DD222031A1 - Verfahren zur herstellung von 5-bromsalizyl-4'-chloranilid-o-glykosiden - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Bromsalizyl-4-chloranilid-O-glykosiden. Erfindungsgemaess wird ein betreffender Zucker in die peracetylierte Zuckerverbindung ueberfuehrt und mit Titan(IV)-chlorid in einem inerten Loesungsmittel behandelt. Das entstandene acetylierte Glykosylchlorid wird weiter mit 5-Bromsalizyl-4-chloranilid in trockenem Azeton und wasserfreiem Kaliumkarbonat in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels gekocht. Nach Abdestillation von einem Teil Azeton wird die Restloesung in Wasser eingeruehrt und aus Isopropanol umkristallisiert. Das gebildete 5-Bromsalizyl-4-chloranilid-O-glykosidazetat wird in Methylenchlorid geloest und mit einer methanolischen Natriummethylatloesung behandelt. Anschliessend wird die Loesung mit 5%iger Essigsaeure neutralisiert, das Loesungsmittel abdestilliert und die Restloesung in Wasser eingeruehrt. Anwendungsgebiet ist die Medizin, speziell zur Therapie von Pilzerkrankungen der Haut.
Description
Verfahren zur Herstellung
von 5-Bromaalizyl-4'-chloranilid-O-glykosiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Bromsalizyl-4'-chloranilid-O-glykosiden der allgemeinen Formel I ,
,CO
in der X = ß-D-Xylopyranosyl, ß-D-Glukopyranosyl, ß-D-Cellobiosyl, A-L-Arabinofuranosyl
bedeutet. ' .
Die Erfindung liegt ,auf dem Gebiet der Liedizin, speziell der Therapie von Pilzerkrankungen der Haut. -f:
Die Verbindungen der Formel I sind aus dem WP.150 471 bekannt. So zeigt die Verbindung der Formel 1(X= ß-D-XyIopyranosyl) bei externer Anwendung bei zahlreichen Pilzerkrankungen, z.B. Trichophytien, gute therapeutische Wirksamkeit. Gegenüber dem bisher als Antimykotikum bekannten 5-Bromsalizyl-4'-chlor-
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anilid, von welchem sie sich ableitet, zeichnet sie sich durch geringere tpxische Nebenwirkung auf die Epidermis aus. So werden die durch 5-Bromsalizyl~4'-chloranilid-Behandlung hervorgerufenen leichten Akanthosen (Epidermisverbreiterungeri) und Papilliomathosen (Zunahme der Papillarräume) nicht gefunden. Diese Verbindung besitzt Transportcharakter, da sie durch die in hautpathogenen Erregern vorgefundene ß-D-Xylopyra-,nosidase in situ enzymatisch zur freien Wirkform und D-Xylose gespalten wird. Durch diese selektive Aktivierung der Transportform kommt es zu einer bevorzugten Schädigung der Pilz- . zellen (W. Wohlrab, K.-D. Wozniak, K. Schwabe, B. Tschiersch, St. Tanneberger, R.P. Zaumseil und K.M. Taube: Experimentelle Befunde mit einem neuen Typ von Fungiziden, Mykosen 25. (1982) 487-496). Im Gegensatz zu den bisher gebräuchlichen Antimykotika ist hierbei die Wirkung auf die Wirtszellen vermindert. Auf diese Weise stellt die Verbindung der Formel I ( X = ß-D-Xylopyranosyl) auch ein potentielles Antimykotikum für eine systemische. Anwendung dar. .
Bekannte Verfahren zur Herstellung von 2,3,4-Tri-0'-acetyl-oC/-D-xylopyranosylchlorid (z.B. HUDSON u. JOHNSON, J'. Amer.Chem. Soc. 37.» 2751 (1915)) sind bisher nur al3 Laborverfahren ent- -wickelt und gaben unbefriedigende Ausbeuten. Auch die Darstellung der perazetylierten Zuckerverbindungen, z.B. der 1,2,3,4-Tetra-O-acetyl-ß-D-xylopyranose aus D-Xylose mittels Essigsäureanhydrid und Natriumacetat ist nur als Laborverfahren bekannt (STONE, Amer.Chem.J. 1_5_, 653 (1883)).
Obv/ohl die Anwendung von Titan(IV)chlorid zur Herstellung einiger geschützter Zuckerchloride aus ihren peracylierten Zuckern empfohlen wurde (PACSU, Ber. ,6i_, 1508 (1928)), ist die Darstellung von 2,3,4-Tri-0-acetyl-o6-D-xylopyranosylchlorid auf diesem Wege bisher nicht bekannt.
Das im WP (DDR) 150 471 beschriebene Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Porme1 I ( X = ß-D-Xylopyranosyl) weist weitere, wesentliche Mangel auf , die seine Anwendbarkeit in der Industrie aus ökonomischen Gesichtspunkten ausschließen:
a) · Die nur 50 %ige Ausbeute an .5-Broiii3alii;yl-4I -chloranilid-
O-ß-D-xylopyranosidtriacetat ist unbefriedigend; Azeton -~. und große Mengen Kochsalz gehen ins Abwasser; infolge unvollständiger Umsetzung kann das dem Produkt beigemengte 5~Bromsalizyl-4'-chloranilid nur durch mehrfache Umkristallisation entfernt werden; Methanol erweist sich für große Produktmengen als nicht optimales Umkristallisationsmittel.
b) Zur Entacetylierung v/erden zu große Lösungsmittelvolumina benötigt; die Neutralisation mittels eines Ionenaustauschers ist zu aufwendig; das Eindampfen zur Trockne sowie
. die Umkristallisation aus großen Mengen Wasser sind zu '! energieaufwendig. ' ,
Ziel der Erfindung'
Die Erfindung hat das Ziel, ein für die industrielle Praxis anwendbares Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I zu entwickeln, das hohe Ausbeuten liefert. · ·
Erfindungsgemäß wird ein betreffender Zucker in an sich bekannter V/eise mittels Essigsäureanhydrid und wasserfreiem Natriumacetat in die peracetylierte Zuckerverbindung überführt. Aus dieser Verbindung erhält man durch Umsetzung mit Titan(IV)Chlorid in einem*inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, durch 4-6 Std. Kochen und Fällung mit Benzin acetyliertes Glykosylchlorid. 5-Bromsalizyl-4'-chloranilid wird mit einem hohen Überschuß, vorzugsweise mit der 2,5-fachen molaren Menge des acetylierten Glykosylchlorides in trockenem Aceton gelöst, und die Lösung wird unter Zusatz von wasserfreiem Kaliumkarbonat und einem wasserbindendem Mittel, vorzugsweis-e gebrannter Gips, 55-65 Std. unter Rückfluß erhitzt. Nach Filtration wird ein Teil des Acetons abdestilliert, und nach Ausfällung in Wasser wird längere Zeit, vorzugsweise 16 Std., bei Raumtemperatur gerührt, ·
' — Δ — · ' '
danach aus Isop'ropanol ümkristallisiert. Das gebildete 5-Bromsalizyl~4'-chloranilid~0-glykosidazetat wird in Methylen-Chlorid gelöst. Diese Lösung wird dann mit einer methanolischen Natriummethyllösung behandelt, wobei das Verhältnis zwischen Methanol und Methylenchlorid vorzugsweise 3,3 : 1 beträgt; Anschließend wird die Lösung mit 5%iger Essigsäure neutralisiert, das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert und der Destillationssumpf nach Filtration in Wasser eingerührt.
Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft mit. guten Ausbeuten und ist ökonomisch vorteilhaft. Gips anstelle von Drierit in V/P 150 471 ist als.wasserbindendes Mittel ebenso gut geeignet.
Die erfindungsgernäße Durchführung der Entacetylierung durch Lösen des Glylcosidacetats in Llethyletichlorid und -nachfolgender Zugabe der methanolischen Natriurnrnethylatlösung ermöglicht gegenüber WP 150 471 eine wesentliche Verringerung des Lösungsmittelvolumens. Durch das Einrühren des Destillationssumpfes -in Wasser wird außerdem das sonst notwendige Umkristallisieren aus großen Volumina umgangen, da das ausfallende Produkt nach der Wasserwäsche genügend rein ist.
In der'klinischen Prüfung zeigt die Verbindung"1(X= ß-D-Xylopyranosyl) überraschend gute Ergebnisse in der Wirkung gegenüber den verbreitetsten Pilzerkrankungen der Haut, wobei auch bei prolongierter Applikation keine Nebenwirkungen auf die normale Haut zu verzeichnen waren. " ,
Anschließend soll die Erfindung an Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
. ' )
A. 1, 2, 3» 4-Tetra-O-azetyl-ß-D-xylopyranose -
Es werden 27,5 1 Essigsäureanhydrid ζ.A. im 501-Hängegefäß vorgelegt, und unter Rühren werden 3 kg entwässertes, technisches Natriumazetat eingetragen. Die Mischung wird innerhalb von 15 Min. auf 800C erwärmt. Es werden 5 kg D-XyIose
unter Rühren und Kühlung (Temperatur v/ird bei 80 "bis 90°C gehalten) eingetragen. Danach wird weitere .15 Min. bei 83 bis 920C ohne Kühlung gerührt. Jetzt wird die Mischung auf 100 bis 1050G aufgeheizt und 5 Std. bei dieser Temperatur gerührt. Ein Teil des Azetanhydrids wird bei 76 bis 930C und 10,4 bis 20,4 kp abdestilliert. Es wird auf 480C heruntergekühlt und 3 1 V/asser werden unter Rühren zugegeben. Dabei sinkt die Temperatur zuerst auf 35°C und steigt dann auf 45 C an. Danach v/ird mit kaltem Wasser auf 50 1 aufgefüllt und die Temperatur unter Heizen bei 45 bis 52 C gehalten. Die Mischung v/ird in ein 80 1-Hängegefäß gezogen, und mit Wasser wird auf 80 1 aufgefüllt. Nach nochmaligem kurzen Hochheizen auf 500C wird die Fällung über Nacht ohne Kühlung gerührt. Es v/ird auf 12°C gekühlt, abgenutscht, das Produkt mit 50 1 kaltem Wasser portionsweise gewaschen und bei 60 bis 700C getrocknet
Smp. 126,5-1290C. Ausbeute: 7,348 kg (69 55 der Theorie)
B. 2,314—Tri-O-azetyl-alpha-L-xylopyranosylchlorid
Unter Rühren werden 4j8 kg des nach A gewonnenen Produktes in 24 1 Methylenchlorid z.A. (pH 5-5,5) eingetragen. Innerhalb von 45 Min.'läßt man eine Lösung von 1,140 1 Titan(IV)-chlorid z. Synthese (Merck) in 6 1 Methylenchlorid z.A. bei Raumtemperatur zulaufen, v/obei die Temperatur auf 29°C ansteigt. Das Gemisch wird unter Rühren auf 40 bis 45,5°C aufgeheizt und unter Rückfluß 5 Std. gekocht. Danach läßt man es über Nacht stehen.
In einem zweiten 50 1-Hangegefäß werden 30 1 kaltes Wasser vorgelegt und unter Rühren und Kühlung (12 bis 13,50C) wird die Hälfte des Ansatzes zugegeben. Man läßt noch 15 Min. rühren und 10 Min. absetzen. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und die wässrige Phase verworfen. In einem 50 1 Hängegefäß wird die Methylenchloridlösung mit kaltem Wasser auf 50 1 aufgefüllt. Man gibt 0,5 1 gesättigte Natriumkarbonatlösung (pH 7»5) hin^u, rührt 15 Min. und laßt 15 Min. sich
abse-fcen. Die Methylenchloridphaae wird über ein weiches Faltenpapier filtriert; die v/ässrige Phase vom pH-Wert 4,7 wird verworfen.' Die Methylenchloridphase wird mit 170 g Natriumsulfat sicc. (10g/l) durch Stehenlassen getrocknet. ·
Mit der 2. Ansatzhälfte wird analog verfahren. Beide Lösungen v/erden dekantiert, über ein weiches Faltenfilter in ein trockenes 50 1-Destillationsgefäß filtriert und mit etwa 11 Methylenchlorid gespült. Es wird mit Heißwasser beheizt,. gerührt, und bei schwachem Vakuum v/erden bei 25.bis 4O0C 22,9 1 Methylenchlorid abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird unter Rühren mit Benzin (Kp. 100-1400C) auf 50 1 aufgefüllt. Man läßt über Nacht rühren, wobei das Produkt auskristallisiert. Die Fällung wird auf .11,50C gekühlt, abgenutscht, mit 4 1 Benzin gespült und bei,30 bis 4O0C über Nacht getrocknet.. Srnp. 84-990C. Ausbeute: 3,504 kg (79 c/o der Theorie)
C. 5-Bromsalizyl-4'-chloranilid-O-ß-D-xylopyranosidtriazetat
In einem 50 1-Hängegefäß werden 40 1 Azeton, rein, vorgelegt und unter Rühren werden 1 kg (3,08 Mole) 5-Bromsalizyl-4'-chloranilid (Smp. 247,2 - 248,30C), 1,5 kg (10,8 Mole) Kaliumcarbonat 96/98 techn. Staßfurt, 1 kg gebrannter Gips TGL 21843 (Harzer Gipsv/erke) und 2,22 kg (7,57 Mole) des nach B gev/onnenen Produktes eingetragen. Der Ansatz wird unter Rühren auf 56,5 C aufgeheizt und 60 Std. am Rückfluß gekocht. Danach wird die Mischung auf 14 C heruntergekühlt, abgenutscht und mit Azeton gespült. Das Filtrat wird in eine Destillationsapparatur eingezogen und 22 1 Azeton werden destillativ zurückgewonnen'. Der Destillationssumpf (etwa 12,9 1) wird auf 180C gekühlt und gedrittelt. Jedes Drittel wird wie folgt aufgearbeitet: Es werden 72 1 kaltes V/asser vorgelegt, und^ unter Rühren und Kühlung läßt man innerhalb von 30 bis 45 Min. 4,3 1 des Destillationssumpfes bei 12 bis 13 C zufließen. Das
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Gemisch muß mindestens 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt, auf etwa 120C gekühlt, abgenutscht, mit Wasser gespült, abgesaugt und bei 80 bis 85°C getrocknet v/erden. Das Rohprodukt beträgt insgesamt etwa 1,82 kg. ' In einem 50 1-Hängegefäß v/erden 25 1 Isopropanol,rein, vorgelegt und unter. Rühren werden 1,648 kg Rohprodukt eingetragen. Die Mischung wird unter Rühren aufgeheizt und bei 83°C etwa 2 Std. gerührt. Zur Kristallisation läßt man ohne Kühlung 16 Std. rühren. Es wird auf 150C gekühlt, abgenutscht, mit Isopropanol gespült, abgesaugt und bei 80 bis 850C getrocknet. ; Smp. 176-179°C. Ausbeute: 1,365 kg (76 c/0 d. Theorie)
D.'5-Bromsalizyl~4'-chloranilid-O-ß-D-xylopyranosi'd
Im 80 1-Hängegefäß werden 15,3 1 Uethylenchlorid z.A. vorgelegt und unter Rühren werden 5,1 kg der unter C erhaltenen Verbindung eingetragen. Es werden unter Rühren 51 1 LIethanol, reinst, z.A. (Wassergehalt ν 0,1 %) zugegeben. Innerhalb von 13 bis 15 Min. werden 1,53 1 einer rnethanolischen NatriummethylatlösungCO,^' % Na) zugegeben und 15 Min. bei 29 bis 31 C gerührt. Danach neutralisiert man mit 500 ml 5 /oiger Essigsäure und rührt weitere 2 Std. \ Danach werden bei 49 bis 640C 42 1'Lösungsmittel abdestilliert. Der Destilla- : tionssumpf wird auf 300C gekühlt und über Filtrierplatten abgesaugt und es wird mit 1 1 Isopropanol gespült. Im 80 1-Hängegefäß !werden 68 1 destilliertes Wasser vorgelegt und es v/ird unter Rühren auf 160C gekühlt. Innerhalb von 4 Std. werden 10 1 des filtrierten De.stillationssumpfes unter Rühren und Kühlung zugegeben. Llan kühlt noch I.Std. und läßt über Nacht die Fällung rühren. Danach kühlt man auf 160C herunter, nut seht ab,, wäscht das Produkt gründlich mit destilliertem Wasser, saugt trocken und trocknet bei 75 bis 800C. Smp. 125-129,50C. Ausbeute: 3,906 kg (98 % d. Theorie)
a -
Nachfolgend werden die Hemmwirkungen des 5~Bromsalizyl-4l-chloranilid'-0-ß-D-xylopyranosids im Vergleich zum 5-Bromaalizyl-4'-ohlorani'lid in den Tabellen 1 und 2 dargestellt. , '
Tab. 1: Heramhofdurchmesser (mm) im Plattendiffusionstest. Die Zahlen geben den größten und kleinsten gemessenen .Hemmhof an, der durch 5-Bromsalizyl-4'-chlor-'anilid (BSCA) bzw. 5-Bromsalizyl-4'-chloranilid-0-ß~D-xylopyranosid (BSCAX) erhalten wurde.
| albicana | BSCA | BSGA | BSGAX | BSCAX | |
| tropicalia | 1OyUg | 50/Ug | 10/Ug | 50/Ug | |
| G. | fumigatus | 17/15 . | 22/20 | 15/14 | 16/14 |
| C. | rubrum | 7/ 7 | 9/ 8 | 13/13 | 14/12 |
| A. | mentagrophy | 10/ 9 | 12/10 | 1.1/11 | 15/10 |
| T. | 26/24 | 26/20 | 30/28 | 32/31 | |
| T. | tea 24/24 | 30/30 | 30/30 | 32/31 | |
Tab. 2: Minimale Hemmkonzentration ( /Ug/ml) im Reihenverdünnungstest
BSGA
| G. | albicans | 50 |
| G. | tropicalis | 50 |
| A. | fumigatus | 50 |
| T. | rubrum | 0,5 |
| T. | mentagrophytea | 0,5 |
Claims (1)
- ErfindungaanapruchVerfahren, zur· Herstellung "von 5-Broüi3alizyl-4' -chloranilid O-glykosiden der allgemeinen Formel I,BrOXin der X = ß-D-Xylopyranosyl,
ß-D~Glukopyranosyl,ß-D-Cellobiosyl, · 'j -L-Arabinofuranosyl . . '<bedeutet, dadurch gekennzeichnet ist, daß'die betreffenden Zucker in an sich bekannter Weise mittels Essigsäureanhydrid und wasserfreiem Natriumazetat behandelt, die gebildete peracetylierte Zuckerverbindung mit Titan(IV)chlorid in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, 4 bis 6 Std. gekocht und mit Benzin gefällt, das entstehende acetylierte Glykosylchlorid in einem hohen Überschuß, vorzugsweise der 2,5-fachen molaren'Menge, mit 5-Bromsalizyl-4'-chioranilid in trockenem Azeton unter Zusatz von wasserfreiem Kaliumkarbonat und einem wasserbindenden Mittel, vorzugsweise gebrannter Gips, 55-65 Std. unter Rückfluß gekocht, ein Teil des Azetons abdestilliert, die Restlpsung in Wasser eingerührt und längere Zeit, vorzugsweise 16 Std. - bei Raumtemperatur gerührt - aus Isopropanol umkristallisiert, das gebildete 5-Bromsalizyl-4'-chloranilid-O-glykoaidazetat in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit einer methanolischen· Natriummethylatlösung behandelt, wobei das Verhältnis zwischen Methanol und Methylenchlorid vorzugsweise 3,3 : 1 beträgt, anschließend mit 5 /Siger Essigsäure neutralisiert, das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert und die Restlösung in Wasser eingerührt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD25447683A DD222031A1 (de) | 1983-09-02 | 1983-09-02 | Verfahren zur herstellung von 5-bromsalizyl-4'-chloranilid-o-glykosiden |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD25447683A DD222031A1 (de) | 1983-09-02 | 1983-09-02 | Verfahren zur herstellung von 5-bromsalizyl-4'-chloranilid-o-glykosiden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD222031A1 true DD222031A1 (de) | 1985-05-08 |
Family
ID=5550172
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD25447683A DD222031A1 (de) | 1983-09-02 | 1983-09-02 | Verfahren zur herstellung von 5-bromsalizyl-4'-chloranilid-o-glykosiden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD222031A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3632536A1 (de) * | 1986-01-08 | 1987-07-09 | Saechsisches Serumwerk | Verfahren zur herstellung von 5-bromsalizyl-4'-chloranilid-o-glykosiden |
-
1983
- 1983-09-02 DD DD25447683A patent/DD222031A1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3632536A1 (de) * | 1986-01-08 | 1987-07-09 | Saechsisches Serumwerk | Verfahren zur herstellung von 5-bromsalizyl-4'-chloranilid-o-glykosiden |
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