsmaterialien, des unsymmetrischen Ketens und des Alkohols, kann variieren. Beispielsweise liegt das Molverhältnis von Keten zum Alphasubstituierten Alkohol geeigneterweise im Bereich von ungefähr 10:1 bis 1:10 und vorzugsweise im Bereich von ungefähr 5:1 bis 1:5. Es ist jedoch, wünschenswert, molar einen gewissen Überschuß des Ketens gegenüber dem Alphasubstituierten Alkohol von ungefähr 1:1,1 bis ungefähr 1:1,5 zu haben.

Die Temperatur und auch derDruck bei der Reaktion können ebenfalls variieren. Bei Normaldruck kann die Temperatur zwischen ungefähr 1O⁰C bis ungefähr 50°C oder weniger betragen. Umgebungstemperaturen von ca. 15°C bis ungefähr 35⁰C sind geeignet.

Die in Frage kommenden Alkohole sind allgemein bekannt, z.B. aus den US-PS 3 927 068, 4 219 564, 4 238 504, 4 322 432, 4 166 064, 4 045 575, 4 175 134, aus der EP-PS 50 093 u.a. Sie können entweder direkt synthetisiert sein oder in optisch aktiver Form mit Hilfe von Methoden gelöst,

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die herkömmlicherweise in der Technik der Handhabung asymmetrischer Alkohole bekannt ist.

Zur Herstellung optisch aktiver Carboxylsäure geht man so vor, daß ein unsymmetrisches Keton mit einem optisch aktiven oder achiralen Alkohol in Gegenwärt einer optisch aktiven, mit einer Stickstoffbase substituierten Aminosäure, einem Di- oder Polypeptid derselben oder ein Reaktionsprodukt von ungefähr einem bis ungefähr drei Mol eines Ketens mit einem Mol einer Stickstoff substituierten Aminosäure oder ein Di- oder Polypeptid derselben umgesetzt wird, gefolgt von der Abtrennung des Ester-Diastereoisomers und einer Hydrolyse des sich ergebenden Ester^-Diastereoisomers,' so daß sich derart die optisch aktive Carboxylsäure, die dem unsymmetrischen Keten entspricht, ergibt.

Die Verfahrensbedingungen für die Bildung des Esters sind dieselben wie oben beschrieben für das unsymmetrische Keten, den Alkohol, den Katalysator u.a. Es ist jedoch wünschenswert, daß das unsymmetrische Keten und der optisch aktive Alkohol verschiedene Molekulargewichte haben, so daß bei der Hydrolyse die gewünschte optisch aktive Carboxylsäure mit herkömmlichen Techniken, wie Destillation, Extraktion, Kristallisation o.a. separiert und gewonnen werden kann·

Irgendein Paar von Diastereomeren, die durch Reaktion des unsymmetrischen Ketens mit dem optisch aktiven Alkohol gebildet worden sind, kann durch herkömmliche Techniken, wie sie zur Separierung der Diastereoisomere bekannt ist, ebenfalls separiert werden, d.h. mit Hilfe chromatografischer Separierung u.a.

Die Hydrolyse wird in Gegenwart von Wasser oder unter sauren oder basischen Bedingungen vorgenommen, wie sie für die Hydrolyse von Estern bekannt sind. Die Hydrolyse kann man

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bei Umgebungstemperaturen mit einer wäßrigen Säure, z.B. einer Mineralsäure, einschließlich Salzsäure durchführen. Verwendet man bei der Hydrolyse ein Lösungsmittel, so kann man'ein solches verwenden, wie es auch in den einzelnen Verfahrensschritten bei der Bildung des Esters eingesetzt worden ist.

Die unsymmetrischen Ketene sind entweder allgemein bekannt oder aber neu. Die gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzten Ketene kann man aufbereiten durch Behandlung der entsprechenden Säurehalogenide mit einem tertiären Amin.

Das tertiäre Amin kann dabei ein Alkly, ein Aryl oder eine heterocyclische Stickstoffbase sein , einschließlich von Mono- oder Polyaminen. Vorzugsweise ist das tertiäre Amin ein solches, bei dem eine der Alkyl-Gruppen 1 bis 10 Kohlenstoff atome , eine der Aryl- oder Aralkyl-Gruppen 6 bis Kohlenstoffatome und 1 bis 2 Kohlenwasserstoff ringe und eines der heterocyclischen Amine zumindest ein Ringstickstoff atom in einem heterocyclischen 5- oder 6er Ring und wahlweise ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wie z.B. Trimethylamin, Tri-n-Propylamin, Pyridin u.a. Das tertiäre Amin soll drei Alkyl-Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten, also beispielsweise Trimethylamin, Tri-n-Propylamin, und insbesondere Triäthylamin oder Trimethylamin.

Die Reaktion wird in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, dann ist dies vorzugsweise ein keine Hydroxylgruppen enthaltendes Lösungsmittel wie ein Kohlenwasserstoff , chlorierte Kohlenwasserstoffe, Äther u.a. Beispielsweise sind geeignete Lösungsmittel Alkane mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, also z.B. n-Pentan, η-Hexan, n-Heptan, n-Octan-, n-Nonan, n-Decan und ihre Isomere. Geeignet sind

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auch Petroleiumfraktionen mit einem hohen Gehalt an Alkanen, also beispielsweise Benzin mit einem Siedepunkt bei atmosphärischem Druck im Bereich zwischen 40 und 65⁰C, zwischen 60° und 80⁰C oder zwischen 80° und HO⁰C. Auch Petroleum-Äther ist geeignet. Geeignete Cycloalkane mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen sind Cyclohexan und Methylcyclohexan. Geeignete aromatische Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel können 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Benzol, Toluol, o-, m- und p-Xylol, die Trimethylbenzole, p-Äthyltoluol U.a. Geeignete chlorierte Kohlenwasserstoffe enthalten 1 bis 4 Chloratome in Kombination mit einer Alkankette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mit einem Benzolring, beispielsweise Tetrachlor-Kohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan,. Trichloräthan, Perchloräthan, Chlorbezol un'd 1,2- oder 1,3-Dichlorbenzol o.a. Als Äther verwendet man im allgemeinen solche mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Diäthyläther, Methyl-tert-butyl-Äther oder Diisopropyl-äther u.a. Man kann auch Tetrahydrofuran oder Dioxan verwenden.

Bei der Herstellung der unsymmetrischen Ketene kann das molare Verhältnis der Ausgangsmaterialien in relativ weiten Grenzen unterschiedlich sein. So kann beispielsweise das Molverhältnis des Säurehalogenids zur Base im Bereich von 10:1 bis 1:10, vorzugsweise im Bereich von 5:1 bis 1:5. schwanken. Es ist jedoch wünschenswert, einen molaren Überschuß der Base gegenüber dem Säurehalogenid zu haben. Aus diesem Grunde wird ein Molverhältnis des Säurehalogenids zur Base zwischen ungefähr 1:1 bis ungefähr 1:5 und insbesondere im Bereich von 1:1,2 bis 1:2 bevorzugt.

Bei der Herstellung der nicht-symmetrischen Ketene kann auch die Temperatur in weiten Grenzen schwanken. Auch kann die Temperatur der Reaktion veränderlich sein, sie sollte sich aber vorzugsweise z.B. im Bereich von ungefähr 10⁰C bis 40 C bewegen, obwohl höhere Temperaturen von ungefähr.

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75 C bis ungefähr 95 C auch geeignet sind.

Die Trennung und die Rückgewinnung des Erzeugnisses unsymmetrisches Keten werden mit herkömmlichen Methoden , vorgenommen, einschließlich Kristallisation und ähnlichem.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist geeignet zur Aufbereitung nicht-symmetrischer Ketene aus irgendwelchen Säurehalogeniden, die keine substituierten Gruppen enthalten, die mit der Base reagieren, Das Säürehalogenid kann z.B. eine acyclische, alicyclische, aromatische oder heteroaromatische Säure sein. Vorzugsweise hat ein derartiges Säürehalogenid die Formel IV

R²-CH-C-X

Darin ist X das Hdogenatom, wie z.B. Chlor oder Brom.

1 2 R und R sind jeweils unabhängig eine Alkyl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Arylthio- oder Arylsulfonyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 7 Ringkqhlenstoff-

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atomen, oder R und R bilden, wenn man sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammennimmt, eine nicht-symmetrische Cycloalkyl-Gruppe mit 4 bis 7

Ringkohlenstoffatomen. R kann auch eine Alkenyl- oder Alkynyl-Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Naphthyl-Gruppe, eine Phenyl-Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 6 Ringatomen sein, von denen eines ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ist, während die restlichen Atome Kohlenstoffatome sind oder eine Aminc-Gruppe, die disubstituiert ist durch Acyl oder Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder mit einer Bftenyl-

1 2 Gruppe. Die Gruppen R und R können auch wahlweise durch eines oder mehrere Halogene mit der Ordnungszahl 9 bis

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substituiert sein, ferner durch eine Alkyl-, eine HaIogenalkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Halogenalkenyl-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy- oder Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Halogen-Alkylthio- oder Alkylthio-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder äquivalente Stoffe und Substituenten.

Ein Beispiel für die Säurehalogenide sind die Halogenide der Pyrethroidsäure, einschließlich derer wie in den US-PS 4 062 968 und 4 199 595 offenbart. Beispiele derartiger Säurehalogenide sind solche mit der Formel IV, bei denen R ein Isopropyl oder Cyclopropyl ist, beliebig substitu-

iert mit einem oder mehreren Chloratomen,. und bei der R eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Naphthyl-Gruppe, eine Phenyl-Gruppe oder eine (Benzyloxycarbonyl) PhenylaminovGruppe ist, die jeweils wahlweise ringsubstituiert sind mit einem oder mehreren Halogenen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, bei denen wiederum die Halogene Brom, Chlor oder Fluor sind und die Alkyl-Gruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise kann das Säurehalogenid sein ein Isopropyl-(4-Chlorphenyl) acetyl-chlorid, Isopropyl-(4-difluormethoxy)phenyl)acetylchlorid oder Isopropyl-(4-(trifluormethyl-3-chlorphenyl) benzyloxycarbonylamino(acetyl-chlorid o.a.

1 2

Vorzugsweise ist in Formel IV R Isopropyl und R eine Phenyl-Gruppe, beliebig substituiert mit einem Halogen, einem Alkyl oder einer Halogenalkyl-Gruppe mit 1>bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer Alkoxy- oder Halogenalkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise in der ParaStellung; insbesondere geeignet sind 4-Chlorphenyl, 4-(Difluormethoxy)phenyl, 4-Methyl-phenyl, '4-tert-Butylphenyl o.a. Viele der Ketene gemäß vorliegender Erfindung sind als solche bekannt, beispielsweise (4-Ghlorphenyl)

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isopropylketen Tiach US-PS 4 199 527. Andere der unsymmetrischen Ketene sind jedoch neu, beispielsweise das (4-Difluormethoxy)phenyl)isopropy1—keten .

Die gewonnenen Ester-Produkte sind als solche verwertbar, beispielsweise als Pestizide, Pharmazeutika o.a. oder als Zwischenprodukte für die entsprechenden optisch aktiven Säuren, die man durch deren Hydrolyse unter Verwendung herkömmlicher Hydrolyse-Verfahren gewinnt. Die Säuren sind entweder als solche nützlich oder als Zwischenprodukte zur Gewinnung von Estern o.a. bei Pharmazeutika, Pestiziden, Herbiziden usw.

Die folgernden Ausführungsbeispiele werden zur Erläuterung der Erfindung vorgestellt, grenzen aber den Erfindungsgedanken in keiner Hinsicht ein. Die Identität der Produkte wurde durch Infrarot- und Kernresonanz-Spektral-Analyse, falls erforderlich, festgestellt.

Ausführungsbeispiele:

Ausführungsbeispiel 1: N-(Benzyloxycarbonyl)-D-Phenylalanin

15,0 g D-Phenylalanin werden in 45 ml einer wäßrigen Lösung, die 7,26 g 50 %iges Natriumhydroxid enthält, gelöst. Diese Lösung wird bei 0 - 1O°C gerührt, wobei 16,3 g Benzyl-chlorkohlensäureester in Portionen schnell zugegeben werden. Die sich daraus ergebende Reaktion war etwas e.xothermisch, und es ergab sich kurz nach der Zugabe ein Niederschlag von Feststoffen. Weitere 45 ml Wasser und 3,63 g des Natrium-hydroxids wurden zugegeben und bewirkten, daß die meisten Feststoffe sich wieder auflösten. Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten 1-ang umgerührt und dann mit 6 N Salzsäure angesäuert. Die sich ergebenden Fest-

stoffe wurden filtriert, mit Wasser und danach mit Hexan ausgewaschen und anschließend durch Absaugen und danach im Vakuum getrocknet, wobei sich 47 g weiße Feststoffe ergaben. Diese Feststoffe wurden in Äther gelöst und zweimal mit 1 N Salzsäure und danach mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und der Äther bei 35°C/2,5 mm Hg abgezogen«, Es ergaben sich 27,7 g des gewünschten Produktes als farbloses öl.

Ausführungsbeispiel 2:

N-(Benzyloxycarbonyl)-D-Phenylalanin, p-Nitrophenylester

Ein 300 ml Dreihalskolben mit Rührer und Tropf trichter wurde in einer Stickstoffatmosphäre mit 27 g derSäure des Ausführungsbeispiels 1 in 135 ml Pyridin, gefolgt von 13,2 g p-Nitrophenol geladen. Die sich ergebende Lösung wurde bis auf 0° bis 1O°C gekühlt, wobei 14,6 g Phosphoroxidchlorid zugegeben wurden. Die sich ergebende Mischung wurde auf 25° erwärmt, 15 Minuten gerührt und dann ih 300 ml Eiswasser gegeben. Eine Filtration der sich ergebenden Feststoffe, gefolgt von Auswaschen mit Wasser und Trocknung durch Absaugen ergab 33 g des Erzeugnisses. Dieses wurde aus 340 ml heißem Äthylalkohol durch Abschreckung auf minus 5⁰C kristallisiert. Das Produkt'wurde filtriert, mit abgekühltem Äthylalkohol und danach mit Hexan gewaschen und trocken gesaugt. Es ergaben sich 28,7 g des gewünschten Produktes, m.p. 122,5 - 124,5⁰C, /_<X/ ^³ + 24,7 (c 2,0, Dimethylformamid).

Ausführungsbeispiel 3: N~Benzyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-D-histidin-Methylester

Zu einer gerührten Lösung von 5,0 g D-Histidin-methylester-hydrochlorid in 40 ml Methylenchlorid wurden 4,18 g

— 22 —

Triethylamin zugegeben, gefolgt von 8,27 g Nitrophenylester, der nach Ausführungsbeispiel 2 zubereitet worden war. Die Reaktionsmischung wurde unmittelbar strahlend gelb, und Feststoffe begannen auszufallen. Diese Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt, dann über Nacht bei -10⁰C aufbewahrt. Die Reaktionsmischung wurde dann wieder auf Raumtemperatur gebracht, und es wurden 0,6 ml Triäthyiamin hinzugefügt. Danach wurden 490 mg

ι '

D-Histidinmethylester-hydrochlorid hinzugefügt. Das Rühren wurde zwei Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 20 ml Wasser, danach zweimal mit 20 ml 10 %igem Ammoniumhydroxid und danach zweimal mit 20 ml Wasser ausgewaschen. Die Waschlaugen wurden mit 20 ml Methylenchlorid seriell zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit MgSO₄ getrocknet und auf 100 ml eingeengt, durch Kieselgel filtriert, gefolgt von 25 ml von 20 %igem Methanol in Äthylacetat. Das sich ergebende Eluat wurde auf 40 ml eingeengt und dann wiederum auf 120 ml mit Diäthyläther verdünnt, danach durch Absaugung getrocknet. Es ergaben sich 5,66 g des gewünschten Produktes als weißer Feststoff, m.p. 114,5 - 117⁰C IdLj ^⁰ - 55,5 (c 2 in CHCl₃ ).

Ausführungsbeispiel 4: Cyclo(D-Phenylalanyl-D-Histidin)

5J60 g Methylester nach Ausführungsbeispiel 3 wurden gerührt und mit 100 ml Methanol über 220 mg 10^v% Palladium enthaltender Kohle bei atmosphärischem Druck hydriert. Nach drei Stunden begannen Feststoffe auszufallen; weitere 25 ml Methanol wurden hinzugefügt, um das Umrühren zu erleichtern. Nach sieben Stunden wurden weitere 280 ml Methanol zugegeben, wobei die Mischung unter Rückfluß erhitzt wurde. Die Mischung wurde heiß filtriert und das

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Filtrat auf einen Gel-Brei eingeengt und mit 100 ml Diäthyl-Äther gemischt. Die sich ergebenden Feststoffe wur den filtriert, mit¹ Diäthyläther gewaschen und durch Absaugung, danach im Hochvakuum bei 35⁰C getrocknet. Es er gaben sich 3,29 g des gewünschten Produktes als weißes Pulver Iblj Q³=' +60,5 (c 2,0 in CH₃COOH). · . .

Ausführungsbeispiel 5: (4~Chlorphenyl)isopropylketen

Zu einer Lösung von 2,31 g von Isopropyl(4-chlorphenyl) acetylchlorid in 10 ml Methylenchlorid wurden auf einmal 1,5 g Triäthylamin zugegeben. Nach Achtzehn Stunden wurden 15 ml der Mischung zugegeben und das Triäthylaminhydrochlorid durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde eingeengt; es wurden 10 ml Heptan zugegeben und die sich ergebende Mischung wurde filtriert und wiederum derart eingeengt, daß sich ein gelblicher Rückstand ergab. Dieser wurde in 5 ml Heptan für eine GLC-Analyse gelöst. Die sich ergebende Lösung wurde über einen Mikro-Kurzkopf-Aufsatz mit einer Ölbad-Temperatur von 125 - 150⁰C und einer Kopftemperatur von Uo - 1OO°C bei 0,2 - 0,05 mm destilliert, und ergab 0,95 g Destillat und 0,81 g gummiartiges Polymer. Das Destillat wurde zweimal aus zwei Volumen Hexan bei -80 C kristallisiert. Der Feststoff wurde geschmolzen und auf ungefähr 40°C bei 0,5 mm Hg eingeengt. Es ergaben sich. 0,42 g des gewünschten Produktes als gelbe Flüssigkeit.

Ausführungsbeispiel 6: (4-Chlorphenyl)Isopropylketen)

Eine Probe von 53,2 g Isopropyl(4-chlorphenyl)essigsäure wurde mit 21,5 ml Thionylchlorid in einem 500 ml Kolben behandelt und langsam auf 8O⁰C erhitzt und auf dieser Tem-

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perat'ur 20 Minuten gehalten. Die Mischung dieser Reaktion stand dann bei Raumtemperatur zwei Tage lang. Die flüchtigen Bestandteile wurden bei 75⁰C und bei 0,5 mm Hg abgezogen. Die sich ergebende gelbe Flüssigkeit wurde mit 250 ml Methylenchlorid verdünnt; danach wurden 38,0 g Triäthylamin zugegeben. Die Mischung wurde umgerührt, bis nach 30 Minuten Triäthylaminhydrochlorid auszufallen begann. Nach 16 Stunden wurde die Mischung filtriert, und das feste Triäthylaminhydrochlorid wurde mit Heptan freigewaschen. Das meiste des Lösungsmittels wurde von dem Filtrat über einen Rotationsverdampfer bei 50⁰C abgezogen. Der Rückstand wurde mit 75 ml Heptan verdünnt und zusätzliches Triäthylaminhydrochlorid durch Filtration, wie oben, entfernt. Das Filtrat wurde wieder abgezogen und erneut mit 75 ml Heptan verdünnt und wieder mit Hilfe von 25 ml Heptan filtriert. Das Filtrat wurde in Trockeneis gekühlt, zur Keimung gebracht und kristallisiert. Die sich ergebenden Kri· stalle wurden mit einem Filterstab gefiltert und mit abgeschrecktem Heptan gewaschen. Die abfiltrierten Feststoffe wurden geschmolzen, mit einem halben Volumen Heptan verdünnt und bei -80 C kristallisiert. Die gesammelten Feststoffe wurden geschmolzen und bei -80⁰C aufbewahrt. Die Filtratlösung wurde erwärmt, der größte Teil des Lösungsmittels abgezogen, dann über einen Mikro-Kurzkopf-Aufsatz bei 0,05 bis 0,06 mm Hg destilliert mit einem ölbad mit der Temperatur 90 - 120 C. Von dem gesamten Destillat ergaben sich 14,5 g strahlend gelbe bis orangefarbene Flüssigkeit bei einer Kopftemperatur von 60° - 85⁰C. Das Destillat wurde aus einem gleichen Volumen von Pentan bei. .-80⁰C kristallisiert, filtriert, zweimal mit Heptan, wie oben, gewaschen, so daß sich bei Erwärmung eine zweite Schmelze ergab. Die isngesamt 5,79 g ergebenden abgezogenen Filtrate wurden wie oben in einem 6-Zoll-Prüfrohr kristallisiert, und die Schmelze wurde unmittelbar rekristallisiert, wie oben beschrieben, so daß sich die dritte Schmelze, ergab. Diese drei Schmelzen wurden kombiniert und bei

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50°C ramd 5 mm Hg abgezogen. Es.ergaben sich 29,4 g des gewünschten Ketens als gelbe Flüssigkeit.

Ausführungsbeispiel 7: (4-Chlorphenyl)Isopropylketen

Mit 57,75 g Isopropyl(4-chlorphenyl)acetylchlorid wurden 69,4 ml Triethylamin vermengt. Die Mischung wurde über Nacht bei 20°C stehen gelassen. Der sich ergebende breiartige Feststoff wurde zerstoßen und in 300 ml redestilliertem Hexan aufgelöst und filtriert. Die sich ergebenden Feststoffe wurder dreimal mit 75 ml Hexan gewasschen, filtriert und durch Absaugung mit Kalziumchlorid-getrockneter Luft getrocknet. Es ergaben sich 32 g Triäthylaminhydrochlorid. Die kombinierten Hexanlösungen des Ketens lagerten langsam weitere Feststoffe ab; die Mischung stand über Nacht bei Raumtemperatur, wobei der Kolben in Aluminiumfolie eingewickelt war. Sie wurde erneut filtriert und ergab 0,75 g zusätzlicher Feststoffe. Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat durch Rotationsverdampfung entfernt und dann kurzzeitig auf 1 mm Hg gebracht. Der Mischung wurden 500 ml Hexan zugegeben, und nach der Filtration wurde das Filtrat abgezogen. Es ergab sich ein gelbes öl, Dieses öl wurde über einen Mikro-Kurzkopf-Auf- _t satz bei O',5 mm Hg destilliert und ergab 28,61 g des ge-

20 wünschten Ketens als gelbe Flüssigkeit d 1.10.

Ausführungsbeispiel 8:

(4-Dif luormethoxy) Phenyl )Iso,propylke ten

In einem ähnlichen Verfahren wie beim Ausführungsbeispiel 7 beschrieben, wurde das erstrebte Produkt dadurch erhalten, daß man Isopropyl(p-difluormethoxy)phenyl)acetylchlorid mit Triäthylamin behandelt hat.

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Ausführungsbeispiel 9:

Alpha-Methylbenzyl Alpha-Isopropyl-4-chlorphenylacetat

In eine Phiole von 1 Dram mit einer Septum-Kappe und einem _t magnetischen Rührer wurden 4 mg Cyclo-(tL-Phenylalanyl-L·- Histidin), gefolgt von 0,5 ml Toluol, 0,122 ml Alpha-Methylbehzyl-alkohol, 0,18 ml (4-Chlorphenyl)isopropylketen gegeben. Die Reaktionsmischung würde bei Umgebungstemperatur gerührtt eine Stunde erwärmt und dann über Nacht stehen gelassen. Das Produkt wurde mit einer geringen Menge verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser ausgewaschen, getrocknet (MgSO₄) und dann mit 1 ml Toluol zur Analyse verdünnt. Der sich ergebende Ester hatte ein Diastereisomer-Verhältnis von 41/59.bei GLC-SäulenAnalyse und eine optische Drehung von -1,26° (1 dm Zelle).

Ausführungsbeispiel 10: Isopropyl-(4-chlorphenyl)essigsäureester

Unter Einhaltung eines Verfahrens ähnlich wie beim Ausführungsbeispiel 9 wurde (4-Chlorphenyl)isopropylketen mit einem der folgenden Alkohole behandelt: Alpha-Methylphenäthyl, Alpha-Isopropylbenzyl, Alpha-Äthylbenzyl, Alpha-Methyl-p-chlorbenzyl, Alpha-Methyl-p-(methoxy)benzyl, Alpha-Methyl-1-naphthylmethyl, Äthyllactat, Alpha-n-Propylbenzyl, Alpha-Ästhyl-1-naphthylmethyl, Alpha-Äthyl-2-naphthylmethyl und Alpha-Methyl-2-naphthylmethyl.

Die Ester-Diastereisomere wurden chromatografisch getrennt. Es ergab sich damit der Ester, der in Form der optisch aktiven Isopropyl-(4-Chlorphenyl)Essigsäure angereichert ist.

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Ausführungsbeispiel 11:

Methyl-Alpha-isopropyl-4-chlorphenylacetet und Isopropyl-(4-ChIorphenyl)Essigsäure

In ©ine Phiole von 1 Dram mit einem magnetischen Rührer und einem Septumverschluß wurden 4 mg Cyclo-(D-Phenylalanyl-D-Histidin) gegeben. Dazu wurden mit Hilfe einer Spritze 0,5 ml Toluol zugegeben, ferner 0,122 ml optisch aktiver Alpha-Methylbenzyl-alkohol, 0,0445 ml Methanol und 0,18 ml (4-Chlorphenyl)isopropylketen. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Oie sich ergebende Mischung wurde mit einer geringen Menge verdünnter 1 N Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und dann filtriert, so daß man derart das angereicherte Ester-Erzeugnis erhielt.

Das Ester-Erzeugnis, wurde dann hydrolisiert. Man erhielt so die entsprechende optisch aktive Isopropyl(4-chlorphenyl)essigsäure.

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Claims (17)

1. Erfindungsanspruch :

   1. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Esters einer alpha-chiralen optisch aktiven Carbonsäure oder einer damit angereicherten Mischung und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse des Esters zur Gewinnung der freien Säure,. gekennzeichnet dadurch, daß ein unsymmetrisches Keten mit Alkohol behandelt wird, und daß'diese Behandlung in Gegenwart

   a) einer optisch aktiven mit einer Stickstoffbase substituierten Aminosäure,

   b) eines Di- oder Polypeptide derselben, oder

   c) eines Reaktionsproduktes von ca. 1 - ca. 3 Mol eines Ketens mit

   el) einem Mol einer optisch aktiven mit einer . Stickstoffbase substituierten Aminosäure, oder

   c 2) eines Di- oder Polypeptide derselben als Katalysator erfolgt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Behandlung in Gegenwart eines optisch aktiven Histidin enthaltenden Peptide als Katalysator erfolgt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das unsymmetrische Keten mit einem Alkohol der Formel

   '^R

   —' behandelt

   - 29 -

   wird , worin

   R ein Wasserstoffatom oder eine beliebig substituierte Kohlenwasserstoff- .oder heterozyklische Gruppe,

   R ein Wasserstoffatom, eine beliebig substituierte Kohlenwasserstoffgruppe '

   1st, oder . ·

   R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine in der genannten Formel durch die gestrichelte Linie gekennzeichnete Alkylen-Gruppe bilden, und

   R ein Wasserstoffatom, eine beliebig substituierte Kohlenwasserstoff gruppe oder eine Gruppe

   -C(=X )X )R⁶ ist, bei der jedes X unabhängig 0 oder S, und'

   R eine beliebig substituierte Kohlenwasserstoffgruppe

   ' ist. · · ' . ' '.'
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß es in Gegenwart eines keine OH-Gruppen enthaltenden Lösungsmittels erfolgt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, daß der Katalysator ein Histidin oder Histidin-enthaltendes Di- oder Polypeptid ist, bei welchem zumindest eine der histidinfreien N-H- oder der freien COOH-Gruppen mit einer Schutzgruppe in die Form eines Amides, eines Säureadditionssalzes eines Amides, einer Estergruppe oder des Reaktionsproduktes eines Mols eines Histidins oder eines · Histidin-enthaltenden Di- oder Polypeptids mit ungefähr einem Mol eines Ketens modifiziert ist.
6. 6. vVerfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß

   der Histidin-Bauteil in dem Katalysator aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:

   - 30 -

   Histidin, 3-Methyl-Histidin, 3-Äthylhistidin, 3-Prophylhistidin, 3-Benzylhistxdin, l-Methylhistidin, 1-Äthylhistidin, 1-Pröpylhistidin oder 1-Benzylhistidin.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß _; der Katalysator ein zyklisches Dipeptid ist, das einen Histidin-Baustein und einen Alanin-Baustein enthält.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß der Katalysator optisch aktiv ist und aus der Gruppe folgender Stoffe ausgewählt ist:

   Histidin ,· Alpha-Methylhdstidin, l-Methylhistidin, 3-Methylhistidin, Cyclo(Histidylhistidin), Benzyloxycarbonylalanyl) histidin-fnethylester , Cyclo(Alanylhistidin ) , Cyclo(Phenylalanylhistidin), CycloiBeta-Phenylalanyl-l-methylhistidin), CycloiBeta-Phenylalanyl-S-methylhistidin), Histidin-methylester-hydrochlorid, Histidin-äthylester-dihydrochlorid, Anserin, eyclo(Valylhistidin), Glycylhistidin, Cyclo(Phenylalanyl-glycylhistidin), CyclöiLeucylhistidin), Cyclo(Homophenylalanylhistidin), CyclofPhenylalanyl-methylhistidin), N-Alpha-(Beta-Naphtoxyl)histidin, Histidylalanin, Histidyl-

   2 phenylalaninamid-hydrochlorid, Histidyphenylalanin, Cyclo (Histidylprolin) oder Cyclo(Glycylhistidin) in freier oder geschützter Form oder ein Reaktionsprodukt desselben mit einem Keten·
9. 9. Verfahren nach Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, daß der Alkohol ein optisch aktiver, aromatischer, oCz-substituierterAlkohol ist, der ein beliebig substituiertes Phenyl, Naphthyl oder einen 2-Furanyl-Ring enthält.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet dadurch, daß die Alpha-Substituierung des optisch aktiven, aromatischen Alkohols mit einer Methyl-, Cyclohexyl-, Vinyl-, Propenyl-, Ethynyl-, Phenyl-Ethynyl-, Trifluormethyl-, Allenyl- oder Phenyl-Gruppe erfolgt ist.

    - . V ' - 31 -
11. 11. Verfahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet dadurch, daß der Alkohol ein optisch aktiver, aromatischer, alpha-substituierter Alkohol, mit einem wahlweise substituierten Phenyl· ring ist und die Formel

    hat, worin A unabhängig ein Wasserstoffatom , ein Halogenatom mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 einschließlich, oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, wobei jede beliebig mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann, die die Ordnungszahl von 9 bis einschließlich 35 aufweisen, und wobei ferner B ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom mit einer Ordnungszahl von 9 bis einschließlich 35, Oder eine AlkyJ:-, Alkenyl- oder Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ist, wobei jede beliebig mit einem oder mehr Halogenatomen substituiert sein kann, die eine Ordnungszahl von 9 bis einschließlich 35 aufweisen oder eine Gruppe der Strukturformel ,

    ist, wobei Y gleich 0, CH₂ oder C(O) ist und m gleich 0 oder 1 und D und E unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom mit einer Ordnungszahl von 9 bis einschließlich 35 oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei jede" beliebig mit einem oder mehreren Halogenatomen mit einer Ordnungszahl

    von 9 bis einschließlich 35 substituiert sein kann, und

    5
    wobei ferner R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-τ, Aralkyl- oder Aryl-Gruppe mit bis zu _y8 Kohlenstoffatomen ist.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 1> gekennzeichnet dadurch, daß das unsymmetrische Keten die Formel

    R² - C = C = O

    aufweist, wobei R ein Isopropyl oder ein Cyclopropyl ist, bei dem beliebig ein oder mehr Chlor-Atome substituiert

    2 '

    sind, und wobei R eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Naphthyl-Gruppe, eine Phenyl-Gruppe oder eine (Benzyloxycarbonyl)phenyl-amino-Gruppe ist, wobei jede be-, liebig ringsubstituiert sein kann durch ein oder mehrere Halogene, Alkyl-Gruppen, Halogenalkyl-Gruppen, Alkoxy-Gruppen, Halogenalkoxy-Gruppen, bei denen die Halogene Brom , Chlor oder Fluor sind, und die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, gekennzeichnet dadurch, daß in

    1 ' 2

    dem Keten R eine Isopropyl- und R eine Phenyl-Gruppe darstellen, die para-substituiert sind durch Halogen, Alkyl, ι Halogenalkoxy, wobei das Halogen Chlor oder Fluor ist und das Alkyl I bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, gekennzeichnet dadurch, daß das Keten (4-Chlorphenyl)isopropylketen ist.
15. 15. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß im Fall der Gewinnung der freien Säure ein unsymmetrisches Keten mit einem optisch aktiven oder alpha-chiralen Alkohol

    . - 33 -

    .33 -

    j....._tiizup,.,Reaktipn. gpbracbt.wi.rd , wp^ei. ,die, Reaktion in Gegen-

    wart einer, optisch a!<tiyen._ir.tDit_t ,einercStickstof f t?ase sub-,, ,^ ^titu^erten^AminosäMr^ , sin^s^Qj- oder Polypeptide,derselben oder des Reaktionsprodukte^, ypp ca_,t.eJ.rie(n,._.l^lo^ .bis ca. 3 Mol eines Ketens mit einem Mol einer mit einer _;. ,,>, ., _; {Stichsto|;f base,.*fubst^tuj.erten.,Amino^äu,re_r. oder,,, eines ..Di-p, _f oder Polypeptids derse^b.e.n^erfiOl.gt..*, ^o^ßl^üaf^^jii.ß Trennung des entsprechenden Diastereoisomers und die Hydrolyse des sich ergebenden Ester-Diastereoisomers zur Gewinnung der "gewünschten Säure) folgte D - '.ι

    j nach Arispriuph lS^eIgekenrfk^iichnst xtöd^^ctiys daß

    ι·. ^ i: d e τ \: :Ka t ai ysa t:or - ein "Mis tid in? io d er ie in;: ;His!fc:i:ä rms*4e nitihä 11 e η d e s - γη I;Di4- ibcteri piolypep^idr^sti^ibie^i idems zürniJmiest feine, tu&rJ. Histi-

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16. 17. Verfahren r^aacitevAa^BundieSäpigeiledmlrajäbi'cterisit Idanc^qdip daß

    der optisch aktive Alkohol ein aromatischer Alpha-substini Beb

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    Vco sqt#at§fc^tί:Kyy!lί^^c^o<äeίlί^2-Rubaιn!yl if^iiogqi)sf. 9ΠΧ9 51 nais>l rnsb

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    - 34 -

    Gruppe, eine Phenyl-Gruppe oder eine (Benzyloxycarbonyl) >[ phenyl-amino-Gruppe, die beliebig mit einem oder mehreren Halogenen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy substituiert ist, wobei die Halogene Brom, Chlor oder Fluor sind und die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
17. 19.Verfahren nach Anspruch 18, gekennzeichnet dadurch, daß

    1 2

    in dem Keten R ein Isopropyl und R eine Phenyl-Gruppe sind, die mit Halogen, Alkyl, Halogenalkoxy substituiert sind, wobei das Halogen Chlor oder Fluor ist und das Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.