DD223448A5 - Verfahren zur herstellung von (3-amino-1h-pyrazol-4-yl)-(aryl)-methanonen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von (3-amino-1h-pyrazol-4-yl)-(aryl)-methanonen Download PDF

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Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von neuen (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(aryl)-methanone beschrieben, welche brauchbar sind als anxiolytische Mittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Aryl- und Heteroaryl-(7-(aryl und heteroaryl)-pyrazolo(1.5-a)pyrimidin-3-yl)-methanonen, welche therapeutische Mittel darstellen.

Description

wobei
R1 ausgewählt ist aus der folgenden Gruppe von Substituenten:
Phenyl, substituiert mit einem oder zwei Substituenten aus der Gruppe Halogen, А1ку1(С-,.3)
Phenyl, substituiert mit einem Substituenten aus der Gruppe DialkylaminolC,^), Methylendioxy, AlkylthiofC^), AlkylsulfonyKC^), substituiertem Arylsulfonyl, Amino, AlkanoyllC^lamino, substituiertem Aroylamino, Trifluormethyl und Phenyl;
Pyridinyl;
Pyridinyl, substituiert mit einem oder mit zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, АІкуКС^) und Alkoxy (Cl3);
Thienyl;
Thienyl, substituiert mit einem oder mit zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Alkyl(C-|.3) und
Furanyl;
Naphthalenyl; und
Pyrazinyl; und wobei
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff und Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
(D
(CH3O)2CN(CH3)2 (2)
(CH3)2
NH2NHC-HNO3
NH2
(4)
ION NgQH C2H5OH
-з- 264 400 2
Gemäß dem obigen Reaktionsschema wird ein zweckentsprechend substituiertes Acetonitril (1), wobei R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Dimethylamid-dimethylacetal (2) umgesetzt, wobei R2 die oben angegebene Bedeutung hat. In exothermer Reaktion erhält man einen kristallinen Feststoff, welcher isoliert wird, indem "man eindampft und den Feststoff in Methylenchlorid auflöst. Diese Lösung wird durch wasserhaltiges Magnesiumsilikat geleitet und dem refluxierenden Eluat wird Hexan zugesetzt. Auf diese Weise erhält man das [(a-Dimethylamino)-methylen]-ß-oxoarylpropannitril (3), welches nachfolgend mit Aminoguanidinnitrat (4) in Gegenwart von 10-Natriumhydroxid und einem niederen Alkanol umgesetzt wird, und zwar unter Rückflußbedingungen während mehrerer Stunden. Anschließend wird zur Trockene eingedampft und aus Wasser, Ethanol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel unter Bildung von (5) kristallisiert. Das Aminoguanidinnitrat kann durch andere Salze des Aminoguanidins ersetzt werden, wie das Hydrochlorid, Sulfat oder dergl. Alternativ kann auch die Aminoguanidinsalz-Natriumhydroxid-Kombination ersetzt werden durch eine äquivalente Menge Aminoguanidinbicarbonat oderThiosemicarbazid, wobei beide Reagentien zur Bildung von (5) führen.
Die (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(aryl)-methanone sind brauchbar als Zwischenprodukt bei der Herstellung von therapeutischen Aryl- und Heteroaryl-[7-(aryl und heteroaryl)-pyrazo-lo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanonen. Zu Offenbarungszwecken wird ausdrücklich auf die gleichzeitig eingerichtete Patentanmeldung der Anmelderin mit dem Titel „Aryl- und Heteroaryl-[7-(aryl und heteroaryl)-pyrazolo(1.5-a]-pyrimidin-3-yl]-methanone" hingewiesen. Die erwähnten Endprodukte sind brauchbar als Beruhigungs- bzw. Angst abbauende Mittel (anxiolytische Mittel) oder als antiepileptische Mittel sowie als Mittel mit relaxierenden Eigenschaften auf die Skelettmuskulatur. Die neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind darüber hinaus selbst als anxiolytische Mittel brauchbar.
Ausführungsbeispiele:
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1 a-[(Dimethylamino)-methylen]-ß-oxo-2-furanpropan-nitril
Man gibt eine 50ml Portion Dimethylformamid-dimethyl-acetal zu 25g festem ß-Oxo-2-furan-propan-nitril. Bei dieser exothermen Reaktion bilden sich gelbe Kristalle. Nach 1 h werden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgelöst. Diese Lösung wird durch ein kurzes Kissen von wäßrigem Magnesiumsilikat geleitet. Das Eluat wird refluxiert, und zwar unter allmählicher Zugabe von Hexan bis zum Trübungspunkt. Durch Abkühlen und Filtration erhält man 35,2g der angestrebten Verbindung, Fp. 117 bis 125°C.
Beispiel 2 a-[(Dimethylamino)-methylen]-ß-oxo-benzolpropan-nitril
Man gibt eine 100g Portion ß-Oxo-benzolpropan-nitril in einen 500ml Rundkolben. 110ml Dimethylformamid-dimethylacetal werden in einer Portion zugesetzt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich und es resultiert eine homogene, dunkelgelbe Lösung, die sich anschließend verfestigt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird Hexan zugegeben, wobei man Kristalle erhält, die durch Filtration isoliert werden. Dieses Material (143,6g, Fp. 102 bis 1050C) ist ohne weitere Reinigung für die
nachfolgende Umsetzung geeignet.
Eine analysenreine Probe dieser Verbindung wird erhalten, indem man das Material in Methylenchlorid auflöst, anschließend durch eine kurze Säule von wäßrigem Magnesiumsilikat leitet, das Eluat unter allmählicher Zugabe von Hexan konzentriert, bis eine Kristallisation eintritt, abkühlt und die Kristalle durch Filtration isoliert; Fp. 111 bis 113°C.
Nach den allgemeinen verfahrensweisender Beispiele 1 oder 2 werden die folgenden Verbindungen der Beispiele 3 bis 31
hergestellt, die in Tabelle I zusammengestellt sind.
Tabelle I
Beisp. Acrylnitril Verbindung Fp.,°C
ß-Oxo-4-fluor-benzol-propan
nitril
/3-Oxo-(3-trifluor-methyl)benzol-
propan-nitril
/З-Охо-4-pyridin-propan-nitril
/З-Охо-2-thiophen-propan-nitril
/З-Охо-4-methylbenzol-propan-
nitril
ß-Oxo-2-pyridin-propan-nitril
/З-Охо-3-fluor-phenylpropan-nitril /З-Охо-2-chlor-phenylpropan-nitril ß-Oxo-3-furanylpropan-nitril.
ß-Oxo-SAS-trimethoxyphenylpropan-nitril
(S-Oxo-S^-dimethoxyphenylpropan nitril ,З-Охо-3-methylphenylpropan nitril
ß-Oxo-S^-dimethoxyphenylpropannitril
a-[(Dimethylamino)methylen]-/3-oxo-4- -fluor-benzol-propan-nitril
a-[(Dimethylamino)methylen]-/3-oxo-3-(trifluor-methyl)benzol-propan-nitril
c*-[(Dimethylamino)methylen]-/3-oxo-4-pyridin-propan-nitril
a-[(Dimethylamino)methylen]-/3-oxo-2-thiophen-propan-nitril
a-[(Dimethylamino)methylen]-/3-oxo-4- -methylbenzol-propan-nitril
a-[(Dimethylamino)methylen]-/3-oxo-2-pyridin-propan-nitril
a[(Dimethy!amino)methylen]-/3-oxo-3-fluor-phenylpropan-nitril
a-[(Dimethylamino)methylen]-|3-oxo-2-chlor-phenylpropan-nitril
a-[(Dimethylamino)methylen]/3-oxo-3-furanylpropan-nitril
a-[(Dimethylamino)methylen]-/3-oxo-3,4,5-trimethoxyphenylpropan-nitril
a-[(Dimethylamino)methylen]-/3-oxo-3,4-dimethoxyphenylpropan-nitril
a-[(Dimethylamino)methylen]-/3-oxo-3-methylenphenylpropan-nitril
a-[(Dimethylamino)methylen]-ß-oxo-3,5-dimethoxyphenylpropan-nitril
142-145
93-96
127-128
136-140
132-135
88-90
63-68
152-154
98-103
138-140
glasiger Festst. 74-80
125-127
-4- 264 400 2
Tabelle I (Fortsetzung) Beisp Acetonitril
Verbindung
Fp, 0C
)3-Oxo-4-chlor-phenylpropan-nitnl
уЗ-Охо-4-methoxyphenylpropan-
nitril
/З-Охо-2-fluor-phenylpropan-
nitnl
/З-Охо-3-methoxyphenylpropan-
mtril
^-Oxo-[4-(tnfluor-methyl)-
phenyl]propan-nitnl
/З-Охо-3-chlor-
phenylpropan-mtril
/З-Охо-2,5-dichlor-phenylpropan-
nitnl
ß-Oxo-2-methyl-phenylpropan-
nitnl
/3-Oxo-[4-(dimethylammo)phenyl]-
propan-nitnl
/З-Охо-2-methoxyphenylpropan-
nitnl
/3-Oxo-[3,4-(methylendioxy)phenyl]
propan-nitril
/З-Охо-4-ethoxyphenylpropan-
nitril
/З-Охо-4-ethylphenylpropan-nitril
/З-Охо-2-naphthalenylpropan-
nitril
/S-Oxo-ö-methyl^-thienylpropan-
nitnl
/З-Охо-2-thienylpropan-nitril
a-[(Dimethylamino)methylen]-/3-oxo-4-chlor-phenylpropan-nitnl a-[(Dimethylammo)methylen]-/3-oxo-4-methoxyphenylpropan-nitnl a-[(Dimethylammo)methylen]-(3-oxo-2-fluor-phenylpropan-nitnl a-[(Dimethylamino)methylen]-j3-oxo-3-methoxyphenylpropan-nitnl a-[(Dimethylamino)methylen]-/3-oxo-[4-trifluormethyl)phenyl]propan-nitril a-[(Dimethylamino)methylen] /З-охо-3-chlor-phenyl-propan-nitril a-[(Dimethylamino)methylen]-/3-oxo-2,5 dichlor-phenylpropan-nitni a-[(Dimehtylamino)methylen]-/3-oxo-2-methylphenylpropan-nitnl a-[(Dimethylammo)methylen]-/3-oxo-(4-(dimethyl-amino)phenyl]propan-nitnl a-[(Dimethylamino)methylen]-ß-oxo-2-methoxyphenylpropan-nitril a-[(Dimethylamino)methylen]-j3-oxo-[3,4-(methylendioxy)phenyl]propan-nitnl a-[(Dimethylamino)methylen]-/3-oxo-4-ethoxyphenylpropan-nitnl a-[(Dimethylamino)methylen]-j3-oxo-4-ethylphenylpropan-nitnl
a-[(Dimethylammo)methylen]-0-oxo-2-naphthalenylpropan-nitnl a-[(Dimethylamino)methylen]-/3-oxomtril
a-[(Dimethylammo)methylen]-0-oxo-2-thienylpropan-mtril
118-121 128-130 62-74 Sirup 122-123 Sirup
140-143 82-84 208-210 105-115 118-124 110-115 48-54 115-118 152-153 118-120
22 23 24 25 26 27 28 29 30 31
Beispiel 32 a-[(1-Dimethylamino)-ethyliden]-/3-oxo-phenylpropan-nitnl
Eine Losung von 14,5g Benzoylacetonitril in 100ml Chloroform wird auf -1O0C abgekühlt und gerührt, wahrend man eine Losung von 13,3g N.N-Dimethylacetamid-dimethylacetal in 20ml Chloroform wahrend 15min tropfenweise zugibt Man laßt die Reaktionstemperatur nicht über -50C ansteigen Nach Beendigung der Zugabe wird weitere 2 h bei -5 bis -100C gerührt Das resultierende Reaktionsgemisch wird in 150ml Benzol aufgelost und die Losung durch eine Schicht von wäßrigem Magnesiumsihkat geleitet Beim Eindampfen des Filtrats an der Luft verbleibt ein gelber Ruckstand, welcher durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und niedrigsiedendem Petrolether gereinigt wird, Ausbeute 5,8g, Fp 105 bis 106°C
Beispiel (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(2-furanyl)-methanon
Ein Reaktionsgemisch, umfassend 19,0g a-[(Dimethylamino)-methylen]-/3-oxo-2-furan-propan-nitnl, 16,1 g Aminoguanidinnitrat, 250ml Ethanol und 11,0ml 10N Natriumhydroxid, wird 6h refluxiert und anschließend zurTrockene eingedampft Dem rohen Ruckstand wird Wasser zugesetzt und der ausgefallene Feststoff gesammelt Man erhalt 17,0g des angestrebten Produkts, Fp 153 bis 1550C
Beispiel (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-phenylmethanon
Ein Reaktionsgemisch, umfassend 73,36g a-[(Dimethylamino)-methylen]-/3-oxo-2-benzol-propan-nitnl, 63,45g Aminoguanidinnitrat, 500ml Ethanol und 36,6ml 10N Natriumhydroxid, wird 10h refluxiert und anschließend abgekühlt Das resultierende Prazipitat wird gesammelt und mit Wasser gewaschen Man erhalt 17,1 g des angestrebten Produkts, Fp 177 bis
1790C
Falls man die Aminoguanidinnitrat-ION Natriumhydroxid-Kombination ersetzt durch ein Äquivalent an Aminoguanidinbicarbonat, wird das identische Produkt erhalten, und zwar ausgewiesen durch dessen Schmelzpunkt, Elementaranalyse sowie Infrarot- und kernmagnetische Resonanz-Absorptionsspektren Ein ahnliches Ergebnis erhalt man, falls man eine äquivalente Menge des Thiosemicarbazide anstelle der Aminoguanidinnitrat-ION Natriumhydroxid-Kombination
einsetzt
Nach der allgemeinen Verfahrensweise der Beispiele 33 und 34 werden unter Einsatz der Verbindungen der Beispiele 1 bis 32 sowie der zweckentsprechenden Guanidinderivate die Produkte der Beispiele 35 bis 64 erhalten, die in der folgenden Tabelle Il
aufgeführt sind
-5- 264 400 2
Tabelle II
Beisp.
Ausgangsmaterial von Produkt Beispiel Fp., 0C
35 36 37 38 39 40 41 42 43
44 45 46 47 48 49 50 51
52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64
3 4 5 6
32 7 8 9
10
11 12 13 14 15 16 17 18
19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(4-fluorphenyl)-methanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-methanon
(3-Amino-1H-hydrazol-4-yl)-(4-pyridinyl)-methanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(2-thienyl)-methanon
(3-Amino-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-phenylmethanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(4-methylphenyl)-methanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(2-pyridinyl)-methanon
(3- Amino-1 H-pyrazol-4-yl)-(3-fluorphenyl)-methanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(2-chlorphenyl)-methanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(3-furanyl)-methanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-methanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-3,4-dimethoxyphenyl)-methanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(3-methylphenyl)-methanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(3,5-dimethoxyphenyl)-methanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(4-chlorphenyl)-methanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(4-methoxyphenyl)-methanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(2-fluorphenyl)-methanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(3-rnethoxyphenyl)-rnethanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-[4-(trifluormethyl)-phenyl)-methanon
(S-Amino-IH-pyrazol^yO-O-chlorphenyD-methanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(2,5-dichlorphenyl)-methanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(2-methylphenyl)-methanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-[4-(dimethylamino)-phenyl]-methanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(2-methoxyphenyl)-methanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-[3,4-(methylendioxy)-phenyl]-methanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(4-ethoxyphenyl)-methanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(4-ethylphenyl)-methanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(2-naphthalenyl)-methanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(5-methyl-2-thienyl)-methanon
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(2-thienyl)-methanon
172-175
134-136
275-277
144-145
179-180
177-179
118-120
188-189
glasiger
Feststoff
211-215
199-201
108-109
137-139
91-92 235-237 172-174 glasiger Feststoff
96-98 172-174 229-230 Sirup Glas 240-243 Glas 228-230 155-156 108-109 215-217 165-166 181-183

Claims (3)

1 Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
.N
R1-C.
ЯН.
wobei
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe von Substituenten,
Phenyl, substituiert mit einem oder zwei Substituenten aus der Gruppe Halogen,, Phenyl, substituiert mit einem Substituenten aus der Gruppe Dialkylamino(C1-3), Methylendioxy, Alkylthio(C1-3), Alkylsulfonyl(Ci-3), substituiertem Arylsulfonyl, Ammo, АІкапоуКСѵзіатіпо substituiertem Aroylamino, Trifluormethan und Phenyl,
Pyridinyl,
Pyridinyl, substituiert mit einem oder mit zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Alkyl(Ci-3) und AIkOXy(C1-
Thienyl,
Thienyl, substituiert mit einem oder mit zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Alkyl(C1-3) und AIkOXy(C1-
Furanyl,
Naphthalenyl, und
Pyrazinyl,
und wobei
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl(Ci-3),
Pyridinyl,
Pyridinyl, substituiert mit einem oder mit zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, AIlCyI(C1-3) und AIkOXy(C1-
Thienyl,
Thienyl, substituiert mit einem oder mit zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Alkyl(C1-3) und AIkOXy(C1-
Furanyl,
Naphthalenyl, und
Pyrazinyl,
und wobei
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl(C1-3), gekennzeichnet dadurch, daß man ein zweckentsprechend substituiertes Acetonitril der Formel
O
и
R1-C- CH2CH
wobei R1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt mit einem N.N-Dimethylamid-dimethylacetal, um nach einer exothermen Reaktion einen kristallinen Feststoff zu erhalten, den kristallinen Feststoff isoliert, in Methylenchlorid auflost, durch wäßriges Magnesiumsihkat leitet, dem refluxierenden Eluat Hexan zusetzt, ein [(a-Dimethylamino)-methylen]-/3-oxoarylpropan-nitn! der Formel
O R2
11 I
H1- C - C = C - N(CHO9
CN
ausfallt, dieses mit einem Ammoguamdinsalz in einer niederalkanolischen Losung von 1ON Natriumhydroxid unter Ruckflußbedingungen 6 bis 10 Stunden umsetzt und auf diese Weise das angestrebte Produkt erhalt 2 Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(2-furanyl)-methanon, (3-Ammo-1 H-pyrazol-4-yl)-(4-chlorphenyl)-methanon, (З-Атіпо-1 H-pyrazol-4-yl)-(4-fluorphenyl)-methanon, (З-Атто-1 H-pyrazol-4-yl)-(4-methoxyphenyl)-methanon, (З-Атіпо-1 H-pyrazol-4-yl)-[3-(tnfluormethyl)-phenyl]-methanon, (З-Атто-1 H-pyrazol-4-yl)-(4-pyndmyl)-methanon, (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(2-thienyl)-methanon, (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-{4-methylphenyl)-methanon, (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(2-pyndinyl)-methanon, (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(3-fluorphenyl)-methanon, (3-Ammo-1 H-pyrazol-4-yl)-(3-furanyl)-methanon, (З-Атто-1 H-pyrazol-4-yl)-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-methanon, (З-Атто-1 H-
-1- 264 400
Erfindungsansprüche:
-2- 264 400
pyrazol-4-ylH3,4-dimethoxyphenyl)-methanon,
(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(3-methylphenyl)-methanon, (3-Amino-IH-pyrazol-4-yl)-(3,5-dimethoxyphenyl)-methanon, (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(2-fluorphenyl)-methanon oder (3-Amino-5-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-phenylmethanon herstellt.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(aryl)-methanonen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es ist bekannt, daß bestimmte Aryl- und Heteroaryl- [7-(aryl- und heteroaryl)-(pyrozolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl] -methanonen wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen.
Ziel der Erfindung
Mit der Erfindung sollen Zwischenprodukte für die Herstellung der vorgenannten Verbindungen bereitgestellt werden.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von (3-Amino-1 H-pyrazol-4-yl)-(aryl)-methanonen bereitzustellen.
Die herzustellenden Verbindungen haben die Formel
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