DD231344A5 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven cyanomethylestern - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Cyanomethylesters oder eines daran angereicherten Gemisches durch Behandlung eines alpha-chiralen Carbonsaeurehalogenids oder eines reaktiven Derivats davon mit einem optisch aktiven alpha-Hydroxynitril. Das Verfahren erlaubt die Herstellung der genannten Verbindungen in hoher Ausbeute und vermeidet als direktes Syntheseverfahren die muehevolle klassische Aufspaltung der entsprechenden optisch aktiven Saeuren und Alkohole. Stereoisomere von chiralen Cyanomethylestern von alphachiralen Carbonsaeuren oder die Saeuren selbst besitzen im allgemeinen in biologischen Systemen unterschiedliche Wirkungen.

Description

Berlin, den 21.12,1984 64 799/11 (Ausscheidung aus AP C 07 C/256 815/1 63 193/11)

Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Cyanomethylestern

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung von Cyanomethylestern mit chiralen Zentren sowohl in den Säure- als auch in den Alkoholmolekülteilen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Stereoisomere von chiralen Cyanomethylestern von alphachiralen Carbonsäuren oder die Säuren selbst besitzen im allgemeinen in biologischen Systemen unterschiedliche Wirkungen. In der Vergangenheit ist es im allgemeinen nicht möglich gewesen, derartig optisch aktive Cyanomethylester direkt herzustellen, da die entsprechenden chiralen alpha-Hydroxynitrile nicht immer leicht verfügbar waren oder die Syntheseverfahren Produkte mit niedriger oder keiner Anreicherung ergaben. Selbst wenn diese optisch aktiven alpha-Hydroxynitrile verfügbar waren oder leichter verfügbar wurden, waren die optisch aktiven Säuren nicht immer leicht zugänglich. Oft wurden die optisch aktiven Säuren durch klassische Auflösung bzw. Aufspaltung erhalten, die normalerweise viel Zeit erfordert und in großem Maßstab nicht praktisch durchgeführt werden kann. Optisch aktive alpha-Hydroxybenzolacetonitrile sind bekannt und per se als Zwischenprodukte, beispielsweise für Ester, von Interesse. In Pyrethroidestern, die sich von einem Alkohol ableiten, besitzen solche mit einem (alpha-S)-alpha-Hydroxynitrilmolekülteil, gekup-

pelt mit der geeigneten Pyrethroidsäure» im allgemeinen die höchste Aktivität als Pestizid. Außerdem konnten derartige (alpha-S)-alpha-Hydroxynitrile in der Vergangenheit nicht leicht hergestellt werden» da sie im allgemeinen nur durch Auflösung bzw. Aufspaltung hergestellt wurden.

Ziel der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt das Ziel zugrunde» ein Verfahren für die Herstellung von chiralen Cyanomethylestern von alpha-chiralen Carbonsäuren in hoher Ausbeute zur Verfugung zu stellen* Das Verfahren soll als direktes Syntheseverfahren geeignet sein, und die mühevolle klassische Aufspaltung der entsprechenden optisch aktiven Säuren und Alkohole soll vermieden werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung eines optisch aktiven Cyanomethylesters einer alpha-chiralen (optisch aktiven) Carbonsäure (d. h. von alpha-chiralen Cyanomethylestern von alpha-chiralen Carbonsäuren) oder einem daran angereicherten Gemisch, welches gekennzeichnet ist dadurch» daß ein nicht-symmetrisches Keten oit einem racemischen oder einem optisch aktiven alpha-Hydroxynitril behandelt wird. Die optisch aktiven Cyanoraethylesterpro— dukte umfassen solche der folgenden Formel I:

0 CN

Il I«³", CH-C-O-C i I

V-J

worin R , R , R³ und R⁴ Substituenten bedeuten, * ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom bedeutet und die gebrochenen Linien Bindungen bedeuten, die gegebenenfalls vorhanden sind.

Die Reaktion wird in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, ist das Lösungsmittel bevorzugt ein nicht-hydroxylisches Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Ether und ahnliche. Beispielsweise sind geeignete Lösungsmittel Alkane, die 5 bis IO Kohlenstoffatome enthalten, wie n-Pentan, η-Hexan, n-Heptan, n-Octan, n-Nonan, n-Decan und ihre Isomere, Erdölfraktionen, reich an Alkanen, sind ebenfalls geeignet, beispielsweise Gasolin bzw, Leichtbenzin mit einem Siedebereich bei Atmosphärendruck zwischen 40 und 65 ⁰C, zwischen 60 und 80 ⁰C oder zwischen 80 und 110 ⁰C, Petrolether ist ebenfalls geeignet, Cyclohexan und Methylcyclohexane sind Beispiele von geeigneten Cycloalkanen, die 6 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten. Aromatische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel können 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Benzol, Toluol, o-, m- und p-Xylol, die Trimethylbenzole, p-Ethyltoluol und ähnliche. Geeignete chlorierte Kohlenwasserstoffe enthalten von 1 bis 4 Chloratome zusammen mit der Alkankette, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder mit einem Benzol ring, beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Perchlorethan, Chlorbenzol und 1,2- oder 1,3-Dichlorbenzol und ähnliche. Ether sind im allgemeinen solche, die 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie Diethylether, Methyl-tert,-butylether und Diisopropylether und ähnliche. Bevorzugt wird ein aromatisches Lösungsmittel, besonders bevorzugt wird Toluol verwendet.

Irgendein nicht-symmetrisches Keten kann verwendet werden (vorausgesetzt, daß es nicht Substituentengruppen enthält, die andere stabile Reaktionsprodukte mit dem alpha-Hydroxynitril bilden)· Die nicht-symmetrischen Ketene besitzen die Formel II:

R¹

R²-C=C=0 II»

12 worin R und R unabhängig voneinander eine unterschiedliche Alkyl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Arylthio- oder Arylsulfonylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7

Ringkohlenstoffatomen bedeuten, oder worin R ebenfalls eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Naphthylgruppe, eine Phenylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, die 5 oder 6 Ringatome enthält, wovon eines Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ist und die restlichen Kohlenstoffatome sind, oder eine Aminogruppe, disubstituiert durch Acyl oder Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine Phenylgruppe bedeutet oder worin

1 2

R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine nicht-symmetrische Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Ringatomen und 4 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeuten.

1 2 Die Gruppen R und R können gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl oder Haloalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Haloalkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Haloalkoxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Haloalkylthio oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder äquivalente Arten und Größen von Substituenten, die die gleiche oder eine höhere Kohlenstoffzahl enthalten, substituiert sein.

Eine Art von nicht-symmetrischen Ketenen, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können; ist die, welche Pyrethroidester ergibt, einschließlich solcher Ester, die ein Säuremolekülteil enthalten, wie es in den US-Patentschriften 4 062 968, 4 137 324 und 4 199 595 beschrieben wird» Beispiele solcher Ketene umfassen solche der Formel II, worin R Isopropyl oder Cyclopropyl bedeutet, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Naphthylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine (Benzyloxycarbonyl)-phenylaminogruppe bedeutet, wobei jede gegebenenfalls am Ring durch einen oder mehrere Substituenten, wie Halogene, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Haloaikoxy, worin die Halogene Brom, Chlor oder Fluor bedeuten, und die Alky!gruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, substituiert sein kann»

Von besonderem Interesse als nicht-symmetrischer Keten-Reaktionsteilnehmer sind Ketene der Formel II, worin R Iso-

2 propyl bedeutet und R eine Phenylgruppe, para-substituiert

durch Halogen, Alkyl oder Haloaikoxy, worin das Halogen beispielsweise Chlor oder Fluor sein kann und die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, bedeutet, da ihre entstehenden Ester als Pestizide hoch aktiv sind«

Beispielsweise kann das nicht-symmetrische Keten (4-ChlorphenyI)-isopropylketen, (4-(Difluormethoxy)-phenyI)-isopropylketen, ((4-(Trifluormethyl)-3-chlorphenyl)-(benzyloxycarbonyl)-amino)-isopropylketen oder eine ähnliche Verbindung sein«

Irgendein racemisches oder optisch aktives alpha-Hydroxynitril ist nützlich (vorausgesetzt, daß es keine Substituentengruppen enthält« die andere stabile Reaktionsprodukte mit dem nicht-symmetrischen Keten oder dem Katalysator* sofern er vorhanden ist, bilden)« Bevorzugt ist das alpha-Hydroxynitril ein symmetrisches oder nicht-symmetrisches, racemisches oder optisch aktives alphaf-Hydroxynitril der Formel III:

CN

R*

HO-C III,

worin R eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffbzw, Hydrocarbyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet und R eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff- bzw. Hydrocarbylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet oder worin R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine carbocyclische Gruppe bilden, wie es durch die gestrichelte Linie angedeutet wird,

Die Kohlenwasserstoffgruppen, die durch R und R in der Formel III dargestellt werden, können beispielsweise sein eine Alkyl-, eine Cycloalkyl- oder eine Arylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen» bevorzugt mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder R kann in der Formel III eine carbocyclische oder eine 0- oder ^heterocyclische Arylgruppe sein, Beispiele für carbocyclische Arylgruppen sind Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- und 2-Anthry!gruppen« Heterocyclische aromatische Gruppen sindjsolche, die sich von heteroaromatischen Verbindungen ableiten und die in Kirk-Other, "Encyclo-

pedia of Chemical Technology"» 2, Ausgabe, Band 2 (1963), Seite 702, definiert werden und durch Ersatz von einem oder mehreren Kohlenstoffatomen einer carbocyclischen aromatischen Verbindung durch ein Heteroatom, ausgewählt unter 0 oder S, erhalten werden und die ebenfalls solche heterocyclischen Verbindungen mit umfassen, die fünfgliedrige Ringe aufweisen, die aromatische Eigenschaften besitzen und auf Seite 703 des genannten Bandes erwähnt werden· Mögliche Substituenten sind ein oder mehrere Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis 35 und einschließlich 35 oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wovon jede gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein kann, gegebenenfalls substituierte Phenoxy-, Phenyl-, Benzyl- oder Benzoylgruppen und äquivalente Arten dieser Substituenten, Illustrative Beispiele von optisch aktiven alpha-Hydroxynitrilen umfassen alpha-Hydroxy-alpha-methylbutyronitril, alpha-Hydroxy-alpha-Methylbenzolacetonitril, alpha-Hydroxyisobutyronitril und ähnliche Verbindungen.

Bevorzugt besitzt die alpha-Hydroxynitrilverbindung der Formel:

AB CN Il

¹ fr W

HOC-V y— A

worin jeder der Substituenten A unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35, oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygrup-

pe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen* wovon jede gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome mit einer Atomzahlvon 9 bis einschließlich 35 substituiert sein kann, bedeutet, B ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35, oder eine Alkyl-, Alkenyl«· oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wovon jede gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35 substituiert sein kann, oder eine Gruppe der Formel:

bedeutet, worin Y O, CH- oder C(O) bedeutet, m 0 oder 1 ist und D und E unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35 oder eine Alkyl«-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wovon jede gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35 substituiert sein kann, bedeuten.

Bevorzugt hat das alpha-Hydroxynitril die R- oder S-Konfiguration und umfaßt somit entweder R- oder bevorzugt S-alpha-Hydroxynitril der Formel:

CN .JYV

4\ Ä W

worin Y 0,CH₂ oder C (O) bedeutet* jeder der Substituenten A, D und E unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35 oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wovon jede gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich substituiert sein kann, bedeutet· Bevorzugt bedeutet Y 0,

Bevorzugt ist jeder der Substituenten A, D oder E unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe» Bevorzugt ist einer der Substituenten D und E ein Wasserstoffatom. Eine besonders bevorzugte Unterklasse von S-alpha-Hydroxynitrilen sind solche der obigen Formel, worin D ein Wasserstoffatom und A und E je unabhängig ein Fluoratom oder ein Wasserstoffatom bedeuten, und bevorzugt ist, wenn A oder E Fluor bedeuten, jedes in der 4-Stellung des Rings relativ zu dem Benzylkohlenstoffatom vorhanden, wenn A vorhanden ist, oder relativ zu dem Y=O-tragenden Kohlenstoffatom, wenn E vorhanden ist» Besonders geeignete Alkohole sind solche, wenn A ein Fluoratom in 4-Stellung und E ein Wasserstoffatom bedeuten«

Beispiele für alpha-Hydroxynitrile der obigen Formel umfassen S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol, S-alpha-Cyano-4-

- IO -

fluor-3-phenoxybenzylalkohol, S-alpha-Cyano-3*-(4-fluorphenoxy)-benzylalkohol und ihre entsprechenden Enantiomeren und ähnliche Verbindungen«

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung von stereoisomerisch angereicherten Cyanomethylestern durch Behandlung eines nicht-symmetrischen Ketens mit einem racemischen oder optisch aktiven alpha-Hydroxynitril (worin sowohl die Hydroxy- als auch die Nitrilsubstituenten an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sind) in Abwesenheit eines Katalysators oder in Anwesenheit eines achiralen tertiären Aminkatalysators oder eines optisch aktiven (chiralen) tertiären Aminkatalysators»

Der optisch aktive (chirale) tertiäre Aminkatalysator ist irgendein gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, aromatisches oder heterocyclisches Mono- oder Polyamin» welches bis zu 40 Kohlenstoffatome enthält (einschließlich der Polymeren und Copolymeren und Aminsalze und ähnlichen), die die Reaktion nicht stören« Das Amin ist bevorzugt ein mäßig bis schwach basisches Amin. Die optisch aktiven Amine* Polymeren und Copolymeren sind bekannte Arten von Materialien und können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, ausgenommen die bestimmten neuen Keten-Reaktionsprodukte, die im folgenden erläutert werden* Beispielsweise werden zahlreiche optisch aktive Amine spezifisch in Newman, P*, "Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds", Band 1, Amines and Related Compounds, Optical Resolution Information Center, Manhattan College, Riverdale, N.Y., Library of Congress Catalog Card Nr» 78-61452 beschrieben.

In dieser Literaturstelle werden ebenfalls optisch aktive Mono-, Di- und Polyamine beschrieben, welche nach an sich bekannten Verfahren unter Bildung von optisch aktiven polymeren Aminen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, polymerisiert und copolymerisiert werden können.

Eine Ausführungsform von optisch aktiven Aminkatalysatoren umfaßt eine substituierte optisch aktive Aminosäure, welche bevorzugt irgendeine acyclische, carbocyclische, aromatische oder heterocyclische Aminosäure ist, welche bis zu 20 Kohlenstoff atome, bevorzugt bis zu 10 Kohlenstoffatome,-enthält und die zusätzlich durch einen mäßig bis schwach basischen Stickstoffbasensubstituenten substituiert ist, oder das Reaktionsprodukt davon mit etwa 1 bis etwa 3 mol eines Ketens» Geeignete Stickstoffbasensubstituenten sind gegebenenfalls substituierte stickstoffheterocyclische Gruppen oder Aminogruppen, gegebenenfalls substituiert durch Alkyl- oder Cycloalkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, oder durch gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen. Andere mögliche Substituenten sind Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylthio, Phosphoryloxy, Amido und ähnliche. Beispiele für stickstoffheterocyclische Gruppen umfassen Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Benzopyrrolyl und ähnliche,

Beispiele für optisch aktive Katalysatoren, die jedoch keine Beschränkung darstellen sollen, sind beta-Aminoalanin, Ornithin, Canavanin, Anserin, Kynurenin, Mimosin, Cystathionin, Ephedrin, acylierte Ephedrine, Histidinol, Citrullin, Carbamoylserin, Cinchonin, Chinin oder acylierte Chinuclidinylalkohole»·

Eine weitere Ausführungsform von Aminkatalysatoren sind heterocyclische Amine und Polymere von heterocyclischen Aminen. Beispiele, die jedoch keine Begrenzung darstellen sollen, sind Di- und Polyaziridine, Polymere von Acryloylcinchoninen allein oder mit Ν,Ν-Diacryloylhexamethylendiamin, Di- und Poly-(iminoisobutylethylen), Polymere von (N-3enzyl-2-pyrrolidinylmethylester) mit Acrylat oder einer niedrigen Alkancarbonsäure, und ähnliche Materialien*

Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist der Katalysator ein optisch aktives Histidin enthaltendes Peptid, oder er ist ein Histidin enthaltendes Di- oder Polypeptid, worin mindestens eine der histidinylfreien N-H- und freien COOH-Gruppen gegebenenfalls modifiziert ist mit einer Schutzgruppe in Form eines Amids (oder eines Säureadditionssalzes davon) oder einer Estergruppe, oder er ist das Reaktionsprodukt von 1 mol Histidin oder"eines Histidin enthaltenden Di- oder Polypeptide mit etwa 1 mol eines Ketene pro mol Histridin«- gruppe.

Das Di- oder Polypeptid ist linear oder cyclisch. Diese Peptide enthalten im allgemeinen etwa 2 bis zu etwa 16 Peptideinheiten, bevorzugt 2 bis 4 Peptideinheiten, Stickstoffsubstituierte Aminosäuren einschließlich dieser Histidin enthaltenden Di- und Polypeptide werden nach an sich bekannten Peptidsyntheseverfahren» wie sie beispielsweise in Greenstein, 0. P, und M, Winitz, "Chemistry of the Amino Acids", Dohn Wiley & Sons, Inc., New York, 1961, beschrieben werden, hergestellt«

Die Dipeptide der Histidin enthaltenden Katalysatoren sind

bevorzugt, insbesondere in der cyclischen Dipeptidform. Die Di- oder Polypeptide können ebenfalls ein Alanin enthalten und jene, die rait. Alanin-, Phenylalanin- oder Alaninderivaten hergestellt worden sind, sind bevorzugt»

Gemäß einer weiteren Ausführungsform sind die asymmetrischen Kohlenstoffatome in dem Histidin enthaltenden Peptid, das als Katalysator verwendet wird, in D-Konfiguration, obgleich die L-Konfiguration in dem Histidin enthaltenden Peptid ebenfalls geeignet ist. Die Wahl der Chiralität in dem Katalysator kann so erfolgen, daß man die gewünschte Chiralität in dem Produkt erhält.

In den Aminosäurekatalysatoren können die funktioneilen Gruppen Schutzgruppen enthalten. Irgendeine bekannte Schutzgruppe für die Aminosäure kann verwendet werden. Beispielsweise kann die Schutzgruppe eine organische Säure im Falle der freien N-H-Gruppe sein oder ein Alkohol·im Falle der freien COOH-Gruppe sein» Man kann irgendeine organische Säure und irgendeinen Alkohol, die die Reaktion nicht stören, als Schutzgruppe«verwenden. Bevorzugt ist die Schutzgruppe eine andere Aminosäure· Man kann irgendeine Aminosäure verwenden, es ist jedoch bevorzugt, daß die Aminosäure eine nicht-heterocyclische ist, und daß sie eine Monoamino- oder Diaminoalkancarbonsäure oder -aralkancarbonsäure ist, wie Alanin, Phenylalanin, Glutaminsäure, Glycin oder eine ähnliche Verbindung,

Säureadditionssalze der Aminkatalysatoren können mit jeder Säure, die die Reaktion nicht stört, gebildet werden. Geeignete anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie

Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäuren, wie Schwefelsäure oder Toluolsulfonsäure» und Phosphorsäuren» wie Phosphorsäure oder Phenylphosphonsäure, und organische Säuren* wie Oxalsäure und ähnliche, sind ebenfalls fur die Bildung der Salze geeignet.

Bei der Herstellung des Di- oder Polypeptidkatalysators» der einen Alanin enthaltenden Molekülteil aufweist» wird dieser aus Alanin oder seinen Derivaten hergestellt. Darunter fallen Alanin» beta-Aminoalanin, beta-Phenylalanin» 3»4-Dihydroxypheny!alanin und ähnliche Verbindungen. Bei der Herstellung des Katalysators» der einen Histidin enthaltenden Molekülteil aufweist, ist es bevorzugt» Histin, 3-Methyl« histidin, 1-Methylhistidin, 1-Ethylhistidin, 1-Propylhistidh oder 1-Benzylhistidin oder ähnliche Verbindungen zu verwenden. Bevorzugt wird ein Katalysator verwendet, welcher ein cyclisches Dipeptid ist, das einen Histidinraolekülteil und einen Alaninmolekülteil enthält.

Die Peptidaddukte (Reaktionsprodukte) mit Keten sind neu_# Sie werden so hergestellt» daß etwa 1 mol bis 3 mol Keten pro mol Peptid und bevorzugt etwa 2 und besonders bevorzugt etwa 1 mol des Ketens pro mol cyclisches Dipeptid enthalten sind* Offensichtlich ist es bevorzugt, das Addukt in situ mit dem nicht-symmetrischen Ketenreaktionsteilnehraer des Verfahrens bei den im folgenden beschriebenen Reaktionsbedingungen zu bilden· 3edoch ist auch die Behandlung des optisch aktiven Katalysators mit etwa 1 bis 3 mol eines Ketens, bevorzugt in Abwesenheit des Lösungsmittels oder in Anwesenheit irgendeines Lösungsmittels, welches zur Herstellung des Ketens verwendet wurde, geeignet. Das Keten

kann ähnlich sein, jedoch wird ein symmetrisches Keten, beispielsweise Dimethylketen, Diphenylketen etc., oder Keten selbst bevorzugt,

Beispiele für optisch aktive Histidin enthaltende Katalysatoren» die jedoch keine Beschränkung darstellen sollen, sind Histidin, alpha-Methylhistidin, 1-Methylhistidin, 3-Methylhistidin, Cyclo-(histidylhistidin), (Benzyloxycarbonylalanylj-histidinmethylester, Cyclo-(alanylhistidin), Cyclo-(beta-phenylalanylhistidin), Histidinmethylesterhydrochlorid, Histidinethylesterdihydrochlorid» Anserin, Cyclo-(valy!histidin), Tidin» Glycylhistidin, Cyclo~(phenylalanylglycylhistidin), Cyclo-(leucylhistidin), Cyclo-(homophenylalanylhistidin), Cyclo(phenylalanylmethylhistidin), N-alpha-(beta^Naphthoyl)-histidin, Histidylalanin, Histidylphenylalanamidhydrochlorid, Histidylphenylalanin, Cyclo-(histidy!prolin), Cyclo-(glycylhistidin) in freier oder geschützter Form oder das Reaktionsprodukt dieser Materialien mit einem Keten, insbesondere (4-Chlorphenyl)-isopropylketen, Weitere Beispiele sind das Cyclo-(beta-phenylalanylhistidin)-addukt mit (4-(Difluormethoxy)-phenyl)-isopropylketen, das Histidinaddukt mit Dimethylketen, das Cyclo-(glycylhistidin)· addukt mit (4-(Difluormethoxy)-phenyl)-isopropylketen oder das Histidylalaninaddukt mit Dimethylketen und ähnliche.

Eine Unterklasse von angewendeten Peptidkatalysatoren besitzt die Formel:

¹ YZO

0 η worin X H, Alkyl oder R-C bedeutet, jeder der Substituen-

ten R unabhängig Alkyl oder Cycloalkyl mit bis zu 7 Kohlen-

Stoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Benzyl

YZO

oder ähnliche bedeuten» jede der η-Einheiten von (-N-CH-C-) unabhängig substituiert ist j wobei Y Wasserstoff, Acyl» Alkyl oder Aralkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, Z den Rest von üblichen Aminosäuren, die bei dem erfindungsgemäßen -Verfahren nicht stören, einschließlich Benzyl, 3- . Carboxypropyl, 3-Aminopropyl, Mercaptomethyl, 4-Hydroxybenzyl» Imidazol-4-ylmethyl, bedeutet, jede der Zahlen m O oder 1 bedeutet, η 2 bis 16 bedeutet und wobei, wenn m O bedeutet, der Katalysator eine cyclische Struktur aufweist, was durch die gestrichelte Linie angedeutet ist, mit der Maßgabe, daß mindestens eine Histidin? oder substituierte Histidineinheit in dem Katalysator vorhanden ist, oder die Reaktionsprodukte der obigen Katalysatoren mit 1 bis 3 mol Keten,

Wenn die Peptidkatalysatoren nach an sich bekannten Verfahren in Anwesenheit eines Lösungsmittels (beispielsweise Wasser) hergestellt werden,können sie, wenn sie fest sind, ebenfalls ein Kristallisationslösungsmittel (beispielsweise Wasser) enthalten» Der erfindungsgemäße optisch aktive Katalysator auf der Grundlage einer stickstoffhaltigen Aminosäure, beispielsweise ein Histidin enthaltendes Peptid, kann ein Kristallisationslösungsmittel (beispielsweise Wasser), wenn er fest ist, enthalten oder nicht enthalten·

Der achirale tertiäre Aminkatalysator kann irgendein gegebenenfalls substituiertes Alkyl-, Cycloalkyl·—, aromatisches oder heterocyclisches tertiäres Amin sein, welches bis zu etwa 40 Kohlenstoffatome enthält (einschließlich der Poly-

nieren und Copolymeren und Aminsalze), wobei die Substituenten die Reaktion nicht stören dürfen» Das Amin ist ein mäßig bis stark basisches Amin. Die achiralen tertiären Amine; Polymere und Copolymere sind irgendwelche bekannten-Arten von Materialien» die bekannt sind, und diese können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Erläuternde Beispiele für den achiralen tertiären Aminkatalysator sind l-Methyliraidazol» Pyridin» 2,6-Lutidin, Triethylamin, Trimethylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, Diisopropylethylamin, l,4-Diazabieyclo~(2,2.2)-octan und ähnliche Verbindungen.

Gemäß einer Ausführungsform ist der achirale tertiäre Aminkatalysator ein acyclisches, carbocyclisches, aromatisches oder heterocyclisches Amin, welches bis zu etwa 20 Kohlenstoff atome enthält. Bevorzugt ist das tertiäre Amin ein acyclisches oder aromatisches Amin, welches 3 bis 8 Kohlenstoff atome enthält, und es ist zweckdienlich ein acyclisches tertiäres Amin, wie Triethylamin oder Triethylamin oder eine ähnliche Verbindung.

Der Ausdruck "achirales tertiäres Amin" umfaßt in der vorliegenden Anmeldung ebenfalls die Säureadditionssalze· Die Säureadditionssalze können mit irgendeiner Säure, die die Reaktion nicht stört, gebildet werden. Geeignete anorganische Säuren sind Halogenwasserstoff säuren,, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäuren, wie Schwefel- oder Sulfonsäuren und Phosphorsäuren, wie Phosphor*· oder Phosphonsäuren und organische Säuren, wie Oxal-

säure und ähnliche, sind ebenfalls zur Bildung der Salze geeignet.

Alternativ umfaßt das beschriebene Verfahren die Behandlung eines nicht-symmetrischen Ketens, wie zuvor definiert, mit einem Aldehyd oder Keton und einer Quelle für Cyanidionen, gegebenenfalls in Anwesenheit des zuvor definierten achiralen oder chiralen (optisch aktiven) Katalysators» Die Reaktion wird bevorzugt in einem nicht-hydroxylischen Lösungsmittel der zuvor erwähnten Art durchgeführt»

Irgendein Aldehyd oder irgendein Keton (Carbonylverbindung) ist nützlich (vorausgesetzt, daß es keine Substituentengruppen enthält» die andere stabile Reaktionsprodukte mit Cyanidionen oder mit dem Katalysator bilden). Bevorzugt besitzt der Aldehyd oder das Keton die Formel:

I. IV

' —- c—R H O

worin R eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff- bzw. Hydrocarbyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet und R eine gegebenenfalls substituierte Hydrocarbylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, oder worin alternativ R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine carbocyclische Gruppe bilden.

Die Kohlenwasserstoff- bzw. Hydrocarbylgruppen, die durch

3 4 R und R in der Formel IV dargestellt werden, können bei-

spielsweise eine Alkyl-*, eine Cycloalkyl- oder eine Arylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen» bevorzugt bis zu 10 Kohlenstoffatomen, sein, oder R kann in der Formel IV eine carbocyclische oder eine O- oder S-heterocyclische Arylgruppe sein· Beispiele für caFbocyclische Arylgruppen sind Phenyl-, 1-Naphthyl-V 2-Naphthyl- und 2-Anthrylgruppen» Heterocyclische aromatische Gruppen können sich von heteroaromatischen Verbindungen ableiten, welche in Kirk-Other, "Encyclopedia of Chemical Technology", 2. Ausgabe, Band 2 (1963), Seite 702, definiert werden und die man erhält, indem man ein oder mehrere Kohlenstoffatome einer carbocyclischen aromatischen Verbindung durch ein Heteroatom, ausgewählt unter 0 oder S, ersetzt. Ebenfalls mit umfaßt werden diejenigen heterocyclischen Verbindungen mit fünfgliedrigen Ringen, die aromatische Eigenschaften aufweisen und auf Seite 703 des Bandes auefgeführt werden. Solche Aldehyde und Ketonverbindungen werden in der US-PS 4 132 beschrieben. Substituenten, die gegebenenfalls vorhanden sein können, umfassen ein oder mehrere Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35 oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die je gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatorae substituiert sein können oder die gegebenenfalls durch eine Phenoxy-, Phenyl-, Benzyl- oder Benzoy!gruppe oder äquivalente Arten von Substituenten substituiert sein können.

Bevorzugt wird ein aromatischer Aldehyd der Formel:

A B

ο ι ι

HC

•ι » —· ¹¹ //

-o-

A A

verwendet, worin jeder der Substituenten A unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35, oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die je durch ein oder mehrere Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35 substituiert sein können, bedeutet, B ein VVasserstoffatom, ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35 oder eine Alkyl-; Alkenyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die je durch ein oder mehrere Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35 substituiert sein können, oder eine Gruppe der Formel:

•4-·

bedeutet, worin Y 0, CH« oder C(O) bedeutet, ra 0 oder 1 bedeutet und D und E unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35 oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wovon jede durch ein oder mehrere Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35 substituiert sein kann.

Bevorzugt entspricht der Aldehyd, der verwendet wird, dem zuvor definierten alpha-Hydroxynitril und besitzt somit die Formel:

worin A^ D, E und Y die bei der obigen Formel gegebene Bedeutung aufweisen·

Beispiele für geeignete Aldehyde der oben angegebenen Formel sind 3-Phenoxybenzaldehyd, 4-Fluor-3-phenoxybenzaldehyd und ähnliche Verbindungen,

Die Quelle für Cyanidionen ist Cyanwasserstoff oder ein Mittel, welches bei den Reaktionsbedingungen Cyanwasserstoff erzeugt, wie ein alpha-Hydroxynitril, wie Acetoncyanohydrin» Das Molverhältnis von Cyanwasserstoff zu 1 mol Aldehyd oder Keton beträgt von etwa 1,0 bis etwa 3,0 und bevorzugt von etwa 1,1 bis etwa 2,0,

Die erfindungsgemäße Herstellung der Cyanomethylester wird durchgeführt, indem man das nicht-symmetrische Ke.ten zu dem alpha-Hydroxynitril oder zu dem Aldehyd oder Keton und einer Quelle für Cyanidionen, bevorzugt gelöst in einem den Katalysator enthaltenden Lösungsmittel, zugibt, das Gemisch bewegt, beispielsweise rührt, und die Reaktionsbedingungen während einer Zeit so auswählt, daß die Bildung des optisch aktiven Esters sichergestellt ist. Die Abtrennung und Gewinnung des optisch aktiven Esterprodukts erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, wie Extraktions- und ähnlichen Verfahren.

Die Menge an Katalysator kann variieren« Beispielsweise kann sie abhängig von dem verwendeten tertiären achiralen Amin leicht im Bereich von etwa 1 bis etwa 100 %„ bezogen auf das Gewicht des vorhandenen alpha-Hydroxynitrils» Aldehyds oder Ketons, variieren^ und sie beträgt bevorzugt etwa 1 bis etwa 10 mol-%» Wenn der Katalysator ein chirales tertiäres Amin ist> kann er in einer Menge im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10 taol-% und bevorzugt von 0,1 bis etwa 5 mol-%, bezogen auf das Gewicht des vorhandenen alpha-Hydroxynitrils, Aldehyds oder Ketons, verwendet werden, und er beträgt bevorzugt etwa 1,5 bis etwa 5 mol-%_#

Das Molverhältnis der Ausgangsmaterialien, des nicht-symmetrischen Keterfs und alpha-Hydroxynitrils, Aldehyds oder Ketone, kann variieren. Beispielsweise kann das Molverhältnis von Keten zu alpha-Hydroxynitril von etwa 5:1 bis etwa 1 : 5 und bevorzugt von etwa 2 : 1 bis etwa 1:2 betragen* Es ist jedoch bevorzugt, einen molaren Oberschuß an Keten zu alpha-Hydroxynitril, Aldehyd oder Keton von etwa 1 : 1,1 bis etwa 1 : 1,5 aufrechtzuerhalten·

Die Reaktionstemperatur für die Herstellung der Cyanomethylester wie auch der Druck können variieren, Bei Normaldrücken beträgt die Temperatur von etwa -10 bis etwa 50 ⁰C, mehr oder weniger* Umgebungstemperaturen von etwa 0 bis etwa 35 ⁰C sind bevorzugt und besonders bevorzugt von etwa 0 bis etwa 15 °C_#

Die alpha-Hydroxynitrile und ihre entsprechenden Aldehyde oder Ketone sind allgemein bekant und werden in der Literatur beschrieben* Sie können entweder direkt chemisch oder oft

enzymatisch synthetisiert werden» Im Falle des optisch aktiven alpha-Hydroxynitrils erfolgt die Aufspaltung nach an sich bekannten Verfahren einschließlich nach solchen, die in den US-PS*en 3 649 457 und 4 273 727, von Oku et al«, 3, C_# S*·, Chemi. Cömnuv Seiten 229 und 230 (1981) und von Becker et al,, CJ, Amer, Chem» Soc,, 88* Seiten 4299 bis 4300 (1966) und in ähnlichen Literaturstellen beschrieben werden.

Die optisch aktiven, gegebenenfalls substituierten S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohole werden ebenfalls durch Behandlung des entsprechenden Aldehyds oder Ketons mit Cyanwasserstoff in einem im wesentlicben mit Wasser unmischbaren aprotischen Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Cyclo-(D-phenylalanyl-D-histidin)-dipeptid-Katalysators herge~ stellt.

Der Katalysator wird nach einem an sich bekannten Peptid« syntheseverfahren, beispielsweise wie es in Greenstein, 3_#P# und M, Winitz, "Chemistry of the Amino Acids", Oohn Wiley & Sons, Inc,, New York, 1961, beschrieben wird, hergestellt.

Ein im wesentlichen mit Wasser unmischbares aprotisches Lösungsmittel, welches bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, wird als ein aprotisches Lösungsmittel beschrieben, in dem die Löslichkeit in Wasser nicht mehr als 5 %, ausgedrückt durch das Volumen, beträgt. Beispielsweise kann das Lösungsmittel ein Kohlenwasserstoff- oder Etherlösungsmittel einschließlich der acyclischen, alicyclischen oder aromatischen Materialien sein. Bevorzugt besitzt wegen

der Reaktionstemperatur das Lösungsmittel einen Siedepunkt unter etwa 150 ⁰C (und stört die Reaktion nicht). Beispielsweise sind geeignete Lösungsmittel Alkane mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen» wie n<-Pentan, n-Hexany n-Heptan, n-Octan, n-Nonan, n-Decan und ihre Isomeren· Erdölfraktionen, die reich an Alkanen sind, sind ebenfalls geeignet, beispielsweise Gasolin oder Motorenbenzin mit einem Siedebereich bei Atmosphärendruck zwischen 40 und 65 ⁰C₁ zwischen 60 und 80 ⁰C oder zwischen 80 und 110 ⁰C, Petrolether ist ebenfalls geeignet» Cyclohexan und Methylcyclohexane sind Beispiele für nützliche Cycloalkane, welche 6 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten* Aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel können von 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Benzol, Toluol» o-> m- und p-Xylol, Trimethylbenzole, p-Ethyltoluol und ähnliche· Nützliche Ether sind Diethylether, Diisopropylether, Methyl-t-butylether und ähnliche· Bevorzugt ist das Lösungsmittel ein aromatischer Kohlenwasserstoff, insbesondere Toluol, Diisopropylether oder Diethylether oder Gemische davon (beispielsweise 25/75 von Diethylether/Toluol)*

Die Umsetzung für die Herstellung der optisch aktiven S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohole wird geeigneterweise durchgeführt, indem man den Aldehyd und das Lösungsmittel zu dem Cyclo-(D-phenylalanyl-D-histidin)-katalysator zugibt, das Gemisch dispergiert (mechanisch mahlt oder das Gemisch bewegt, beispielsweise rührt), Cyanwasserstoff zugibt und die Reaktionsbedingungen so wählt, daß das optisch aktive alpha-Hydroxynitril innerhalb einer bestimmten Zeit gebildet wird» Es ist bevorzugt, den Cyanwasserstoff gleichzeitig

nach oder sofort nach dem Lösungsmittel und/oder dem Aldehyd zuzugeben, damit die Umwandlung und Stereoselektivität erhöht werden. Die .Anwesenheit von Cyanidionen besitzt auf den Katalysator bei dieser Reaktion eine nachteilige Wirkung, und die konkurrierende Racemisierung wird verringert, indem man den Katalysator von den Cyanidionen schützt* Dia Bildung und Aufrechterhaltung eines gut dispergierten, aber nicht notwendigerweise homogenen Reaktionsgemisches ist nützlich« Die Abtrennung und Gewinnung des optisch aktiven Alkoholproduktes erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, einschließlich einer Extraktion und ähnlicher Verfahren,

Die Reaktionstemperatur wie auch der -druck können variieren. Bei normalem Druck beträgt die Temperatur von etwa -10 bis etwa 80 ⁰C, mehr oder weniger. Bevorzugt werden Umgebungstemperaturen von etwa 5 bis etwa 35 C verwendet, wobei man eine gute Ausbeute, geeignete Reaktionsgeschwindigkeiten und einen enantiomeren Oberschuß an dem gewünschten optisch aktiven Produkt erhält. Die niedere Temperatur von 5 ⁰C ergibt die besten Ergebnisse,

Die Menge an Katalysator, die man zur Herstellung der optisch aktiven alpha~Hydroxynitrile, beispielsweise von S-alpha-Hydroxynitril, verwendet, kann variieren» Beispielsweise kann er in einer Menge im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10 mol~% und bevorzugt 0,1 bis etwa 5 mol— %, bezogen auf das Gewicht des vorhandenen Aldehyds, insbesondere in einer Menge von etwa 1,5 bis etwa 7,5 mol-%» verwendet werden. Der Katalysator ist bevorzugt in dem Reaktionsgemisch gut dispergiert.

Wenn die Katalysatoren nach an sich bekannten Verfahren in Anwesenheit eines Lösungsmittels (beispielsweise Wasser) hergestellt werden» können sie* wenn sie fest sind, ebenfalls ein Kristallisationslosungsmittel (beispielsweise Wasser) enthalten. Der erfindungsgemäße optisch aktive Cyolo-(D-phenylalanyl-D-histidin)-dipeptid-Katalysator kann somit ein Kristallisationslosungsmittel (beispielsweise Wasser), wenn er fest ist, enthalten oder nicht enthalten»

Die nicht-symmetrischen Ketene, die zur Herstellung der Cyano-methylester verwendet werden, sind im allgemeinen bekannt· Ketene, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können durch Behandlung des entsprechenden Säurehalogenids mit einem tertiären Amin hergestellt werden.

Geeignete tertiäre Amine sind Alkyl, Aryl oder heterocyclische tertiäre Stickstoffbasen einschließlich der Mono- oder Polyamine und ähnliche Verbindungen. Bevorzugt ist das tertiäre Amin ein Amin, in dem die Alkylgruppen 1 bis 10 Kohlenstoffatome, irgendwelche Aryl- oder Aralkylgruppen mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Kohlenwasserstoffringen, und irgendwelche heterocyclischen Amine mindestens ein Ringstickstoffatom in einem 5- oder ögliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten kann, enthalten, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tri-npropylamin, Pyridin und ähnliche. Bevorzugt enthält ein tertiäres Amin drei Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Trimethylamin, Tri-n-propylamin und insbesondere Triethylamin oder Trimethylamin,,

Die Umsetzung zur Herstellung des nicht-symmetrischen Ketens wird in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, ist das Lösungsmittel bevorzugt ein nicht-hydroxylisches Lösungsmittel* wie Kohlenwasserstoffe^ chlorierte Kohlenwasserstpffe, Ether und ähnliche Verbindungen, Beispielsweise sind geeignete Lösungsmittel Alkane, die von 5 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, wie n-Pentan, n<-Hexan, n-Heptan, n-Octan, n-Nonan, n-Decan und ihre Isomeren, An Alkanen reiche Erdölfraktionen sind ebenfalls geeignet, beispielsweise Motorenbenzin bzw, Gasolin mit einem Siedebereich bei Atmosphärendruck von zwischen 40 und 65 ⁰C, zwischen 60 und 80 ⁰C oder zwischen SO und 110 ⁰C, Petrolether ist ebenfalls geeignet, Cyclohexan und Methy!cyclohexane sind Beispiele für nützliche Cycloalkane, welche 6 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten. Aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel können von 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Beispiele sind Benzol, Toluol, o—, m- und p-Xylol_# Trimethylbenzole, p-Ethyltoluol und ähnliche. Geeignete chlorierte Kohlenwasserstoffe enthalten 1 bis 4 Chloratome zusammen mit einer Alkankette, welche 1 bis 4 Kohlenstoffetome enthält, oder mit einem Benzolring, beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform* Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Perchlorethan, Chlorbenzol und 1,2- oder 1,3-Dichlorbenzol und ähnliche Verbindungen, Ether sind im allgemeinen solche, welche 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie Diethylether, Methyl-tert,-butylether und Diisopropylether und ähnliche Verbindungen, Tetrahydrofuran und Dioxan sind ebenfalls geeignet. Bevorzugt ist, wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, dieses ein aromatischer Kohlenwasserstoff, besonders bevorzugt Toluol,

Bei der Herstellung des nicht-symmetrischen Ketens kann das Molverhältnis der Ausgangsmaterialien stark variiert werden. Beispielsweise kann das Molverhältnis von Säurehalogenid zu Base von etwa 10 : 1 bis etwa 1 : 10 und bevorzugt von etwa 5 : 1 bis etwa 1 : 5 betragen. Es ist jedoch bevorzugt, einen molaren Oberschuß an Base, bezogen auf das Säurehalogenid, zu verwenden. Daher beträgt das Molverhältnis von Säurehalogenid zu Base zweckdienlich von etwa 1 : 1,2 bis etwa 1 : 2 und bevorzugt von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 5.

Bei der Herstellung des nicht-symmetrischen i<etens kann die Temperatur stark variieren. Bei Normaldruck kann beispielsweise die Reaktionstemperatur variiert werden, und sie beträgt beispielsweise geeigneterweise von etwa 10 bis 40 C, mehr oder weniger, obgleich höhere Temperaturen von etwa 75 bis etwa 95 °C ebenfalls nützlich sind.

Die Abtrennung und Gewinnung des nicht-symmetrischen Ketenprodukts erfolgt nach an sich bekannten Verfahren einschließlich der Kristallisation und ähnlichen Verfahren,

Das erfindungsgemäße Verfahren ist für die Herstellung von nicht-symmetrischen Ketenen aus irgendwelchen Säurehalogeniden, welche keine Substituentengruppen, dia mit der Base reagieren, enthalten, nützlich, Beispielsweise kann das Säurehalogenid das einer acyclischen, alicyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Säure sein. Bevorzugt besitzt das Säurehalogenid die Formel V:

R¹ 0

p I »»

R CH-C-X V,

worin X ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, ist,

1 2 R und R je unabhängig eine Alkyl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Aryl-oxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Arylthio- oder Arylsulfonylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen bedeuten, oder worin sie zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind*.eine nicht-symmetrische Cycloalkylgruppe mit

3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen bilden, R eine Alkenyl- oder

Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Naphthylgruppe, Phenylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, welche

5 oder 6 Ringatome enthält» wovon eines ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ist, und die restlichen Kohlenstoffatome sind, oder eine Aminogruppe, die durch Acyl, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen disubstituiert ist,

12 oder eine Phenylgruppe bedeutet» Die R - und R -Gruppen können gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene mit einer Atomzahl von 9 bis 35, eine Alkyl-, Haloalkyl- oder Cycloalkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Haloalkenylgruppe von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Haloalkoxy- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Haloalkylthio- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder äquivalente Arten von Substituenten substituiert sein.

Eine Klasse von Säurehalogeniden sind die Halogenide der Pyrethroidsäuren einschließlich jener, die in den US-PS'en

4 062 968 und 4 199 595 beschrieben werden, Beispiele für

solche Säurehalogenide umfassen solche der Formel V, worin

1 * 2

R Isopropyl oder Cyclopropyl bedeutet» R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis

6 Kohlenstoffatomen, eine Naphthylgruppe, eine Phenylgruppe

oder eine (Benzyloxycarbonyl)-phenylaminogruppe, die jede gegebenenfalls am Ring mit einem oder mehreren Halogenatomen, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkoxy-, Haloalkoxygruppen, worin die Halogene Brom, Chlor oderFluor bedeuten, und die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, substituiert sein können, bedeutet. Beispielsweise kann das Säurehalogenid Isopropyl-(4-chlorphenyl)-ac8tylchlorid, Isopropyl-(4-difluormethoxy)~phenyl)-acetylchlorid, Isopropyl-( (4-( trifluormethyl)-3-chlorphenyl)~(benzyloxycarbonyl)-amino)-acetylchlorid und ähnliche Verbindungen sein,

1 Es ist bevorzugt, daß in der Formel V R Isopropyl bedeutet

2 und R eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, eine Alkyl- oder HaloalkyIgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Alkoxy- oder Haloalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt in der para-Stellung, bedeutet. Besonders nützlich sind 4-Chlorphenyl, 4-(Difluormethoxyphenyl), 4-Methylphenyl, 4-tert.-Butylphenyl und ähnliche Verbindungen,

Viele der nicht-symmetrischen Ketene sind per se bekannt, beispielsweise (4-Chlorphenyl)-isopropylketen, welches in der US-PS 4 199 527 beschrieben wird. Einige andere nichtsymmetrische Ketene sind bekannt, aber es kann sein, daß spezifische Spezies neu sind, beispielsweise einschließlich von (4-(Difluormethoxy)-phenyl)-isopropyIketen.

Die Erfindung betrifft gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform ein Verfahren für dia Herstellung eines optisch aktiven Cyanomethylesters oder eines daran ange-

reicherten Gemisches, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein alpha-chirales (optisch aktives) Carbonsäurehalogenid oder ein reaktives Derivat "davon oder ein daran angereichertes Gemisch mit einem optisch aktiven, gegebenenfalls substituierten S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol oder einem daran angereicherten Gemisch, hergestellt wie oben, behandelt.

Das erfindungsgemäSe Verfahren ist nützlich zur Herstellung von Estern von irgendwelchen optisch aktiven Säurehalogeniden (welche keine substituierten Gruppen enthalten, die mit der Base, wenn sie vorhanden ist, reagieren)* Beispielsweise kann das Säurehalogenid das einer acyclischen, alicyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Säure sein»

Die Reaktion wird in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels ausgeführt, welches geeigneterweise unter den gleichen Arten von nichthydroxylischen Lösungsmitteln ausgewählt wird, die oben für das Verfahren zur Herstellung von Estern durch Behandlung der nicht-symmetrischen Ketene beschrieben worden sind« Bevorzugt ist das Lösungsmittel ein aromatisches Lösungsmittel, wie Toluol.

Die Reaktion mit dem Säurehalogenid wird bevorzugt in Anwesenheit eines Halogenwasserstoff-Säureakzeptors, welcher geeigneterweise ein tertiäres Arain, wie Triethylamin oder Pyridin , ist, durchgeführt, und der langsam unter Rühren und im allgemeinen, nachdem die anderen Reaktionsteilnehmer gut vermischt sind, zugegeben wird.

Die Reaktion für die Herstellung der optisch aktiven Cyanomethylester aus den S-Alkoholen und alpha-chiralen Carbonsäurehalogeniden oder ihren reaktiven Derivaten wird ebenfalls geeigneterweise bei Phasentransferbedingungen in Anwesenheit eines Phasentransferkatalysators durchgeführt, wodurch die Übertragung von Ionen oder anderen reaktiven oder funktioneilen chemischen Spezies längs der Phasengrenzfläche wie in heterogenen Systemen wirksam erleichtert wird, Beispiele, die nicht beschränkend sein sollen» von Phasenübertragungskatalysatoren umfassen bestimmte organische quaternäre Salze von Elementen der Gruppe VA des Periodischen Systems der Elemente» beispielsweise von Stickstoff» Phosphor* Arsen, Antimon und Wismut.

Die bevorzugten Phasenübertragungskatalysatoren sind Tetran-butylphosphoniumchlorid, Tri-n-butyl-n-octylphosphoniumbroraid» Hexadecyltributylphosphoniumbromid» Benzyltriethylammoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumbromid, Trioctylethylammoniumbromid, Tetraheptylaramoniumjodid, Triphenyldecylphosphoniumjodid, Tribenzyldecylammoniumchlorid, Tetranonylammoniumhydroxid, Tricaprylylmethylammoniumchlorid und Dimethyldicocoammoniumchlorid. Die letzten zwei Katalysatoren werden von General Mills Company» Chemical Division» Kankakee» 111., hergestellt» und sie werden alternativ mit den Bezeichnungen "Aliquat 336^" und "Aliquat 221^" gekennzeichnet.

Bei der Herstellung der Ester kann das Molverhältnis der Ausgangsmaterialien stark variiert werden. Beispielsweise kann das Molverhältnis von Säurehalogenid zu Alkohol von

etwa 10 : 1 bis etwa 1 : 10 und bevorzugt von etwa 5 : 1 bis etwa 1 : 5 betragen. Es ist jedoch bevorzugt, einen molaren Überschuß an Säurehalogenid zu Alkohol zu haben. Daher beträgt das Molverhältnis von Alkohol zu Säurehalogenid bevorzugt von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 5 und zweckdienlich von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 1,2,

Bei der Herstellung des Esters kann die Temperatur stark variiert werden. Beispielsweise kann bei Normaldruck die Temperatur bei der Reaktion von beispielsweise etwa O bis etwa 70 ⁰C variiert werden. Sie beträgt jedoch bevorzugt etwa 10 bis 40 C, mehr oder weniger.

Die Abtrennung und Gewinnung des Esterprodukts kann nach an sich bekannten Verfahren einschließlich Kristallisation und ähnlichen Verfahren erfolgen.

Diese Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist nützlich für die Herstellung von Estern aus Säurehalogeniden oder ihren reaktiven Derivaten» die keine substituierten Gruppen enthalten, welche mit der Base reagieren. Beispielsweise sind die Säurehalogenide oder ihre reaktiven Derivate gut bekannt^und umfassen acyclische, alicyclische, aromatische oder heteroaromatische Säuren und ihre reaktiven Derivate, und sie besitzen bevorzugt die Formel VI:

R¹ 0 R^CH-OX VI,

worin X ein reaktives Derivat der entsprechenden Carbon-

1 2 säure bedeutet, R und R je unabhängig voneinander eine

Alkyl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Arylthio- oder Arylsulfonylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe rait 3 bis 7 Ringkohlenstoff atomen bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine nicht-symmetrische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen

2 bilden, R eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Naphthylgruppe, eine Phenylgruppe, eine heterocyclische Gruppe mit 5 odsr 6 Ringatomen, wovon eines ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom und der Rest Kohlenstoffatome sind, oder eine Aminogruppe, disubstituiert durch Acyl, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoff-

1 2 atomen, oder eine Phenylgruppe bedeutet» Die R - und R Gruppen können gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis 35, eine Alkyl-, Haloalkyl- oder Cycloalkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Haloalkeny!gruppe mit 2 bis 4, HaloalkoxyT oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Haloalkylthio- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder äquivalente Arten von Substituenten substituiert sein« Als reaktive Derivate sind die Halogenide bevorzugt, beispielsweise solche der obigen Formel VI, worin X Chlor oder Brom bedeutet.

Eine Klasse von Säurehalogeniden sind solche der Pyrethroidsäuren einschließlich solcher, die in den US-PS*en 4 024 163, 4 062 968, 4 220 591, 3 835 176, 4 243 819, 4 316 913 und 4 199 595 beschrieben werden» Beispiele solcher Säurehalogenide oder ihrer reaktiven Derivate umfassen solche der Formel VI, worin R Isopropyl oder Cyclopropyl bedeutet,

2 R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Naphthylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine (Benzyloxycarbonyl)-phenylaminogruppe bedeutet, wovon jede gegebenenfalls am Ring durch ein oder mehrer© Halogene, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, worin die Halogene Brom, Chlor oder Fluor bedeuten und die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, substituiert sein können* oder worin R

und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropy!gruppe der Formel:

X W \/

ν_/Λ-

bilden» worin VV, X„ Y und Z je unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom mit einer Atomzahl von bis 35 oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, worin Y und Z je unabhängig eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, W ein Wasserstoffatom bedeutet und X Pentahaloethyl, Dihalovinyl, Isobutenyl, Perhalomethylvinyl, 2-Phenyl-2~halovinyl-2-phenyl~l,2,2-trihaloethyl oder Alkoxyiminomethyl oder ((Cycloalkyl)-alkoxy)-iminomethyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet. Beispielsweise kann das Säurehalogenid Isopropyl-(4~chlorphenyl)-acetylchlorid, Isopropyl-(4-(difluormethoxy}-phenyl)· acetylchlorid, Isopropyl-((4-trifluormethyl-3-chlorphenyl)-(benzyloxycarbonyl)-amino)-acetylchlorid, 2,2-Dimethyl-3-

(2_f2-dichlorvinyl)-cyclopropancarbonylchlorid_# 2 .,2-Dimethyl-3-(2,2-dibromvinyl)-cyclopropancarbonylchlorid_i 2,2-Dimethyl-3-(l,2-dibrom-2,2-dichlorethyl)-cyclopropancarbonylchlorid, l-(4-Ethoxyphenyl)~2_#2-dichlorcyclopropancarbonylchlorid, 2,2-Dimethyl-3-(2-(trifluormethyl)-2-chlorvinyl)-cyclopropancarbonylchlorid, 2,2-Dimethyl-3-((isobutoxyimino)-methyl)-cyclopropancarbonylchlorid, 2,2-Dimethyl~3-((neopentoxyimino)-methyl)-cyclopropancarbonylchlorid, 2,2-Dimethyl-3-(((cyclobutyl)-methoxyimino)-methyl)-cyclopropancarbonylchlorid oder Chrysanthernylchlorid oder ähnliche Verbindungen sein.

1 2

Bevorzugt bedeutet in der Formel VI R Isopropyl und R eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen, eine Alkyl- oder Haloalkylgrupps mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxy- oder Haloalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt in der para-Stellung, substituiert ist. Besonders nützlich sind 4-Chlorphenyl, 4-(Difluormethoxyphenyl), 4-Methylphenyl, 4-tert„-Butylphenyl und ähnliche Verbindungen,

Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol oder ein daran angereichertes Geraisch mit S-alpha-Isopropylphenylessigsäurechlorid oder einem ggf. substituierten chiralen Cyclopropancarbonsäurechlorid unter Bildung eines optisch aktiven Cyanomethylesters oder eines daran angereicherten Gemisches behandelt.

Die Cyanomethylester, für die die optisch aktive Form gemäß einer oder mehreren Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt wird, d. h« der Formel I:

O CN

CH-C-O-C

sind allgemein bekannt, vgl, beispielsweise Francis et al,, Ο. Chem, See,, 95> Seiten 1403 bis 1409 (1909) und ähnliche, und die optischen Formen werden in den US-PS'en 4 151 195, 4 239 737, 4 328 167 und 4 133 826 und in der GB-PS 2 014 137 und ähnlichen Literaturstellen beschrieben» Irgendwelche der hergestellten alpha-Cyanomethy!ester können in ihre entsprechenden Säuren nach an sich bekannten Hydrolyseverfahren hydrolysiert werden* Bevorzugt ist das optisch aktive Esterprodukt S-alpha-Cyano-S-phenoxybenzyl-s-alpha- ., (isopropyl-(p-chlorphenyl)-acetat, S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-S-alpha-isopropyl-(p-(difluormethoxy)-phenyl)-acetat, S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-(lR,cis)-3-(2,2-dichlorvinyl)- 2,2-dimethyl-cyclopropancarboxylat, S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-(lR_icis)-3-(2,2-dibroravinyl)-2_l2-dimethylcyclopropan- carboxylat, S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-(lR,cis)-3-(l_t2-dibrom-2,2-dichlorethyl)-2,2-diraethylcyclopropancarboxylat, S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-(IR,eis)-2,2-dimethy1-3-(neopentoxyiminomethylj-cyclopropancarboxylat oder ähnliche Verbindungen*

Die folgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-S-isopropy1-f4-chIorphenyl)-acetat

In zwei 1-Dram-Ampullen gibt man je 1 nil einer Lösung, welche 0,135 g S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol in Toluol enthält, und dann gibt man anschließend 0,504 ml S-Isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetylchloridlösung in Toluol zu.

Zu der ersten Ampulle gibt man unter Rühren 0,07 ml 2,3-Lutidin. Das entstehende Gemisch erwärmt sich sofort, und es scheidet sich ein Feststoff ab. Man rührt weitere 10 min, es tritt keine Änderung auf. Das Gemisch wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und über MgSO. getrocknet. Das entstehende öl enthält 75,5 % S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-S-isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetatisomeres.

Zu der zweiten Ampulle gibt man unter Rühren 0,083 ml Triethylamin. Es tritt eine sofortige Reaktion auf, und das Produkt wird, wie oben beschrieben, gewonnen« Man erhält ein Öl, welches 72,0 % S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-S-xsopropyl« (4-chlorphenylacetatisomeres enthält.

Beispiel 2

S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-(lR,cis)-2,2-dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)-cyclopropancarboxylat

Zu einer Lösung von 1 g (lR,cis)-2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)-cyclopropancarbonsäure, gelöst in 25 ml Methylenchlorid, gibt man 0,5 g Thionylchlorid und anschließend einige Tropfen Dinethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluß über Nacht erhitzt, und das Lösungsmittel wird unter Druck bei 40 ⁰C entfernt« Der Rückstand wird in

20 ml Benzol gelöst und 0,4 g S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol (90%iger enantiomerer Überschuß des S-Isomeren) in 2 ml Benzol wird zugegeben, und anschließend werden 0^5 ml Pyridin in 2 ml Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 h gerührt» Die entstehende Lösung wird in Wasser gegossen, mit Ether extrahiert¹* die Etherschicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO ) und kondensiert» Man erhält ein gelbes öl, welches chromatographiert wird. Man erhält 0,53 g des gewünschten Produkts, £*0g = 26,55° (CH₂Cl₂ 0,558 g/ml),

Beispiel 3

S-alpha-Cyano-S-phenoxybenzyl-S-isopropyl-M-chlorphenyl)-acetat ,

In eine 1-Dram-Ampulle gibt man 1 ml einer Lösung von alpha Cyano-3-phenoxybenzylalkohol mit einem R/S-Verhältnis von ca, 72/28 und 0,121 ml (4-Ch}orphenyl)-isopropylketen, Dann werden 7,5 mg Cyclo-(D-phenylalanyl-D-histidin) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur 24 h gerührt. Man erhält ein farbloses Produkt, welches weiße unlösliche Flocken enthält. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung der Feststoffe zentrifugiert. Die flüssige Phase wird abdekantiert und mit lN-Chlorwasserstoffsäure und zwei mal mit Wasser gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und auf 2 ral mit einem Lösungsmittel für die Analyse verdünnt. Das gewünschte Produkt besitzt, wie die Analyse an der Pirkle-Säule zeigt, ein Verhältnis von 55,1 % S-alpha-

Cyano-3-phenoxybenzyl-S-isopropyl-(4-chlorphenyl)~acetat und 16,6 % R-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-R-isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetat«

Beispiel 4

S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-S-isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetat

In eine 1-Dram-Ampulle gibt man 1 ml alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohollösung, wie im Ausführungsbeispiel 17 beschrieben, und anschließend 0,121 ml (4-Chlorphenyl)-isopropylketen und dann 7,5 mg Cyclo-CD-phenylalanyl-D-histidin)♦ Das entstehende Gemisch wird bei Umgebungstemperatur während 20 h gerührt. Man erhält ein farbloses Produkt Flüssigkeit, welche weiße Flocken enthält. Dieses Reaktionsproduktgemisch wird zentrifugiert, und der unlösliche Gelkuchen wird gewaschen und viermal mit 1-ml-Portionen Hexan zentrifugiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit verdünnter Chlorwasserstoff säure und Wasser gewaschen, getrocknet, auf weniger als 1 ml eingeengt und dann auf 2 ml mit Toluol verdünnt» Das gewünschte Produkt besitzt, wie die Analyse mit der Pirkle-Säule zeigt, ein Verhältnis von 63,0 % S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-S-isopropyl-(4-chlorphenyI)-acetat und 12,5 % R-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-R-isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetat»

Beispiel 5

S-alpha-Cvano-3-phenoxvbenzvl-S-isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetat

Das Katalysatorgel, welches beim Ausführungsbeispiel 18 oben

.- 41 -

gewonnen wurde, wird mit 1,5 ml Hexan gewaschen und dann in eine 1-Dram-Ampulle gegeben» Die Ampulle wird rait 1 ml S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohollösung, wie im Ausführungsbeispiel 14 beschrieben, und mit 0,121 ml (4-Chlorphenyl)-isopropylketen'beschickt· Das Reaktionsgemisch wird 16 h gerührt und dann fünfmal mit 1 ml Hexan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden abgestreift und für die Analyse auf 2 ml mit Toluol verdünnt. Das gewünschte Produkt besitzt, wie, die Analyse an der Pirkle-Säule zeigt, ein Verhältnis von 62,4 % S-alpha'-Cyano-S-phenoxybenzyl-S-isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetat und 14,1 % R-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-R-isopropyl-(4-chlorphenyl)~acetat,

Beispiel 6

S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl~S-isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetat

Eine 0,5-Dram-Ampulle, welche eine magnetische "Rührstange und 4 mg Cyclo~(D-.phenylalanyl-D-histidin) enthält, wird mit Stickstoff gefüllt und mit einer Septum-Kappe verschlossen, In diese Ampulle injiziert man 0,174 ml 3-Phenoxy<benzaldehyd und anschließend 0,044 ml Cyanwasserstoff, Nach 5 min Rühren werden 0,18 ml (4-Chlorphenyl)-isopropylketen zugegeben, Nach 2 Tagen wird das Reaktionsgemisch mit Toluol verdünnt, mit IN-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und filtriert. Eine Lösung davon in 1 ml Toluol wird analysiert, und man stellt fest, daß sie an dem gewünschten Material angereichert ist.

Beispiele 7 bis 95

In eine Ampulle gibt man 13,5 % Gewicht/Volumen racemische alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohollösung in 0,6 M Toluol, gefolgt von einem 5 % Gewicht/Volumen-Oberschuß an (4-Chlorphenyl)-isopropylketen und 4 m% Katalysator, Das entstehende Gemisch wird bei 25 ⁰C während einer Zeit gerührt, daß die Umsetzung im wesentlichen vollständig oder beendigt ist.

Der verwendete Katalysator und die überwiegenden Isomeren sind in der folgenden Tabelle angegeben, wobei die Symbole, die zur Beschreibung des Katalysators verwendet werden, Standardsymbole in der Peptidchemie sind, beispielsweise wie sie von Schröder und Lubke in "The Peptide", Band II, Seiten XI bis XXVI (1966) beschrieben werden, und die Isomeren sind Api = S-Saure-S-alkohol-Isomeres, Aß = S-Säure—R-alkohol-Isomeres, Bist = R-Säure-S-alkohol-Isomeres und Bß = R-Säure-R-alkohol-Isomeres,

Tabelle

Ausführungs- beispiel	Katalysator	Zeit (h)	Prozentgehalt an dem über wiegenden Iso meren	= 29,8
7	cyc(2-pyridylala-L-Phe)	4	3«*	= 38,0
8	cyc(D-Phe-L-His)	< 28	3S	= 28,1
9	cyc(L-Trp-L-Trp)	>36	Bß	= 32,4
10	Z-L-Leu-L-His-Me ester	6,5	Aod	= 30,0
11 ..	D-Histidine (free base)	?36	Bß	= 29,3
12	D-His-Me ester , 2 HCl	30	A*	= 30,0
13	L-Phe	>30	Aß	= 27,0 each
14	Ser-Μθ ester , HCl	> 35	Α?*, Bß

Fortsetzung Tabelle

Ausführungs beispiel	Katalysator	Zeit (h)	Prozentgehalt an dem über wiegenden Iso meren	= 29,4
15	eye (L-Leu-L-His)	. 30	A*	= 36,7
16	eye (Gly-L-Trp)	>36	Bß	= 36,7
17	eye (D-Phe-D-Trp)	>52	Aß	= 36,4
18	eye (D-Phe-L-His)	<36	Bß	,B4> = 27,8 each = 31,8
19 20	eye (L-Phe-L-Phe) eye (L-Phe-L-Mst)	>52 >52	Aß, Bß	= 32,6
21	eye (D-Phe-D-His) >8	<22	AoC	= 30,6
22	N-Acetyl-L-His.H3O	30	Bß	= 28,5
23	Z-D-Phe-L-His Me ester	28	Bß	= 29,9
24	eye (L-HoraoPhe-L-His)	^^ JL O	A*	= 35,8
25	eye (L-Phe-L-3-Me-His)	1,5	Bß	= 27,0
26	(L-Phe)4 , 3H2O	>100	Bk.	BoC = 29,9 each
27	BOC-D-Phe	6,5	Aß,	= 29,2
23	N-Acetyl-L-Trp	120	Bei	= 30,9
29	N-Acetyl-L-Trp Et ester	120	Aß
	H 0 t It

( + )-cis_ f [

120

= 32,6

COOH

N-CH₀C-H-

>100

BoC

= 28,7

Fortsetzung Tabelle

Ausführungs beispiel	Katalysator	Zeit Ch)	>6 <24	80	>54 <72	Prozentgehalt mit dem über wiegenden Iso meren	= 26,3
32	N-alpha-Acetyl-L-Orn	>120	30	5 days	BeC	= 25,5
33	L-Phenylalaninol	>120	0,25	<22	AeC	= 36,8
34	L-Camosine	80	1	>50 <74	AoC	= 28,8
35	L-(-)-Sparteine	1	eye (N-Ac-L-Phe-N-Ac-Gly) 74	24	Bei.	= 33,0
36	N-Benzyl-im-Benzyl-L-His 0,5	eye (L-Val-L-His)	6,5	Bß	= 38,4
37	N-Z-His-p-NO -L-Phe-L-Phe- 6,5 OMe	eye (L-Phe-Gly)	>8 <22	Ad.	= 32,7
38	eye (L-Tyr-L-His)	eye (L-Phe-L-His)	>100	Bß	= 32,4
39	N-Z-L-His	L-Benzyl Hydantoin	100	Act	= 32,4
40	Brucine	alpha-N-Me-L-His	100	BoC	= 28,8
41	Nicotine	alpha-N-Benzyl-L-His	>8 <22	Aß	= 25,8 each
42	Z-L-His-L-Leu . H3O	>22 <72	BcC, Bß	= 38,1
43	N-Z-L-His-Gly	>8<22	ΑΛ	= 26,8
44	Gly-L-His ♦ HCl	4	B<*	= 38,1
45	L-beta-Aspartyl-L-His	t-BOC-Nlni-benzyl-L-His 1 .	Bß	= 26,9
46	Z-L-His-L-Phe	t-BOC-Nim-tosyl-L-His	Aß	= 31,0
47	BOC-L-Phe-L-His-OMe	Bß	= 30,6 each
48	AOC-L-Ph e-L-His-OMe	Aet.Bß	= 36,6
49	BOC-D-PhGly-D-His-OMe	B0C	= 37,4
50	AeC	= 27,3
51	AiK	= 31,3
52	Bß	= 30,0
53	ΑΛ	= 27,6
54	AeC	= 29,5
55	AoC	= 34,2
56	Bß	= 31,0
57	Bß	= 27,0
58	Bß

Fortsetzung Tabelle

AusfDhrungs beispiel	- Zeit Katalysator (h)	Prozentgehalt mit dem über wiegenden Iso meren	= 28,4
59	0 Ah L- I II Nn '^, 46 ^^M .^^ - LJ	Bß	= 30,5
60	L-Histidinol . 2HCl 28	AoC	= 32,2
61	L-beta-Imidazole Lactic 22-100 acid	Bß	= 28,5
62	N-Z-L-Trp >100	BoJ..	= 31,8 = 28,5
63 64	N-Z-L-Trp-p-N02Ph ester >100 Z-D-Phe-D-Trp-OMe >100	Aß Bai	= 28,8
65	alpha-N-3enzoyl-L-Arginine>100		= 28,2
56	N-alpha-Benzoyl-L-Arginin- amide.-HCl.H20 >100	B0C	= 29,2
67	N-alpha-Acetyl-L-Lysine >100	Bei	= 28,2
68	N-alpha-Acetyl-L-Lysine- 100 OMe.HCl	Aß	= 28,6
69	Cyc (L-VaI-GIy) 100	3Λ.	= 31,2
70	3-Me-His-0Me.2HCl >8 4.22	AeC	= 32,9
71	Cyc (Gly-L-His) 30	Bß	= 31,4
72	Poly-L-Histidine <46	Aß	= 32,9
73	Z-L-Hls-L-Phe-L-Phe.CEt 6,5	Bß	= 31,5
74	N-alpha-Benzoyl-L-His- >10<22 OMe.HCl	Aal	=5 30,8
75	t-BOC-L-His >30 <46	A*	= 35,6
76	L-pGlu-L-His-Gly-NH2 9	Bß	= 30,2
77	L-pGlu-L-His-Gly-HOAc 0,5	Aß

	- 46 -	Zeit (h) '	Prozentgehalt mit dem über wiegenden Iso meren
		6	Act = 35,3
Ausföhrungs- beispiel	Fortsetzunq Tabelle	>6<54	A<* = 28,8
78	Katalysator
79	L-beta-Ala-L-3-Me-His HNO3	3,5	Bß = 26,9
	N-3,5-DNPyr-L-His
80	OH CH,
^-Ph-CH-CHN(Me)0

Z-D-Phe-NHCH.

·= N

4,5 Aß

= 29,2

N-Benzoyl-L-His <46

N- S-Acetyl-L-Lysine >72

alpha-N-Benzoyl-L-Arg,

OEt.HCl >46 < 54

Z-D-Phe

^NH- {' N

3,5

Aß

= 30,3 = 31,4

= 26,5

L-p-Glu-L-His-L-Pro.NH₂ 6 Bß = 35,3

Cyc (L-+-Phegly-L-His) 24 Aet = 32,4

Cyc (1-Me-L-His-L-Phe) 10 min Bß = 41,3

Cyc (2-naphthylala-L-His)>6 <24 Bß = 34,6

Z-L-Phegly-L-His-OMe 7 Ni =32,8

Z-L-Homophe-L-His-OMe <23 Bß = 30,6

- 47 Fortsetzung Tabelle

Ausführungs- Zeit Prozentgehalt

beispiel Katalysator (h) mit dem über

wiegenden Iso-' . _{i t t} ' meren

92 cyc(D-Phe-D~His)-C-t-G₄H_g >7 < 22 AoC =38,9

93 Angiotensin II Pentapeptide 48 Atf. =34,4 (Tyr-Ile-His-Pro-Phe)

94 Z-Renin Substrate >24 <48 Ac*. =42,1 (Z-Pro-Phe-His-Leu~Leu-

VaI-Tyr-Ser-beta-naphthy1-amidej

95 Glucagon-Hexapeptide >24 < 48 AeC = 31,1 (L-His-L-Ser-L-Glu-Gly-

L-Thr-L-Phe)

Die Wahl der verschiedenen Reaktionsbedingungen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung kann eine Änderung der Reaktionsgeschwindigkeit und eine Änderung der Menge des überwiegenden Isomeren bewirken· Selbstverständlich ist die Substitution von reinem optisch aktiven R- oder S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol oder einem stark angereicherten Gemisch davon bei den Ausführungsbeispielen 7 bis 95 innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung,und die Menge des überwiegenden Isomerenprodukts erhöht sich dabei»

Beispiel 96

alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-alpha~isopropyl-(4-chlorphenyl)» acetat

Ein Gemisch aus 2,31 g Isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetylchlorid wird mit 2_f78 ml trockenem Triethylamin behandelt.

Man erhält Isopropyl~(4-chlorphenyl)-isopropylketen in 8 ml Toluol.

Ein Gemisch aus 2,00 g 3-Phenoxybenzaldehyd in 8 ml Toluol mit 0,55 g Natriumcyanid wird unter Stickstoff gerührt. Zu dieser gekühlten Lösung gibt man O₁S ml Wasser» und anschließend fügt man langsam 0,86 ml konzentrierte Chlorwasserstoff säure zu. Das entstehende Gemisch wird 10 min bei Zimmertemperatur gerührt, und dann werden 0,2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure tropfenweise zugegeben. Die organische Phase wird mit einer Pipette abgetrennt, über 3 g Magnesiumsulfat unter Verwendung von weiteren 3 ml Toluol filtriert. Das gesamte Filtrat wird zu der oben hergestellten Ketenlösung (welche Triethylamin enthält), die auf -50 C vorgekühlt wurde, zugegeben« Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur erwärmt, 10 min stehen gelassen und dann nacheinander mit Wasser, 5%iger Natriumcarbonatlösung, Wasser und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen, auf eine Säule aus Silikagel gegeben und mit 36/öigem Diethylether in Toluol eluiert. Das Eluat wird getrocknet (MgSO ) und vom Lösungsmittel durch Abstreifen befreit. Man erhält 3,98 g eines braunen Öls mit einem Isoraerenverhältnis von 65 % des Enantiomerenpaars S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-R-isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetat und .R-alpha-Cyano~3-phenoxybenzyl-S-isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetat und 35 % des R_#R- und S,S-Enantiomerenpaares«

Beispiel 97

alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-isopropyl-(4~chlorphenyl)-acetat

In eine I-Dram-Ampulle gibt man 1 ml einer Toluollösung von

0,6 mmol alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol rait einem Isoraerenverhältnis von' R/S = 72/28, Dazu gibt man 0,121 ml (4-Chlorphenyl)~isopropylketen und anschließend 0,0084 ml ." Triethylamin, Das Reaktionsgemisch erwärmt sich. Die Reaktion ist in weniger als 1 min beendigte Das Gemisch wird mit IN-HCl, Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO) und auf 2 ml mit Toluol verdünnt. Die Analyse durch flüssige Chromatographie an einer chiralen Pirkle-Säule ergibt das folgende Isomerenverhältnis: S-alpha-Cyäno~3~phenoxybenzyl-R-isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetat/-R,S-Isomeres/S,S-Isomeres/ R,R-Isomeres = 13,6/42,2/30,6/13,6,

Beispiele 98 bis 107

S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylisopropyl-(4-chlorphenyl)-acetat

Gemäß den Verfahren, wie sie in den obigen Ausführungsbeispielen 96 und 97 beschrieben werden, werden äquimolare Mengen von nicht-chiralen tertiären Aminen (4-Chlorphenyl)-. isopropylketen und S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol bei 0 ⁰C umgesetzt,

Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt, worin die Großbuchstaben A und B die S- oder R-absolute Konfiguration in dem Säuremolekulteil des Esterprodukts und oL die S-absolute Konfiguration in dem Alkoholmolekülteil des Esterprodukts bedeuten.

Tabelle II

Ausfuhrungs- tertiäres Amin Ausbeute Selektivität beispiel % %_t zu

98 l,4~Diazabicyclo-/'2,2,2;j- 60,8 Bot B<*» 68,1 octan

99 1-Methylimidazol 46,4 Act. AeI, 52,0

100 2,6-Lutidin 63,7 W Bet, 71,1

101 Ditnethylbenzylamin 53,8 Bot Bot, 58,9

102 Dimethyldodecylamin 57,6 BoL Bot» 53,3

103 Imidazol 42,3 BeC Bed, 50,7

104 Tricapylamin 54,2 Bot Bet, 60,4

105 Pyridin 58,9 BJ. Bei, 64,6

106 Pyridin (Oberschuß Keten) 55,5 BqL Bd₁ 61,3

107 Dimethylanilin 44,9 Bot Bei, 50,4

Bei alfen Reaktionen werden aliquote Teile der gleichen Probe an alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol, welche etwa 86 % des S-Isomeren enthält, verwendet.

Die Wahl anderer Reaktionsbedingungen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung kann eine Änderung in der Reaktionsgeschwindigkeit und der Menge des überwiegend gebildeten Isomeren bewirken* Selbstverständlich ist die Substitution von reinem optisch aktiven R- oder S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol oder eines stärker angereicherten Gemisches davon bei den Ausführungsbeispielen 96 bis 107 innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung, und dabei wird die Menge an dem R- oder S-Isomerenprodukt erhöht.

Claims (4)

Erfindungsanspruch}

1» Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Cyanomethylesters oder eines daran angereicherten Gemisches, gekennzeichnet dadurch, daß man ein alpha-chirales (optisch aktives) Carbonsäurehalogenid oder ein reaktives Derivat davon oder ein daran angereichertes Gemisch mit einem optisch aktiven S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol oder einem damit angereicherten Gemisch umsetzt, wobei der Alkohol oder dessen Gemisch in der Weise hergestellt werden, daß man einen gegebenenfalls substituierten 3-Phenoxybenzaldehyd mit einer Quelle für Cyanwasserstoff in Anwesenheit eines im wesentlichen mit Wasser unmischbaren aprotischen Lösungsmittels und eines Cyclo~(D-phenylalanyl-D-histidin)~dipeptid~l<atalysators behandelt,

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es unter Verwendung eines Säurehalogenids in Anwesenheit eines Lösungsmittels und eines Halogenwasserstoffakzeptors durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es bei Phasentransferbedingungen durchgeführt wird,

4* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Säurehalogenid ein gegebenenfalls substituiertes S-alpha-Isopropylbenzolessigsäurechlorid oder ein gegebenenfalls substituiertes chirales Cyclopropancarbonsäurechlorid ist.