DD228261A5 - Verfahren zur herstellung von cephalosporin-zwischenverbindungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Zwischenverbindungen. Die erfindungsgemaess erhaeltlichen Verbindungen koennen zur Herstellung von substituierten Vinylcephalosporinverbindungen eingesetzt werden. Letztere Verbindungen sind wirksame Antibiotika und koennen zur Behandlung bakterieller Infektionen in der Medizin eingesetzt werden.
Description
Λ Μ/25 264
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Zwischenverbindungen. Die erfindungsgemäß erhältlichen Zwischenverbindungen können zu substituierten Viny!cephalosporinverbindungen weiterverarbeitet werden. Letztere Verbindungen sind in der Medizin zur Bekämpfung bakterieller Infektionen brauchbar.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Man kann in 3-Stellung substituierte Vinylcephalosporine herstellen, indem man 3-Formylceph-3-em-Verbindungen als Zwischenprodukte einsetzt. Diese Zwischenprodukte können
durch Oxidation der entsprechenden 3-Hydroxymethylceph-3-eme, die durch enzymatische Hydrolyse der entsprechenden Cephalosporine erhältlich sind, hergestellt werden. Dieses Verfahren ist in der US-PS 3 351 596, in der unter anderem die Verbindungen (II) und (III) offenbart sind, beschrieben.
RCONH
l'i/ ί. -> ώ O R =
und
CH-
NH.
II
III
In dieser Patentschrift wurden auch Derivate der 3-CH0-Gruppe mit CarbonylreagenZien, wie Semicarbazid und Hydroxylamin, offenbart, eine Alkylierung des Kohlenstoffs der 3-CHO-Gruppe ist jedoch nicht beschrieben.
Die entsprechenden Sulfoxide sind stabiler und können in besserer Ausbeute hergestellt werden (GB-PS 1 341 712).
3-Alkenyl-substituierte Cephalosporine wurden zuerst in der GB-PS 1 342 241 (entsprechend den üS-PSen 3 769 277 und 3 994 884) beschrieben. Die Verbindungen IV und V finden sich auf den Seiten 25 und 29 der Britischen Patentschrift.
XV
CH2CONH
CH=CH.
=CHCH-
M/25 264
Diese Verbindungen wurden durch Umsetzung der entsprechenden S-Triphenylphosphoniummethylcephalosporine mit Formaldehyd oder Acetaldehyd hergestellt. Das inverse Verfahren, nämlich die Umsetzung eines Phosphoranylidinderivats der Formel
10
15 20 25 30
R3P=CR3R4
mit einem 3-CHO-Cephalosporin ist ebenfalls in dieser Patentschrift auf Seite 5 beschrieben. In der US-PS 4 107 4 31 wird erwähnt, daß die Verbindung IV nach oraler Verabreichung absorbiert wird.
Weiter wurden derartige Verbindungen von Webber et al., J. Med. Chem. 18(10) 986-992, (1975), und in der US-PS 4 065 620 beschrieben, welche in den Spalten 3, 4 und 5 die Art von Verbindungen'angibt, der .die erfindungsgemäßen Verbindungen angehören.. Konkret offenbart wurden die Verbindungen der Formel VI:
CH=CHCO2H
(CO2Et) (CN)
VI
Weitere Abwandlungen dieses Typs sind in den US-PS'en 4 094 978 und 4 112 087 beschrieben, worin die Verbindungen VII und VIII aufgeführt sind.
35
M/25
CHCONH
„— N^ ^L-CH=CHCH2OH
Δ .
US-PS 4 094 978 } Spalte 44
HO.
CHCONH
NH^
CO2H
CH=CHCH2OCH3 (trans)
US-PS 4 112 087 , Spalte 31
Weitere 3-Alkenyl-substituierte Cephalosporine sind in den folgenden Publikationen offenbart:
US-PS 3 983 US-PS 4 040 US-PS 4 139 618:
3-^leterocyclothio)propenylcephalos· porine
cephalosporine
/ J. -J L L
M/25
-C-
DE-OS 30 19 445: 3-(SuIfonyloxy)vinylcephalosporine
FR-PS 24 60 302: 3-(Dimethylamino)vinylcephalexin-
analoga
EU-PS 30 630:
7-[(3-Methansulfonamidophenyl)-aaminoace t amido ]-3-vinylceph- 3-em-4-carbonsäure
US-PS 4 255 US-PS 4 390 693:
7- (2-Thienyl) acetamido-3- (3-acetoxy-7 1-propenyl) und -3-(Heterocyclovinyl) ceph-3-em-4-carbonsSuren und 7a-methoxyanaloga.
Die wichtigsten handelsüblichen, oral wirksamen Cephalosporine - die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für den gleichen Verwendungszweck vorgesehen - sind Cephalexin, Cefadroxil, Cephradin und Cefaclor. Diese Verbindungen entsprechen den Formeln IX, X, XI und XII.
30 R=H Cephalexin R=OH Cefadroxil X
CO2H
CHCONH
Cp2H
Cefaclor . XI
M/25 264
Diese Verbindungen sind Gegenstand folgender Patente:
Cephalexin -US-PS 3 507 861 Cefadroxil -US-PS 3 489 752
(Re 29,164)
Cefachlor -US-PS 3 925 372 IC Cephradin -US-PS 3 '485 819
Verbindungen mit ähnlicher Struktur sind 3-Chlorcefadroxin und 3-Hydroxycefadroxil, die in der US-PS 3 489 751 und in der GB-PS 1 472 174 beschrieben Ii sind.
Alle bekannten Verbindungen weisen Nachteile hinsichtlich ihrer Wirksamkeit und Anwendbarkeit auf.
Ziel der Erfindung
Ziel der. Erfindung war es, neue Cephalosporin-Zwischenverbindungen bereitzustellen, die zu Vinylcephalosporinverbindungen weiterverarbeitet werden können.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung war es, ein Verfahren zur Herstellung derartiger Cephalospörin-Zwischenverbindungen zu schaffen. Diese Aufgabe wird gelöst durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von
Diphenylmethyl 7ß-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (A),
M/25 264 -~V
Diphenylmethyl 7ß-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-jodo-3-cephem-4-carboxylat (B) und
Diphenylmethyl 7ß-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(triphenylphosphonio) methyl-3-cephem-4-carboxylatjodid (C) .
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren setzt man Benzhydryl-T-amino-S-chlormethyl-S-cephem-^-carboxylat mit D-2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyphenyl)essigsäure zur Verbindung (A) um,
setzt anschließend die Verbindung (A) mit Natriumjodid zur Verbindung (B) um, und
setzt dann die Verbindung (B) mit Triphenylphosphin. zur Verbindung (C) um.
Die Herstellung dieser erfindungsgemäß erhältlichen
Zwischenverbindungen ist in den nachfolgenden Beispielen 25
näher erläutert.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Cephalosporin-Zwischenverbindungen können zu Vinylcephalosporinverbindungen der
allgemeinen Formel (XV) 30
CHCONH-
I I I
CH=CHR3
•y Π ΠΓ? 10 0 / ^-') k) (ι ι: ~
/9" M/25 264 -%-
worin R ein Wasserstoff atom, eine C1-C .-Alkyl-., C7-C1--Aralkyl-, Heterocyclothio-, C1-C.-Alkyl-, C -C4-AIkOXy-C1-C.-alkylgruppe oder die Gruppe AIkX bedeutet, wobei Alk. einen Alkyliden- oder Alkylenrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet und
X ein Brom-, Chlor- oder Jodatom bedeutet,
weiterverarbeitet werden.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (XV) ist beschr: DDR-Anmeldung AP C 07 D/259 716/4,
allgemeinen Formel (XV) ist beschrieben in der
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) sind wirksame Antibiotika und können zur Behandlung bakterieller Infektionen in der Medizin eingesetzt werden.
- _.. j — , j ο ~ --j ..j <i \j ο ο
M/25 264
Belsplel 1
Benzhydryl-J-hydroxymethyl-Tß-phenylacetamido-J-cephem-4-carboxylat (Verbindung 1)
Zu einer Suspension von Weizenkleie (20 g, trocken) in Phosphatpuffer (pH 7, 162,5 ml) gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur T-Phenylacetamidocephalosporansäurenatriumsalz (5 gj 12,1 mMol) in einer Portion. Der Verlauf der Reaktion wird mittels HPLC bis zur vollständigen Hydrolyse verfolgt (5 h). Die Suspension wird zur Entfernung der Weizenkleie filtriert und das Filtrat . auf 5 bis 100C zur extraktiven Veresterung gekühlt. Zu der gekühlten Lösung gibt man Methylenchlorid (32 ml) und anschließend eine 0,5 M Lösung von Diphenyldiazomethan in Methylenchlorid (24 ml). Der pH wird mit 28^iger Phosphorsäure dann auf 3,0 eingestellt. Nach 1 Y läßt man die Temperatur der Reaktionsmischung auf 200C steigen. Man gibt Heptan (56 ml) langsam zu und isoliert die erhaltene, kristalline Titelverbindung durch Filtration. Die Ausbeute beträgt 3,0 g
30 35
Benzhydryl-7ß-amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (2)
COOCH (Ph) 2
Μ/25 264
Zu einer Aufschlämmung von PCIc (8,3 g; 40 mMol) in CH2Cl2 (1000 ml) gibt man Pyridin (3,2 g; 40 mMol) und rührt die Mischung 20 min bei 200C. Zu dieser Mischung gibt man auf ein Mal unter Rühren bei -400C Benzhydryl-3-hydroxymethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat O) (5,1 g; 10 mMol). Die Mischung rührt man 15 min bei -100C und läßt sie dann 7 h bei -10 bis -150C stehen.
Zu der gekühlten Lösung (1-200C) gibt man Propan-1,3-diol (10 ml) und läßt die Mischung 16 h bei -200C und anschließend 20 min bei Raumtemperatur unter Rühren stehen. Die erhaltene Lösung wird mit Eis-Wasser (2 χ 20 ml) und gesättigter, wäßriger NaCl (10 ml) gewaschen, über MgSO^ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Den gummi artigen Rückstand (12 g) löst man in einer Mischung von CHCl, und n-Hexan (2:1) und chromatographiert ihn an einer Kieselgelsäule (200 g)f wobei man das gleiche Lösungsmittel als Eluierungsmittel verwendet. Diejenigen Fraktionen, die die Titelverbindung enthalten, verdampft man im Vakuum. Der Rückstand wird mit η-Hexan verrieben, wobei man das Produkt 2 (2,1 g; 5190» Fp. 1100C (Zers.), erhält.
25 IR: 0KBp 3400, 2800, 1785, 1725cm
nm (
"1
NMR: S DMS0-d6 + CDCl, ppm
3,69 (2H, ε), 4,43 (2H, s), 5,09 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,24 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,87 (1H, s), 7,3(1OH, m).
Beispiel 3
Benzhydryl-7ß- [D-2- (t-butoxycarbonylamino ) -2- (p-hydroxyphenyl) -acetamido ]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (Verbindung Jfl
') Π
CHCONH NH
CH2Cl
C02C(CH3)3 C02CH(C6H5)2
Zu einer Mischung von 20,7 g (0,05 Mol) Benzhydryl-7-amino^-chlormethyl^-cephem^-carboxylat (2) und 20 g (0,075 Mol) D-2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyphenyl) -essigsäure in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran · (THF) gibt man 15,45 g (0,075 Mol) N.IT-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur und verdampft dann zur Trockene. Den Rückstand löst man in 1 1 Ethylacetat (AcOEt) und filtriert den unlöslichen Dicyclohexylharnstoff ab. Das Filtrat wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird an: einer Kieselgelsäule (Vako gel C-100, 500 g) chromatographiert, wobei man mit 4 1 Chloroform und 6 1 1 tigern Chloroform-Methanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Ether-Isopropylether verrieben, wobei man 30,6 g (92#) der Verbindung (a) erhält.
cm"1 1790, 1710, 1670, 1500, 1360, 1230, 1150
NMR:6
CdC1
3 ppm 1,45 (9H, s, C-CH3), 3,4 (2H, br.s, 2-H), 4,28 (2H, s, CH2Cl), 4,86 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,12 (1H, d, 6 Hz, CH-CO), 5,68 (1H, dd, 8 und 4,5 Hz, 7-H), 6,63 (2H, d, 9 Hz, Phenyl-H), 6,93 (1H, s, CH-Ph2), 7>08 (2H, d, 9 Hz, Phenyl-H), 7,0-7,5 (1OH, m, Phenyl-H).
\zi 1üQ/.
- A'L -
M/25 264
Der ölige Rückstand kann ohne weitere chromatographische Reinigung in Beispiel 4 eingesetzt werden.
Benzhydryl-7ß- [D-2- (t-butoxycarbonylamino) -2- (p-hydroxyphenyl) -acetamido ]-3- jodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (Verbindung b)
Eine Mischung von 26,6 g (0,04 Mol) A und 18 g (0,12 Mol) Natriumiodid in 400 ml Aceton wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockene eingedampft· Den Rückstand extrahiert man mit 400 ml Ethylacetat und wäscht den Extrakt mit wäßriger Na2S20,-Lösung, Wasser und gesättigter, wäßriger ITaCl-Lösung. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels verreibt man den Rückstand mit Ether-Isopropylether, wobei man 27 g (8990 der Titelverbindung erhält. Falls gewünscht, kann die Ethylacetatlösung direkt in der nächsten Stufe (Verbindung G) ohne Isolierung der Verbindung ;b eingesetzt werden.
cm"1 1790, 1710, 1670, 1500, 1360, 1220, 1150
NMR:<iCDC13 ppm 1,47 (9H, s, C-CH3), 3,3-3,6 (2H,m,2-H), 4,20 (2H, s, CH2), 4,89 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,12 (1H, d, 6 Hz, CH-CO), 5,68 (1H, dd, 8 und 4,5 Hz, 7-H), 6,62 (2H, d, 9 Hz, Phenyl-H), 6,92 (1H, s, CHPh2), 7,08 (2H, d, 9Hz, Phenyl-H), 7-7,5 (1OH, m, Phenyl-H).
Benzhydryl-7ß- [D-2- (t-butoxycarbonylamino ) -2- (p-hydroxyphenyl) -acetamido ]-3-( triphenylphosphonio ) -methyl-3-cephem-4-carboxvlat-.iodld (Verbindung;c) .
220 ü 5ö
ΙΑ/25 264
CHCONH I NH
CO2C(CH3)
CO2CH(C6H5J2
Eine Mischimg von 15,1 g (0,02 Mol) B und 15,7 g (0,06 Mol) Triphenylphosphin in 200 ml Ethylacetat rührt man 1 h bei Raumtemperatur. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, wobei man 17,4 g (85,590 C mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 1800C erhält. Das Filtrat wird· auf 100 ml eingeengt und das Konzentrat mit 500 ml Ether verdünnt, wobei man eine zweite Fraktion (1,1 g) c erhält. Die Gesamtausbeute beträgt 18,5 g (91%). Die Gesamtausbeute an c, ausgehend von Verbindung 2, beträgt 74,5%. Diese Ausbeute kann auf 87,5% gesteigert werden, wenn man die Reinigungs- und Is ο Ii erungs stuf en, wie oben angegeben, wegläßt.
IR: 0
KBr max
cm"1 1780, 1670, 1490, 1420, 1350, 1240, 1150, 1090
NMR:<5DMS0 ppm 1,42 (9H, s, C-CH3), 3,45 (2H, br.s,2-H),
5-5,4 (3H, m, 3-H und 6-H), 5,7 (1H, m, 7-H), "6,63 (2H, d, 9Hz, Phenyl-H), 7,1-7,45 (12H, m, Phenyl-H), 7,5-7,9 (15H, m, Phenyl-H)
Elementaranalyse: für
berechnet: C 61,3696 H 4,8596 N 4,13% gefunden : 61,26 4,82 4,11
3,92
Claims (1)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen FormelCOOC(CH0)3'30OCH(C6H ).worin X für ein Chlor- oder Jodatom oder eine Triphenylphosphoniogruppe steht,gekennzeichnet dadurch, daßman Benzhydry1-7-amino-3-chlormethy1-3-cephem-4-carboxylat und D-2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyphenyl)-essigsaure zu 7ß-ΓD-2-(t-butoxycarbonylamino) 2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-S-chlormethyl-S-cephem-4-carboxylat (A) umsetzt,anschließend die Verbindung A mit Natriumjodid zu Diphenylmethyl 7ß-{D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-jodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (B) umsetzt undM/25 264 ^ ς ;die Verbindung B dann mit Triphenylphosphin zu Diphenylmethyl 7ß-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido I-3-(triphenylphosphonio) · methyl-3-cephem-4-carboxylatjodid (C) umsetzt.259/ka
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