CH624119A5 - - Google Patents

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CH624119A5
CH624119A5 CH1655675A CH1655675A CH624119A5 CH 624119 A5 CH624119 A5 CH 624119A5 CH 1655675 A CH1655675 A CH 1655675A CH 1655675 A CH1655675 A CH 1655675A CH 624119 A5 CH624119 A5 CH 624119A5
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CH
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hydrogen
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mixture
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CH1655675A
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Michihiko Ochiai
Osami Aki
Akira Morimoto
Taiichi Okada
Kenji Kawakita
Yoshihiro Matsushita
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel:
COOH
in welcher R1 eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe, R2 eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe bedeutet oder die Gruppe
45 —CH—
R2>
für eine Gruppe der Formel
50
—C—
II
NR1
55 steht, in welcher R"' obige Bedeutung hat, und R8 die obengenannten Bedeutungen hat, oder einem Safz oder reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung umsetzt und allfällig anwesende Schutzgruppen abspaltet.
Es wurde gefunden, dass die nach dem vorstehend ge-60 nannten Verfahren hergestellten Cephemverbindungen (I) eine starke antibiotische Wirkung gegen die verschiedensten Mikroorganismen, einschliesslich grampositiver Bakterien sowie gramnegativer Bakterien, selbst oder insbesondere bei oraler Verabreichung haben. Sie übertreffen diesbezüglich die 65 in den eingangs erwähnten Literaturstellen genannten Verbindungen, insbesondere durch ihre Hemmwirkung gegenüber P. morganii, P. rettgeri und Cit. freundii. Deshalb können die Cephemverbindungen I als Arzneimittel gegen die
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verschiedensten bakteriellen Infektionen von Lebewesen einschl. des Menschen verwendet werden.
In den Cephemverbindungen (I) steht R1 für eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe, in den Ausgangsstoffen (V) steht R1' für eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe oder Hydroxylgruppe. Unter einer geschützten Aminogruppe ist eine Aminogruppe zu verstehen, die mit den üblicherweise in der Peptidchemie verwendeten, leicht entfernbaren Schutzgruppen geschützt ist. Als Beispiele solcher Schutzgruppen seien genannt: Alkylcarbonylgruppen, z.B. Formyl, Acetyl und Propionyl; Alkoxycarbonylgruppen, z.B. tert.-Butoxycarbo-nyl; Alkoxyalkylcarbonylgruppen, z.B. Methoxyacetyl und Methoxypropionyl; substituierte Alkoxycarbonylgruppen, z.B. Trichloräthoxycarbonyl; substituierte Alkylcarbonylgruppen, z.B. Monochlormethylcarbonyl, Monochloräthyl-carbonyl, Dichlormethylcarbonyl, Dichloräthylcarbonyl, Tri-chlormethylcarbonyl, Trichloräthylcarbonyl und Trichlorpro-pylcarbonyl; Aralkyloxycarbonylgruppen, z.B. Benzyloxycar-bonyl, und substituierte Aralkyloxycarbonylgruppen, z.B. p-Nitrobenzyloxycarbonyl. Als geschützte Aminogruppen kommen ferner mit Protonen geschützte Aminogruppen in Frage.
Unter einer geschützten Hydroxylgruppe ist eine mit einer leicht entfernbaren Schutzgruppe für Hydroxylgruppen geschützte Hydroxylgruppe zu verstehen. Als Beispiele solcher leicht entfernbaren Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe seien genannt: Acylreste, z.B. Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxyacetyl, Phenoxyacetyl, Benzoyl, Benzoylformyl, p-Nitrobenzoyl, Äthoxycarbonyl, ß,ß,ß-Tri-chloräthoxycarbonyl, ß,ß,ß-Tribromäthoxycarbonyl und p-Nitrophenoxycarbonyl, und Schutzgruppen, die unter verhältnismässig milden Bedingungen leicht entfernbar sind, z.B. Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiofuranyl und Methoxy-tetrahydropyranyl.
Als Substituent R2' eignen sich beispielsweise die gleichen geschützten Aminogruppen oder Hydroxylgruppen, die vorstehend im Zusammenhang mit R1' genannt wurden, oder Gruppen der Formel
=NRr'
Rs steht für Wasserstoff oder ein Halogenatom wie Chlor oder Brom.
Der durch R4 dargestellte Rest der nukleophilen Verbindung kann eine Cyangruppe, Azidogruppe, Aminogruppe, N-Alkylaminogruppe (z.B. N-Methylamino, N,N-Dimethyl-amino, N-Äthylamino, N,N-Diäthylamino oder N-Propyl-amino), ein Hydroxyphenylrest, eine tertiäre Ammoniumgruppe oder eine Gruppe der Formel
—W—R
sein, in der W ein Sauerstoff oder Schwefelatom und R Wasserstoff, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl, Thiocarbamoyl, N-Alkylthiocarbamoyl, ein Acylrest, Sulfamoyl, Alkylsulfo-nyl oder ein Heteroring ist. Als Beispiele typischer Reste der nukleophilen Verbindung seien genannt:
Hydroxylgruppen, Mercaptogruppen, Cyangruppen, Azido-gruppen, Aminogruppen, Carbamoyloxyreste, Carbamoylthio-reste oder Thiocarbamoyloxyreste oder die gleichen Gruppen und Reste, die mit einem Alkylrest (z.B. Methyl, Äthyl und Propyl), Acyloxyrest (z.B. Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryl-oxy, Benzyloxy, p-Chlorbenzoyloxy und p-Methylbenzoyloxy) oder einer tertiären Ammoniumgruppe substituiert sind, oder Hydroxyphenyl, Sulfamoyloxy, Alkylsulfonyloxy und (eis-1,2--EpoxypropyDphosphon. Der Rest R4 kann ferner vorzugsweise eine Mercaptogruppe sein, die mit einem Heteroring, der fünfgliedrig oder sechsgliedrig sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe enthält, substituiert ist. Als Beispiele geeigneter Heteroringe seien genannt: Sechsgliedrige stickstoffhaltige Heteroringe, z.B. Pyridyl, N-Oxidopyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl und N-Oxidopyridazinyl; fünfgliedrige stickstoffhaltige Heteroringe, z.B. Pyrazolyl, Imidazolyl, Thi-azolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thia-diazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxa-diazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-OxadiazolyI, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-TriazoIyl, lH-Tetrazolyl und 2H-Tetrazolyl. Alle diese Heteroringe können weiter beispielsweise mit den folgenden Substituenten substituiert sein: Niedere Alkylreste, z.B. Methyl, Äthyl und Propyl; niedere Alkoxyreste, z.B. Methoxy und Äthoxy; Halogenatome, z.B. Chlor und Brom; halogensubstituierte Alkylreste, z.B. Trifluormethyl und Trichlor-äthyl; Amino, Mercapto, Hydroxyl, Carbamoyl und Carb-oxyl. Als Beispiele tertiärer Ammoniumgruppen, für die R4 steht, seien genannt: Pyridinium, 3-MethyIpyridinium, 4-Me-thylpyridinium, 3-ChIorpyridinium, 3-Brompyiridinium, 3-Jodpyridinium, 4-Carbamoylpyridinium, 4-(N-Hydroxy-methylcarbamoyl)pyridinium, 4(N-Carbomethoxycarbamoyl)-pyridinium, 4-(N-Cyancarbamoyl)pyridinium, 4-(Carboxy-methyOpyridinium, 4-(Hydroxymethyl)pyridinium, 4-(Trifluor-methyl)pyridinium, Chinolinium, Picolinium und Litidium. Es ist auch möglich, dass die 2-Carboxyäthylengruppe, das Chloratom, der Methoxyrest usw. anstelle der Gruppe der Formel —CH2R4 substituiert sind. Das Schwefelatom im Cephemring kann vom Oxydotyp sein. Die Carboxylgruppe in der 4-SteIlung des Cephemrings kann als freie Gruppe oder als Salz mit einem ungiftigen Kation, z.B. Natrium und Kalium, als basische Aminosäure, z.B. Arginin, Ornithin,
Lysin oder Histidin, oder als Polyhydroxyalkylamin, z.B. N-Methylglucamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin und Tris-hydroxymethylaminomethan, vorliegen. Die Carboxylgruppe kann auch als biologisch aktives Esterderivat vorliegen, das beispielsweise einer erhöhten Konzentration im Blut und/
oder einer längeren Wirkungsdauer förderlich ist. Als Esterreste eignen sich zu diesem Zweck beispielsweise Alkoxy-methyl und a-AIkoxyäthyl und andere a-AIkoxy-a-substi-tuierte Methylreste, z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Iso-propoxymethyl, a-Methoxyäthyl und a-Äthoxyäthyl; Alkyl-thiomethylreste, z.B. Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl und Isopropylthiomethyl, und Acyloxymethyl und a-Acyloxy-a--substituierte Methylreste, z.B. Pivaloyloxymethyl und a-Acet-oxybutyl.
Bevorzugt als Cephemverbindungen (I) werden beispielsweise Verbindungen, in denen die Gruppe -CH,R4 Methyl, Acetoxymethyl, (l-Methyl-tetrazoI-5-yI)-thiomethyI, (1,2,3--Triazol-5-yl)thiomethyl, (2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thio-methyl ist. Diese Verbindungen (I) sind sämtlich neu und wertvoll als Antibiotika. Ebenso wie die bekannten Cephalosporine oder Penicilline können die Verbindungen (I) in Form von Injektionslösungen, Kapseln, Tabletten, Granulat, Lösungen, Suspensionen, in fester Form gegebenenfalls mit einem physiologisch unbedenklichen Träger und Hilfsstoff nach üblichen pharmazeutischen Verfahren verabreicht werden. Die Verbindungen, z.B. Natrium-7a-methoxy-7ß-(2--aminothiazol-4-ylglycylamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5--ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, können intramuskulär in einer Tagesdosis von etwa 5 bis 20 mg/kg Körpergewicht in drei bis vier Dosen pro Tag injiziert werden. Sie sind wirksam gegen Infektionen der Atmungswege, der Harnwege usw.
Im folgenden wird das Verfahren ausführlicher erläutert.
Die Carboxylgruppe in den Ausgangsverbindungen VI kann in Form eines Salzes mit Alkalimetallen, organischen Aminen, z.B. Natrium, Kalium und Triäthylamin, oder als Ester vorliegen, der durch milde Behandlung mit einer Säure oder einem Alkali oder durch Reduktion leicht in die freie
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Carboxylgruppe umgewandelt werden kann. Als Beispiele solcher Ester seien genannt: ß-Methylsulfonyläthyl, Trimethyl-silyl, Dimethylsilenyl, Benzhydryl, ß,ß,ß-Trichloräthyl, Phen-acyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl und Methoxymethyl. Als reaktionsfähige Derivate der anderen Ausgangsverbindungen (V) können ihre Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischten Säureanhydride, cyclischen Carbonsäureanhydride, aktiven Amide, Ester usw. verwendet werden.
Diese Reaktion kann vorteilhaft und glatt in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Gebräuchliche Lösungsmittel und ihre Gemische können verwendet werden, soweit sie die Reaktion nichts tören. Geeignet sind beispielsweise Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthylen, Dimethylform-amid, Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxyd. Die Reaktion kann besser vonstatten gehen, wenn dem Lösungsmittel eine Base, z.B. Pyridin, Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin und Natriumhydrogencarbonat, zugesetzt wird. Die Base wird in einer Menge von 100 bis 300%, zweckmässig 100 bis 200% der Menge der Ausgangsverbindungen (V) zugesetzt. Die Reaktionstemperatur ist unwesentlich, jedoch wird die Reaktion im allgemeinen unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion ist im allgemeinen innerhalb einer Zeit von einigen Minuten bis zu mehreren Stunden beendet.
Wenn R1' oder/und R2' eine geschützte Amino- oder Hydroxylgruppe darstellen, werden die erhaltenen Verbindungen einer Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppe unterworfen. Die Entfernung der Schutzgruppe der Aminogruppe kann beispielsweise durch Säurebehandlung bei tert.-Butoxy-carbonyl usw., durch eine Behandlung mit Zink und Säure bei ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl usw. und durch katalytische Reduktion bei p-Nitrobenzyloxycarbonyl usw. erfolgen.
Die Schutzgruppen der Hydroxylgruppe werden beispielsweise durch Kaliumhydrogencarbonat in wässrigem Methanol bei Formyl oder Trifluoracetyl, durch Behandlung mit verdünnter Salzsäure bei Tetrahydropyranyl usw., mit Zink und Säurebehandlung, bei ß,ß,ß-TrichIoräthoxycarbonyl usw. entfernt. Die Esterreste der Carbonsäuren werden beispielsweise durch eine Säurebehandlung bei Benzhydryl, p-Methoxybenzyl usw., durch Alkalibehandlung bei ß-Methylsulfonyläthyl usw., durch Behandlung mit Wasser bei Trimethyl-silyl, Dimethylsilenyl usw., durch Behandlung mit Zink und Säure bei ß,ß,ß-Trichloräthyl usw. und durch Reduktion bei p-Nitrobenzyl entfernt. Die Methylthiogruppe oder Methyl-selenogruppe usw. können beispielsweise durch Umsetzung mit Methanol in Gegenwart von Metallverbindungen einschliesslich Silber, Quecksilber, Blei, Tallium usw. in einen Methoxyrest umgewandelt werden. Die Entfernung der Schutzgruppen kann gegebenenfalls gleichzeitig erfolgen oder je nach der Art der Gruppen und/oder den Reaktionsbedingungen der nächsten Stufe vorgenommen werden.
Die eingesetzten Carbonsäuren (V) können als D- und L-Isomere in Bezug auf das a-Kohlenstoffatom vorliegen, jedoch können beide Isomere sowie ihre Gemische erfolgreich für die Zwecke der Erfindung verwendet werden. Im allgemeinen haben Cephalosporine oder Penicilline bekanntlich ein Asymmetriezentrum in der a-Stellung, jedoch haben die D-Isomeren eine höhere antibiotische Aktivität als die L-Iso-meren.
Die als Ausgangsmaterialien bei dieser Reaktion verwendeten Verbindungen V können beispielsweise nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
(a) Verbindungen der Formel:
"V
N
XI
"KT J—
,8
CHCOOH NH2
(XI)
10
in der die Symbole die obengenannten Bedeutungen haben, oder Salze oder Ester dieser Verbindungen können dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel:
15
20
R
r
R
8
Ï
N U-CC
CCOOH M ci
(IV)
in der R"' eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe ist und die anderen Symbole die obengenannten Bedeutungen haben, oder Salze oder Ester dieser Verbindungen reduziert 25 und anschliessend gegebenenfalls die Schutzgruppe entfernt.
(b) Verbindungen der Formel:
1'
RX
30
r
N-
J-C--C00H / \
Y Z
(XIV)
35 in der R1' eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe oder Hydroxylgruppe ist und die übrigen Symbole die obengenannten Bedeutungen haben, oder Salze oder Ester dieser Verbindungen können dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel:
40
XCH., ■
O
- C — COOH /\
Y Z
(XII)
45 in der X ein Halogenatom ist und, wenn Y Wasserstoff ist, Z eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ist oder worin Y und Z gemeinsam eine Gruppe der Formel:
= NR"
50 (worin R"' eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe ist), bilden oder Salze oder Ester dieser Verbindungen mit einer Verbindung der Formel:
55
R12 — C — NH,
(XIII)
in der R12 ein niederer Alkoxyrest oder eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ist, umsetzt und anschliessend gege-60 benenfalls die Schutzgruppe entfernt.
(c) Verbindungen der Formel:
HO S
ìf
N-
C-COOH Ii 5 NR'
(XVI)
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6
in der Rr' die obengenannte Bedeutung hat, oder Salze oder Ester dieser Verbindungen können dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel:
H2N
s
¥ li
N U
-C-COOiï
" s Nïr
(XV)
in der R1 die obengenannte Bedeutung hat, oder Salze oder Ester dieser Verbindungen mit einem Diazotierungsreagens umsetzt.
(d) Verbindungen der Formel:
,14
Y
N
R
.5.
CH-COOH OH
(XIX)
in der R14 die nachstehend genannte Bedeutung hat, oder Salze oder Ester dieser Verbindungen können dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel:
R14 — C — NH.,
(XVII)
in der RH eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ist, mit einem Trihalogenaceton in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel:
,14
ir
Y
N-
S.
(XVIII)
•CHO
umsetzt, in der R14 die obengenannte Bedeutung hat, die Verbindung (XVIII) der Additionsreaktion mit Cyanwasserstoff unterwirft und das hierbei erhaltene Produkt hydrolysiert und anschliessend gegebenenfalls die Schutzgruppe entfernt.
Die Ausgangsprodukte V werden in dem Zustand, in dem sie bei diesen Verfahren erhalten werden, oder nach Entfernung der Schutzgruppen und/oder Umwandlung der Gruppen verwendet.
Ähnliche Bedingungen, wie sie vorstehend genannt wurden, gelten auch für die Reaktion zwischen den Verbindungen (VI) und den Verbindungen (IV).
Die bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Cephemverbindungen (I) können nach Verfahren wie Säulenchromatographie, Extraktion, Fällung, Umkristallisa-tion usw. gereinigt werden. Die Verbindungen (I) werden,
falls gewünscht, nach an sich bekannten Verfahren in gewünschte Salze oder Ester usw. weiter umgesetzt.
Die bei den vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Cephemverbindungen (I) verwendeten Ausgangs-Verbindungen können beispielsweise mit Hilfe der folgenden Verfahren hergestellt werden:
(d) Reduktion der Verbindungen (IV)
Die gleichen Reduktionsbedingungen, wie sie vorstehend unter (b) genannt wurden, werden bei dieser Reaktion angewandt. Die Carboxylgruppe der Ausgangsverbindungen (IV) kann durch eine Schutzgruppe, die unter milden Bedingungen, die den Thiazolring nicht beeinträchtigen, z.B. unter sauren oder alkalischen Bedingungen, durch Reduktion usw. entfernbar ist, geschützt werden. Als Schutzgruppen eignen sich hierzu die in der Peptidsynthese allgemein verwendeten 5 Schutzgruppen der Carboxylgruppe, z.B. Alkalimetalle wie Natrium und Kalium, Alkylreste, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl, substituierte Alkylreste, z.B. ß-Methylsulfonyläthyl, Trichloräthyl und Diphenylmethyl, Arylreste, z.B. Phenyl und Tolyl, sub-10 stituierte Arylreste, z.B. p-tert.-Butylphenyl und p-Nitrophe-nyl, Aralkylreste, z.B. Benzyl, Phenäthyl und Tolubenzyl, substituierte Aralkylreste, z.B. p-Methoxybenzyl und p-Nitrobenzyl. Es hat den Anschein, dass bei dieser Reaktion mit der Ausgangsverbindung (IV), in der R3 eine geschützte Hy-15 droxylgruppe ist, bessere Ergebnisse erhalten werden. Die gewünschten Verbindungen (V) können nach an sich bekannten Reinigungsverfahren, z.B. durch Lösungsmittelextraktion, pH-Einstellung, Kristallisation, Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und Ionenaustauschchromato-20 graphie, gereinigt werden. Die isolierte Verbindung (V) ist ein DL-Gemisch und kann in die D-Form bzw. L-Form getrennt werden, indem sie in ein geeignetes Salz, das optisch aktive Kristalle bildet, z.B. ein Salz mit Weinsäure, Mandelsäure, Apfelsäure und Kampfersulfonsäure, eingeführt wird.
25
(e) Umsetzung der Verbindungen (XII) mit den Verbindungen (XIII)
In den Ausgangsverbindungen (XII) ist X ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom, Jod und Fluor. Wenn Y ein Wasser-30 Stoffatom ist, ist Z eine Aminogruppe, die geschützt sein kann und für die Beispiele oben genannt wurden. Es ist auch möglich, dass Y und Z gemeinsam eine Gruppe der Formel =NR5 bilden, für die ebenfalls vorstehend Beispiele genannt wurden. Die Carboxylgruppe der Verbindungen (XII) kann in 35 der gleichen Weise, wie sie für die Verbindungen (IV) beschrieben wurde, geschützt sein. Erfindungsgemäss ist es zweckmässig, im wesentlichen äquivalente Molmengen beider AusgAgsverbindungen (XII) und (XIII) umzusetzen. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durch-40 geführt. Geeignet sind organische Lösungsmittel, die die gewünschte Reaktion nicht stören. Zweckmässig werden beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol und Tetrahydro-furan verwendet. Die Reaktion verläuft glatt bei Raumtemperatur oder unter Rückflussbedingungen. Die Reaktion ist 45 im allgemeinen in einer Zeit von einer bis zu mehreren Stunden beendet. Die Reaktion kann glatter durchgeführt werden, wenn eine Base, z.B. Dimethylanilin oder Triäthylamin, dem Reaktionssystem zugesetzt wird. Nach beendeter Reaktion kann die Entfernung der Schutzgruppe unmittelbar im Reso aktionsgemisch oder gegebenenfalls nach Isolierung der Verbindungen (XIV) vorgenommen werden. Die Reinigung der Verbindungen (XIV) kann in der gleichen Weise erfolgen, wie sie vorstehend unter (d) beschrieben wurde. Wenn die Ausgangsverbindungen (XIII), in denen R12 ein niederer Alkoxy-55 rest ist, verwendet werden, wird bei dieser Reaktion eine gewünschte Verbindung (XIV) erhalten, in der R1 eine Hydroxylgruppe ist.
(f) Diazotierung der Verbindungen (XV)
60 Die Carboxylgruppe der bei dieser Reaktion verwendeten Ausgangsverbindungen (XV) kann in der gleichen Weise, wie sie für die Verbindungen (IV) vorstehend beschrieben wurde, geschützt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser oder einem Gemisch von 65 Wasser mit organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser leicht mischbar sind und die Reaktion nicht stören, z.B. mit Alkoholen wie Methanol und Äthanol, Äthern, z.B. Tetrahydro-furan und Dioxan, durchgeführt. Als Diazotierungsmittel
7
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werden im allgemeinen zweckmässig salpetrige Säure, Alkyl-nitrite, Stickstoffdioxyd und Nitrosylchlorid verwendet. Hiervon werden im allgemeinen Natriumnitrit und Amylnitrit bevorzugt. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer Säure bei erhöhter Temperatur im Bereich von 0° bis 50°C während einer Zeit von einer bis zu mehreren Stunden durchgeführt. Als Säure wird bei dieser Reaktion beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure und Essigsäure verwendet.
Die zu diesen Verbindungen (XIV) und (XVI) gehörenden a-Oximino-2-substituierten Thiazol-4-yl-essigsäurederivate können theoretisch als syn- und anti-Isomere zur Oximino-gruppe vorliegen, jedoch eignen sich beide Isomere gleich gut für diese Reaktion.
(g) Umsetzung der Verbindungen (XVII) mit Trihalogen-
aceton
R14 ist eine Aminogruppe, die in der oben beschriebenen Weise geschützt sein kann. Als Beispiele der Verbindungen (XVII) sind daher N-(Trichloräthoxycarbonyl)thioharnstoff, N-(tert.-Butoxycarbonyl)thioharnstoff und N-(Benzyloxy-carbonyl)thioharnstoff zu nennen. Als Trihalogenaceton werden im allgemeinen beispielweise 1,1,3-Trichloraceton und 1,1,3-Tribromaceton verwendet.
Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beliebige Lösungsmittel, die beide Ausgangsmaterialien lösen, können verwendet werden, soweit sie die Reaktion nicht stören. Bevorzugt werden beispielsweise Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol und Propanol, Keton, z.B. Aceton und Methyläthylketon, Äther, z.B. Äther, Tetrahydro-furan und Dioxan, oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Diese Reaktion verläuft glatter in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, Picolin, Chinolin, Isochinolin, Triäthylamin, Tribu-tylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N,N-Di-methylanilin und N,N-Diäthylanilin. Die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur und wird durch Erhitzen beschleunigt. Es ist daher zweckmässig, das verwendete Lösungsmittel ungefähr zum Siedepunkt zu.erhitzen. Wenn geeignete Bedingungen bei dieser Reaktion gewählt werden, kann in gewissen Fällen ein Zwischenprodukt, z.B. 4-Brommethylthiazol, gebildet werden.
Die in dieser Weise hergestellten Verbindungen (XVIII) werden der Additionsreaktion mit Cyanwasserstoff unterworfen, wobei sogenannte Cyanhydrinverbindungen erhalten werden. Zu diesem Zweck werden im allgemeinen Cyanide, z.B. Natriumcyanid und Kaliumcyanid, mit den Verbindungen (XVIII) umgesetzt. Die Cyanhydrinverbindungen können als stabile Acvlderivate durch Schutz mit einer geeigneten Schutzgruppe, z.B. Formyl und Acetyl, isoliert werden. Als Beispiel eines zweckmässigen Verfahrens ist die Umsetzung von Essigsäureanhydrid mit den Cyanhydrinverbindungen in Pyridin zu nennen. Die Reaktion zur Herstellung der Cyanhydrinverbindungen oder ihrer Derivate wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt. Zweckmässig ist ein Lösungsmittel, das sowohl die Ausgangsverbindungen als auch die Base löst. Im allgemeinen wird Wasser oder ein Gemisch von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist (z.B. Methanol, Äthanol, Aceton und Dimethylformamid), verwendet. Als Base werden zweckmässig beispielsweise schwache Basen wie Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumhydrogensulfit und Triäthylamin verwendet. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Kühlen oder in der Nähe von Raumtemperatur durchgeführt, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Die Reaktion zur Herstellung der Cyanhydrinverbindungen als a-Acet-oxy-acetonitrilderivate wird im allgemeinen durchgeführt, indem Essigsäureanhydrid mit den erstgenannten Verbindungen in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt wird. Für diese Reaktion können beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, verwendet werden. Im allgemeinen können beispielsweise aprotische Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, Pyridin und Dimethylformamid, oder ihre Gemische verwendet werden. Beliebige Basen, die diese Reaktion nicht stören, können verwendet werden. Bevorzugt werden organische tertiäre Basen, z.B. Pyridin, Chinolin, Isochinolin, Triäthylamin und N,N-Dimethylanilin. Hiervon wird Pyridin besonders bevorzugt, weil es gleichzeitig als Lösungsmittel wirksam ist. Das vorstehend genannte Essigsäureanhydrid wird als Acylierungs-mittel besonders bevorzugt, jedoch können auch andere Acy-licrungsmittel einschliesslich Acetylchlorid verwendet werden. Die Reaktion verläuft glatt unter Kühlen, wird jedoch zweckmässig in der Nähe von Raumtemperatur durchgeführt.
Die in dieser Weise hergestellten Cyanhydrinverbindungen, die ihre Acylderivate enthalten, werden der Hydrolyse unterworfen, wobei die gewünschten Verbindungen (XIX) erhalten werden. Die Hydrolyse wird in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder einer Base durchgeführt. Als Lösungsmittel werden im allgemeinen Methanol oder Äthanol verwendet. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Kühlen auf eine Temperatur in der Nähe von Raumtemperatur durchgeführt, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Bei dieser Reaktion werden vorzugsweise eine anorganische Säure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure als Säure, und Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd usw. als Base verwendet.
Die in der beschriebenen Weise hergestellten a-Hydroxy-essigsäurederivate (XIX) sind Racemate, jedoch können sie nach an sich bekannten Verfahren, z.B. durch Einführung in ein geeignetes Diastereomeres in optisch aktive Isomere, d.h. in die D-Form und L-Form, getrennt werden.
Nachstehend werden einige Beispiele der bevorzugten Cephemverbindungen (I) genannt:
7ß-[a-Hydroxy-a-(2-aminothiazol-4-yl)acetamidoJ-3-( 1,2,3-
-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[(2-Aminothiazol-4-yl)glycylamidoJ-3-(l-methyl-lH-tetra-
zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[(2-Aminothiazol-4-yl)glycylamino]-3-(l,2,3-triazol-5-
-yithiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7a-Methoxy-7ß-|(2-aminothiazol-4-yI)glycyIamido]cephalo-
sporansäure
7a-Methoxy-7ß-|(2-aminothiazol-4-yi)glycyIamido]desacet-oxy-cephalosporansäure
7ß-[(2-AminothiazoI-4-vl)gIycylamido J-3-(5-methyl-1,3,4--thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 7ß-[a-Hydroxy-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(5-methyI--1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethy! )-3-cephem-4-carbonsäure.
Unter den folgenden stellen die Beispiele 1-5, 8-14, 41, 45, 46, 48, 49, 55, 59-61, 63, 68 und 71 Ausführungsbeispiele des erfindungsgemässen Verfahrens dar, während die anderen Beispiele sich auf die Herstellung der Ausgangsprodukte beziehen.
Beispiel I
Eine Lösung von 237 mg a-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbo-nylamino)-a-[2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4--yljessigsäure und 8 ml Thionylchlorid wird 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand werden 183 mg 7-Aminocephalosporansäure und 5 ml N,N--Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt, worauf 50 ml Äthylacetat und gesättigte wässrige NaCl-Lösung zugesetzt werden. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf filtriert wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 340 mg eines öligen Rückstandes erhalten werden. Der Rückstand wird in überschüssiger 5 % iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und der Säulenchro-
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matographie an einem Polystyrolharz («Amberlite XAD-2», Hersteller Rohm & Haas Co., USA) unterworfen, worauf mit Wasser eluiert wird. Die vereinigten Eluate werden eingeengt, worauf Natrium-7ß-{a-(ß,ß,j3-trichloräthoxycarbonylamino)--a-[2-(ß,ß,ß-trichIoräthoxycarbonylamino)thiazol-4-ylJ-acet-amido jcephalosporanat erhalten wird.
Analyse für C^jH^N.-.O^S.C^uNa . %H20:
Berechnet C 31,12 H 2,48 Gefunden: C 30,96 H 2,19 NMR (ppm, 100MHz, CF3C02D): 2,25 (3H, s, CH3CO), 3,70 (2H, q, 2-CHJ, 5,00 (2H, s, C^CCHJ, 8,12 (1H, s, Thiazolringproton).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 590 mg 7ß-{a-Äthoxyimino-a-[2--(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-ylJ-acetamido}-cephalosporansäure in 30 ml 90%iger wässriger Ameisensäure werden allmählich 654 mg Zinkstaub unter Rühren bei 0°C gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei 0°C gerührt. Die unlöslichen Materialien werden abfiltriert und mit 50%-iger wässriger Ameisensäure gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst. Durch die Lösung lässt man 20 Minuten Schwefelwasserstoffgas perlen, worauf das unlösliche Material abfiltriert wird. Das Filtrat wird gefriergetrocknet, wobei 380 mg des rohen Produkts erhalten werden, das in 5%iger wässriger Natriumhydrogen-carbonatlösung gelöst und mit einer Säule, die mit dem Sty-rolharz «Amberlite XAD-2» gefüllt ist, gereinigt, wobei Na-trium-7ß-(2-aminothiazol-4-ylglycylamido)cephalosporanat erhalten wird.
Analyse für C1.-iH1,iNr,0,iS.,Na . 3H20:
Berechnet: C 35,78 " H 4,40 N 13,90 Gefunden: C 35,22 H 4,03 N 13,74 NMR (ppm. 100 MHz, D.O): 2,25 (3H, s, CH3CO), 3,66 (2H, q, 2-CH,), 5,26 (IH, d, 6-H), 5,30 (1H, s, CH), 5,75 (1H, d, 7-H), 6,88 (1H, s, Thiazolringproton).
Beispiel 3
Eine Lösung von 1,40 g a-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl-amino)-a-l2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4--yljessigsäure und 25 ml Thionylchlorid wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand werden 1,10 g 7-Aminocephalosporansäure und 25 ml N,N-Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch werden 250 ml Äthylacetat und gesättigte wässrige NaCl-Lösung zugesetzt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und üher Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand in 100 ml 90%iger Ameisensäure gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, worauf allmählich 5,0 g Zinkstaub zugesetzt werden und 3 Stunden bei 0°C gerührt wird. Die unlöslichen Materialien werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 30 ml Wasser gegeben. Durch die wässrige Lösung lässt man 5 Minuten Schwefelwasserstoff perlen. Die gebildeten unlöslichen Materialien werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonat-lösung gelöst und mit einer Säule, die mit dem Polystyrolharz «Amberlite XAD-2» gefüllt ist, auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise gereinigt, wobei Natrium-7ß-(2-amino-thiazoI-4-ylgIycylamido)cephalosporanat erhalten wird. Analyse für C^Hn-N^O^Na . 2HaO:
Berechnet: C 37,11 H 4,15 Gefunden: C 37,09 H 3,93
Beispiel 4
In eine Lösung von 4,0 g a-Hydroxy-a-[2-(ß,ß,ß-trichlor-äthoxycarbonylamino)thiazol-4-yljessigsäure in 40 ml Tetra-hydrofuran wird 10 Minuten Phosgen bei 0°C eingeführt. Überschüssiges Phosgen wird entfernt, indem man Stickstoff bei 40UC durchperlen lässt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei 4,6 g pulverförmiges cyclisches Carbonsäureanhydrid erhalten wird.
Dann werden 500 mg 7-Aminocephalosporansäure in 18 ml N,N-Dimethylacetamid suspendiert, worauf 690 mg des cyclischen Carbonsäureanhydrids unter Rühren zugesetzt werden. Nachdem eine Stunde gerührt worden ist, werden 100 ml Äthylacetat zugesetzt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit 5%iger wässriger Natrium-hydrogencarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wird mit InSalzsäure auf pH 2,0 angesäuert. Die saure Lösung wird erneut mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter wässriger NaCI-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei 854 mg eines öligen Rückstandes erhalten werden, der in 5%iger wässriger Na-triumhydrogencarbonatlösung gelöst und mit einer Säule, die mit dem Polystyrolharz «Amberlite XAD-2» gefüllt ist, auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise gereinigt, wobei Natrium-7 ß- {a-hydroxy-a-| 2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl-amino)thiazol-4-yl]acetamido}cephalosporanat erhalten wird. Analyse für C1,Hll;N,0.,S2Ci3Na . 2^ H20:
Berechnet: C 32,22 H 3,16 N 8,35 Gefunden: C 32,16 H 3,06 N 7,84 NMR (ppm, 100 MHz, CFaCO..D): 2,24 (3H, s, CH3CO), 3,70 (2H, q, 2-CH„), 4,98 (2H, s, C^3CCH2), 5,22 (2H, q, 3-CH2), 5,28 (1H, d, 6-H), 5,88 (1H, d, 7-H), 5,72 (1H, s, CH), 7,48 (1H, s, Thiazolringproton).
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 745 mg 7ß-{a-Hydroxy-a-[2-(ß,ß,ß--trichloräthoxycarbonylamino)thiazoI-4-yl]acetamido}-ce-phalosporansäure in 30 ml 90%iger Ameisensäure werden allmählich 800 mg Zinkstaub unter Rühren bei 0°C gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0°C gerührt. Die unlöslichen Materialien werden abfiltriert und mit 10 ml 50%iger Ameisensäure gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 5%iger wässriger Natriumhydrogencar-bonatlösung gelöst. Die unlöslichen Materialien werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer Säule, die mit dem Polystyrolharz «Amberlite XAD-2» gefüllt ist, gereinigt, wobei N atrium-7 ß-[a-hydroxy-a-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido] -cephalosporanat erhalten wird.
Analyse für C15HlriN.ä07S2Na . 2H20:
Berechnet: ' C 37,04* H 3,94 N 11,52 Gefunden: C 36,70 H 3,66 N 11,86 NMR (ppm, 100 MHz, CRCO..D): 2,24 (3H, s, CH3CO), 3,70 (2H, q, 2-CH.), 5,23 (2H, q, 3-CH2), 5,32 (1H, d, 6-H), 5,85 (1H, d, 7-H), 5,56 (1H, s, CH), 6,92 (1H, s, Thiazolringproton).
Beispiel 6
Zu einer Suspension von 1,17 g a-Äthoxyimino-a-[2--(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]-essigsäure in 20 ml Wasser werden 3 ml wässrige ln-Natriumhydroxyd-lösung gegeben. Die erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet, wobei das Natriumsalz erhalten wird. Zu einer Suspension des Natriumsalzes in 30 ml Benzol werden 889 mg Oxalylchlorid und ein Tropfen N,N-Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 20 ml Aceton gelöst.
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Die vorstehend genannte Lösung des Säurechlorids in Aceton wird tropfenweise zu einer Lösung von 817 mg 7-Aminocephalosporansäure und 630 mg Natriumhydrogen-carbonat in 50 ml Wasser und 25 ml Aceton gegeben, während 30 Minuten bei 0ÜC gerührt wird. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abgedampft und die wässrige Schicht mit Äthylacetat gewaschen und mit 3n-SaIzsäure auf pH 2,0 angesäuert. Das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Einengen der Extrakte werden 970 mg eines öligen Rückstandes erhalten. 330 mg dieses Rückstandes werden in 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird der Säulenchromatographie am Polystyrolharz «Amberlite XAD-2» unterworfen. Die Elution wird mit 50%igem wässrigem Äthanol vorgenommen. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden zusammengegossen und gefriergetrocknet, wobei 184 mg Natrium-7ß-{a--äthoxyimino-a-[2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thi-azol-4-yl]acetamido}cephaiosporanat erhalten werden. Analyse für C20H1!lNr)O3S.,C^3Na . H20:
Berechnet: C 35,07~ H 3,09 N 10,23 Gefunden: C 35,24 H 3,18 N 10,33 NMR (ppm, 100 MHz, CF?yC02D): 1,50 (3H, t, CH,CH2), 2,25 (3H, s, CH3CO), 3,37 (2H, q, 2-CH.,), 4,61 (2H, q, CH2CH3), 4,99 (2H, s, C^3CCH2), 5,26 (2H, q, 3-CH2), 5,34 (1H, d, 6-H), 6,06 (1H, d, 7-H), 7,95 (1H, s, Thiazolringproton).
Beispiel 7
Zu einer Suspension von 390 mg a-Äthoxyimino-a-[2--(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazoI-4-yl]essigsäure in 5 ml Benzol werden 300 mg Oxalylchlorid und 1 Tropfen N,N-Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 10 ml Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird tropfenweise unter Rühren innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung von 272 mg 7-Aminocephalosporansäure und 252 mg Na-triumhydrogencarbonat in 20 ml Wasser und 10 ml Aceton bei 0°C gegeben. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Die als Rückstand verbleibende wässrige Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen und mit ln-Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wird 7ß-{a-Äthoxyimino-a-[2-(ß,ß,ß-trichIoräthoxycarbo-nvIamino)thiazol-4-yI]acetamido}cephalosporansäure erhalten. Dieses Produkt ist im NMR-Spektrum (in CF3C02D) mit der gemäss Beispiel 6 hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 8
Zu einer Suspension von 390 mg a-Äthoxyimino-a-[2--(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yI]essigsäure in 10 ml Methylenchlorid werden unter Rühren 312 mg Phos-phorpentachlorid gegeben. Das Gemisch wird durch Rühren innerhalb von 10 Sekunden homogen. Nachdem eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 5 ml Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung von 272 mg 7-Aminocephalosporansäure und 840 mg Na-triumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser und 5 ml Aceton bei 0°C gegeben. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Aceton unter vermindertem
Druck entfernt wird. Die als Rückstand verbleibende wässrige Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen und mit ln-Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels wird 7ß-{a-Äthoxyimino-a-[2--(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-ylJacetamido)--cephalosporansäure erhalten. Dieses Produkt ist im NMR-Spektrum (in CF3lC02D) mit der gemäss Beispiel 6 hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 9
Zu einer Suspension von 347 mg a-Oximino-a-[2-(ß,ß,ß--trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yI]essigsäure in 20 ml Wasser werden 2 ml ln-Natriumhydroxydlösung gegeben. Die Lösung wird gefriergetrocknet, wobei das Natriumsalz erhalten wird. Zu einer Suspension des Natriumsalzes in 10 ml Benzol werden 300 mg Oxalylchlorid und 1 Tropfen N,N-Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 10 ml Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird tropfenweise unter Rühren bei 0°C innerhalb von 10 Minuten zu einer Lösung von 261 mg 7-Amino-cephalosporansäure und 200 mg Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die wässrige Lösung mit Äthylacetat gewaschen und mit ln-Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert. Das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wird 7ß-{a-Oximino-a-[2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl-amino)thiazol-4-yl]acetamido] cephalosporansäure erhalten. NMR (ppm, 100 MHz, CDC^:; + d„-DMSO): 2,00 (3H, s,
CHi:lCO), 3,46 (2H, q, 2-CH.,), 4,85 (2H, s, C£ ,CCH,),
4,96 (2H, q, 3-CH2). 5,06 (IH, d, 6-CH), 5,89 (1H, q,
7-CH), 7,39 (1H, s, Thiazolringproton), 9,26 (1H, d,
7-NH).
Beispiel 10
Eine Lösung von 900 mg a-(ß,ß,ß-TrichIoräthoxycarbo-nylamino)-a-[2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol--4-yl]essigsäure in 15 ml Thionylchlorid wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt. Zum öligen Rückstand werden 700 mg 7-Aminocephalosporansäure und 15 ml N,N-Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu 100 ml Äthylacetat gegeben und dann mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird, der in 50 ml 90%iger Ameisensäure gelöst wird. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und allmählich mit 2,0 g Zinkstaub versetzt. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei 0°C gerührt. Die unlöslichen Materialien werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 20 ml Wasser gegeben, worauf Schwefelwasserstoffgas durch die wässrige Lösung geleitet wird. Die gebildeten unlöslichen Materialien werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 5 % iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und mit einer Säule, die mit dem Polystyrolharz «Amberlite XAD-2» gefüllt ist, auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise gereinigt wobei Natrium-7ß-(2-aminothiazoI-4-ylglycylamido)cephalo-sporanat erhalten wird. Dieses Produkt ist mit der gemäss
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Beispiel 2 hergestellten Verbindung in jeder Hinsicht identisch.
Beispiel 11
Zu einer Suspension von 1,563 g a-Äthoxyimino-a-[2--(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-ylJ essigsaure in 20 ml Methylenchlorid werden 1,250 g Phosphorpenta-chlorid unter Rühren gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Aceton gelöst. Die erhaltene Acetonlösung wird tropfenweise bei 0°C unter Rühren innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung von 857 mg 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und 1,68 g Natriumhydrogencarbonat in 40 ml Wasser und 20 ml Aceton gegeben.
Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Die als Rückstand verbleibende wässrige Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen, mit ln-Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels werden 2,04 g 7ß-{a-Äthoxyimino-a-[2--(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazoI-4-yl]acetamido}-desacetoxycephalosporansäure erhalten. Ausbeute 86,9%. NMR (ppm, 100 MHz, CDC^:i + d„-DMSO): 1,26 (3H, t, ÇHXH.,), 2,13 (3H, s, 3-CH;>), 3,40 (2H, q, 2-CH2), 4,23 (2H, q, CHXH:l), 4,86 (2H, s, C/,CCH.,), 5,06 (1H, d, 6-H), 5,80 (1H, q, 7-H), 7,26 und 7,83 (1H, zwei s, Thiazolringproton).
573 mg der in der beschriebenen Weise erhaltenen Säure werden in 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst, der Säulenchromatographie am Polystyrolharz «Amberlite XAD-2» unterworfen und mit 50%igem wässrigem Äthanol eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden zusammengegossen und gefriergetrocknet, wobei 233 mg Natrium-7ß-{a-äthoxyimino-a--|2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yI]-acet-amidojdesacetoxycephalosporanat erhalten werden. Ausbeute 39,2%.
Analyse für ClsH17Nr,07S2C^Na . H,0:
Berechnet: C 34,49 H 3,06 N 11,17 Gefunden: C 34,96 H 3,43 N 11,17
Beispiel 12
Zu einer Lösung von 1,467 g 7ß-(a-Äthoxyimino-a-[2--(ß,ß,ß-trichIoräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetamido}-desacetoxycephalosporansäure in 80 ml 90%iger wässriger Ameisensäure werden allmählich 1,634 g Zinkstaub bei 0°C gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei 0°C gerührt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und mit 50%iger wässriger Ameisensäure gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 200 ml Wasser gegeben. Durch die wässrige Lösung lässt man Schwefelwasserstoffgas perlen. Unlösliches Material wird abfiltriert. Das Filtrat wird gefriergetrocknet, wobei 1,15g des Formiats erhalten werden. Ausbeute 100%. Das Formiat wird in 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und an einer Säule gereinigt, die mit dem Polystyrolhalz «Amberlite XAD-2» gefüllt ist, wobei 614 mg Natrium-7ß-(2-aminothiazol-4-yigIycylamido)--desacetoxycephalosporanat erhalten werden. Ausbeute 62,7%.
Analyse für C,,H, .N^O.S-.Na . 1H H..O:
Berechnet: C 37,31 H 4,10 N 16,74 Gefunden: C 37,81 H 4,24 N 16,69 NMR (ppm, 100 MHz, D20): 2,05 (3H, s, 3-CH3), 3,48 (2H, q, 2-CH,), 5,13 (1H, s, CH), 5,18 (1H, d, 6-H), 5,79 (1H, d, 7-H), 6,99 (1H, s, Thiazolringproton).
Beispiel 13
Ein Gemisch von 650 mg a-Äthoxyimino-a-(2-hydroxy-thiazol-4-yl)essigsäure und 750 mg Phosphorpentachlorid in 50 ml trockenem Äther wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Säurechloridlösung wird zu einer Suspension von 1,10 g 7-Aminocephalosporansäure in 30 ml N,N-Dimethyl-acetamid gegeben. Das Gemisch wird 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Gemisch werden 200 ml Äthylacetat gegeben, worauf die organische Lösung siebenmal mit Wasser gewaschen wird. Die Äthylacetatschicht wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und mit einer Säule gereinigt, die mit dem Polystyrolharz «Amberlite XAD-2» gefüllt ist, wobei Natrium-7ß-[a-äthoxyimino-a-(2--hydroxythiazol-4-yl)acetamido] cephalosporanat erhalten wird.
Analyse für C17H17N.AxS2Na. 3H,0:
Berechnet: C 37,36 H 4,24~ N 10,25 Gefunden: C 37.37 H 3,90 N 9,86 NMR (ppm. 100 MHz, CF3C02D): 1,44 (3H, t, ÇH3CH2), 2,21 (3H, s, CH:iCO), 3,70 (2H, q, 2-CH..), 4,48 (2H, q, CTLCH3), 5,25 (2H, q, 3-OHL), 5,30 (1H, d, 6-H), 6,05 (1H, d, 7-H), 7,13 (1H, s, Thiazolringproton).
Beispiel 14
Zu einer Suspension von 1,08 g a-Äthoxyimino-a-(2-hy-droxythiazol-4-yl)essigsäure in 20 ml absolutem Äther werden 1,25 g Phosphorpentachlorid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Säurechloridlösung wird tropfenweise zu einer Suspension von 1,80 g 7-Aminocephalosporansäure in 50 ml N,N-Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann dreimal mit je 120 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in 60 ml 90%-iger wässriger Ameisensäure gelöst. Zur sauren Lösung werden 4,30 g Zinkstaub bei 0°C gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.
Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 20 ml Wasser gegeben. Durch die wässrige Lösung lässt man 5 Minuten Schwefelwasserstoffgas perlen. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat erneut eingeengt. Der Rückstand wird in 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und mit einer Säule gereinigt, die mit dem Polystyrolharz «Amberlite XAD-2» gefüllt ist. Die durch Elution mit 5%igem wässrigem Äthanol erhaltenen Fraktionen werden gefriergetrocknet, wobei Natrium-7ß-(2-hydroxy-thiazol-4-yIglycylamido)-cephalosporanat erhalten wird. Analyse für Ci-.H^r.N^O^Na. H20:
Berechnet: C 38,46 H 3,66 N 11,96 Gefunden: C 38,35 H 4,04 N 12,28
Beispiel IS
Eine Lösung von 10,0 g N-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbo-nvl)-thioharnstoff, 12,0 g 1,1,3-Tribromaceton und 5,0 g Di-methylanilin in 100 ml Äthanol wird 2 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Nach der Abkühlung wird das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt und der ölige Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet. Das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck entfernt und der ölige Rückstand in einer geringen Chloroformmenge gelöst. Aus der Lösung, die bei Raumtemperatur stehengelassen wird, werden 5,0 g 2-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl)amino-4-formylthiazol in kristalliner Form erhalten. Schmelzpunkt 188 bis 190°C.
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15
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35
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65
11
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Analyse für C7H503N2SC^3:
Berechnet: C 27,69 H 1,66 N 9,23 Gefunden: C 27,87 H 1,69 N 9,01 NMR (ppm, 100 MHz, CDC^-d,, DMSO): 5,05 (2H, s, C^CCH,-), 8,05 (1H, s, 5-H), 9,80 (1H, s, CHO).
Beispiel 16
Zu einem Gemisch von 1,0 g 2-(ß,ß,ß-Trichloräthoxy-carbonyl)amino-4-formylthiazol, 0,87 g KH2P04, 6 ml Wasser und 4 ml Dimethylformamid werden 0,33 g KCN bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatschicht mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Abdampfen des Äthylacetats werden 1,127 g a-Hy-droxy-L2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl)aminothiazol-4-ylj-acetonitril erhalten.
NMR (ppm, 100 MHz, CDQ3): 4,90 (2H, s, C£3CCH,-), 5,70 (1H, s, -CHCN), 7,90 (1H, s, 5H).
Beispiel 17
Zu einer Lösung von 1,10 g a-Hydroxy-L2-(ß,ß,ß-trichlor-äthoxycarbonyl)aminothiazol-4-yl]acetonitril in 1 ml Pyridin werden 2,5 ml Essigsäureanhydrid gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt. Diesem Gemisch werden Äther und Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird mit wässrigem NaHC03 und anschliessend mit Wasser gewaschen. Durch Abdampfen des Äthers werden 1,3 g a-Acetoxy-[2-(ß,ß,ß-trichIoräthoxycarbonyl)amino-thiazol-4-yl] acetonitril erhalten.
NMR (ppm, 100 MHz, CDC^3): 2,20 (3H, s, COCHä), 5,00 (2H, s, C£3CCH2-), 6,60 (1H, s, ^rCHCN), 7,30 (1H, s, 5 H).
Beispiel 18
Zu einer Lösung von 1,30 g a-Acetoxy-[2-(ß,ß,ß-trichlor-äthoxycarbonyI)aminothiazol-4-yI]acetonitril in 10 ml Methanol lässt man 10 Minuten gasförmige Salzsäure perlen, während mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Methanols werden 40 mi 50%iges wässriges Methanol zum Rückstand gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Diesem Reaktionsgemisch wird 1,0 g NaOH zugesetzt, worauf eine Stunde gerührt wird. Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit In-HC1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei 0,996 g a-Hydroxy-[2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl)--amino]thiazol-4-yl-essigsäure vom Schmelzpunkt 135 bis 136°C erhalten werden.
Analyse für C&H70.,N2SCf 3:
Berechnet: C 27,48 H 2,02 N 8,01 Gefunden: C 27,72 H 2,05 N 8,08 NMR (ppm, 100 MHz, CDC/3): 4,90 (2H, s, C/3CCH2-), 5,40 (1H, s, ^CH -COOH), 7,10 (1H, s, 5-H).
Beispiel 19
Zu einer Lösung von 21,43 g Äthyl-a-äthoxyimino-ß-oxo--y-brombutyrat in 80 ml Äthanol werden 8,81 g Methyl-thionocarbamat gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Nach Abkühlung wird das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt und der ölige Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei 11,9 g Äthyl-a--äthoxyimino-(2-hydroxythiazol-4-yl)acetat vom Schmelzpunkt 54 bis 55°C erhalten werden.
Analyse für C,,H120.jN2S:
Berechnet: C 44,25 H 4,95 N 11,47 Gefunden: C 44,54 H 5,04 N 11,53 NMR (ppm, 100 MHz, CDC.£3): 6,33 (1H, s, 5-H).
5
Beispiel 20
Zu einer Lösung von 10 g Äthyl-a-äthoxyimino-(2-hy-droxythiazol-4-yl)acetat in 30 ml Äthanol wird eine Lösung von 11,47 g KOH in 50 ml Wasser bei Raumtemperatur ge-io geben. Das Gemisch wird 25 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und mit 10%iger wässriger HCl angesäuert. Der Äthylacetat-extrakt des Reaktionsgemisches wird mit 10%igem wässrigem NaHCOs extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit 10%iger 15 wässriger HCl angesäuert und erneut mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei eine kristalline Substanz erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Benzol-Äthanol werden 7,5 g a-Äthoxyimino-(2-hydroxythiazol-4-yl)essigsäure vom 20 Schmelzpunkt 131,5°C (Zersetzung) erhalten.
Analyse für C7HsO.,N2S:
Berechnet: C 38,88 H 3,72 N 12,95 Gefunden: C 38,65 H 3,85 N 13,06 NMR (ppm, 100 MHz, d,rDMSO): 6,64 (1H, s, 5-H).
25
Beispiel 21
Zu einem Gemisch von 1 g a-Äthoxyimino-(2-hydroxy-t.hiazoI-4-yI)essigsäure, 10 ml 50%iger wässriger Ameisensäure und 5 ml Methanol werden allmählich 0,9 g Zinkstaub 30 gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird eine Stunde in diesem Zustand und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat durch eine Säule geleitet, die mit dem Ionenaustauscherharz «Amberlite IR-120(H)» gefüllt ist, 35 wobei gereinigtes 2-Hydroxythiazol-4-ylglycin erhalten wird. Analyse für Cr,H(i03N2S:
Berechnet: N 16,08 Gefunden: N 15,96 NMR (ppm, 100 MHz, CF3COOD): 5,56 (1H, s, ^CH-40 -COOH), 6,91 (1H, s, 5-H).
Beispiel 22
Zu einem Gemisch von 40 ml C.HC1 und 100 ml Wasser werden 8,8 g Äthyl-a-oxymino-(2-aminothiazol-4-yl)acetat 45 gelöst, während mit Eis gekühlt wird. Zu dieser Lösung wird tropfenweise innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 2,8 g NaN02 in 20 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden gerührt, während mit Eis gekühlt wird, und dann mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Der Ex-50 trakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert und das erhaltene Öl durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei Äthyl-a-oxyimino--(2-hydroxythiazol-4-yl)acetat erhalten wird.
NMR (ppm, 100 MHz, CDC1,): 1,37 (3H, t, CH.CHJ, 4,36 55 (2H, q, CH2CH3), 8,02 (1H, s, 5-H).
Beispiel 23
Zu einer Lösung von 1,3 g Äthyl-a-oxyimino-(2-hydroxy-thiazol-4-yl)acetat in 5 ml Äthanol werden 30 ml 50% ige 60 wässrige Ameisensäure gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Dieser Lösung werden innerhalb von 5 Minuten unter Rühren 1,17 g Zinkstaub allmählich zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt, während mit Eis gekühlt wird, und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem 65 Druck eingeengt und der Rückstand in 10 ml Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wird mit 10%igem wässrigem NaHCOa neutralisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das
624119
12
Äthylacetat wird abdestilliert und das erhaltene Öl durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei Äthyl-2-hy-droxythiazol-4-yl-glycin erhalten wird.
NMR (ppm, 100 MHz, CDC^): 1,22 (3H, t, -CH2CH3), 4,27 (2H, q, -CH2CH3), 4,65 (1H, s, ^CH-COOC2H5), 7,14 (1H, s, 5-H).
Der Ester wird mit ß,ß,ß-Trichloräthylchlorformiat in CH2C12 in Gegenwart von Triäthylamin acyliert, wobei Äthyl--a-(ß, ß, ß-trichloräthoxy carbony lamino)-(2-hydroxythiazol--4-yl)acetat erhalten wird.
Analyse für C^HnOgNaSC^,:
Berechnet: N 7,41 Gefunden: N 7,39 NMR (ppm, 100 MHz, CDC£S): 1,26 (3H, t, -CH,CH,), 4,22 (2H, q, -CH2CH13), 4,70 (2H, s, C£3PCH2), 5,42 (1H, d, ^CH-COOC2H0), 7,24 (1H, s, 5-H).
Beispiel 24
Zu einer Lösung von 1,93 g Äthyl-a-oxyimino-ß-oxo-y--chlorbutyrat in 10 ml Äthanol werden 1,27 g Äthyl thiono-carbamat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Nach der Abkühlung wird das Äthanol abgedampft und die zurückbleibende ölige Substanz durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei Äthyl-a-oxy-imino-(2-hydroxythiazol-4-yl)acetat erhalten wird. Der Ester ist mit der gemäss Beispiel 22 hergestellten Verbindung in jeder Hinsicht identisch.
Beispiel 25
Zu einer Lösung von 2,65 g Äthyl-a-acetamido-ß-oxo-y--brombutyrat in 10 ml Äthanol werden 1,09 g Methylthiono-carbamat gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden am Rückflusskühler erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Chloroformschicht wird gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei Äthyl-a-acetamido-(2-hydroxythiazol-4-yl)-acetat als ölige Substanz erhalten wird. Dieser Ester (2,0 g) wird in 10 ml Methanol gelöst. Zur Lösung wird eine Lösung von 3,09 g Ba(OH)2 . 8H20 in 50 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 70°C gerührt. Nach der Abkühlung lässt man gasförmiges C02 in das Reaktionsgemisch perlen, wodurch BaCOs ausgefällt wird. Das ausgefällte BaC03 wird abfiltriert u. das Filtrat durch eine mit dem Ionenaustauscherharz «Amberlite IR-120(H)» gefüllte Säule geleitet, wobei gereinigtes 2-Hydroxythiazol-4-yl-glycin erhalten wird. Diese Verbindung ist mit der gemäss Beispiel 21 hergestellten Verbindung in jeder Hinsicht identisch.
Beispiel 26
Zu einer Lösung von 2,2 g Äthyl-a-methoxyimino-ß-oxo--y-brombutyrat in 40 ml Äthanol werden 1,22 g Dimethyl-anilin und 2,2 g N-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl)thioharn-stoff gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden am Rückflusskühler erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand des Reaktionsgemisches wird aus Ligroin umkristallisiert, wobei 1,84 g Äthyl-a-methoxyimino-[2-(ß,ß,ß-tri-chloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetat vom Schmelzpunkt 125 bis 128°C in Form von Kristallen erhalten wird. Analyse für CnH1205N3SC.£3:
Berechnet: c" 32,65 H 2,99 N 10,38
Gefunden: C 32,81 H 3,14 N 10,19 NMR (ppm, 100 MHz, CDC^3): 7,15 (1H, s, 5-H).
Beispiel 27
Zu einer Lösung von 8,1 g ÄthyI-a-methoxyimino-[2--(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonvlamino)thiazol-4-yl]acetat in 50 ml Äthanol wird eine Lösung von 11,2 g KOH in einem
Gemisch von 30 ml Waser und 150 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit 10%iger wässriger HCl angesäuert und der abgeschiedene Feststoff abgetrennt. Durch Umkristallisation des Feststoffs aus wässrigem Methanol werden 4,1 g a-Methoxyimino-[2--(ß, ß, ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl] essigsäure vom Schmelzpunkt 162 bis 163°C erhalten.
Analyse für C9H805N3SC^u:
Berechnet: C 28,70 H 2,14 N 11,16 Gefunden: C 28,64 H 2,11 N 11,06 NMR (ppm. 100 MHz, CDC£3 + d0-DMSO): 7,26 (1H, s, 5-H).
Beispiel 28
Eine Lösung von 2,02 g ÄthyI-a-methoxyimino-[2-(ß,ß,ß--trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetat in 150 ml Äthanol, das 10% HCl enthält, wird in Gegenwart von 2,0 g 5%iger Palladiumkohle hydriert. Nachdem 240 ml Wasserstoff aufgenommen worden sind, wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und in 70 ml Äthylacetat suspendiert. Zur Suspension werden 20 ml 5%-iges wässriges NaHC03 gegeben. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 1,22 g [2-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]-glycin-äthylester erhalten werden.
Analyse für CjoH^O^NgSC.^:
Berechnet: C 31,89 H 3,21 N 11,16 Gefunden: C 31,91 H 3,00 N 10,63 NMR (ppm, 100 MHz, CF3COOD): 5,82 (1H, s, ^CH-COOC2H5), 7,74 (1H, s, 5-H).
Beispiel 29
1. Eine Lösung von 19,3 g Äthyl-a-oxyimino-ß-oxo-Y--chlor-butyrat und 8,0 g Thioharnstoff in 200 ml Äthanol wird 2 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 10%iger wässriger HCl gelöst. Die Lösung wird zur Entfernung von nicht umgesetztem Butyrat zweimal mit Äther gewaschen und mit NaHC03 auf pH 7,0 bis 7,5 eingestellt. Durch Extraktion des Gemisches mit Chloroform werden 6,4 g Äthyl-a-oxyimino-2-aminothiazol-4-ylacetat vom Schmelzpunkt 137 bis 138°C (Zers.) erhalten.
Analyse für C7Hi,03N3S:
Berechnet: C 39,06 H 4,21 N 19,52 Gefunden: C 39,64 H 4,09 N 19,62 IR (Nujol, cm-1): 3430 (C=NOH), 1710 Ester).
2. 2,15 g des in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten Äthyl-a-oxyimino-2-aminothiazol-4-ylacetats werden in einem Gemisch von 20 ml 50%iger wässriger Ameisensäure und 10 ml Methanol gelöst Zur Lösung werden 1,5 g Zinkstaub gegeben Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt, während mit Eis gekühlt wird. Das filtrierte Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand durch eine Säule geleitet, die mit dem Ionenaustauscherharz «Amberlite IR-120(H)» gefüllt ist. Die Säule wird zur Entfernung der Ameisensäure mit Wasser gewaschen und dann mit 10%iger wässrigem Ammoniak eluiert, wobei 1,49 g 2-Aminothiazol-4-yl-glycin erhalten werden. Durch Umkristallisation aus wässrigem Äthanol wird die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 186 bis 190°C (Zers.) erhalten. Analyse für C5H70,N3S . HaO:
Berechnet: C 32,96 H 4,43 N 23,06 Gefunden: C 32,94 H 4,61 N 22,22
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NMR (ppm, 100 MHz, CF3COOD): 5,25 (1H, s, ^;CH-COOH), 6,75 (1H, s, 5-H). ~
Mit Ninhydrin-Reagens färbt sich das Produkt rot.
Beispiel 30
Eine Lösung von 19,3 g Thioharnstoff und 53,5 g Äthyl--a-oxyimino-ß-oxo-Y-chlorbutyrat in 300 ml Äthanol wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser zum Rückstand wird die erhaltene wässrige Lösung zweimal mit Äther gewaschen. Dann werden 130 ml 85% ige wässrige Ameisensäure und 150 ml Äthanol zugesetzt. Diesem Gemisch werden 37 g Zinkstaub allmählich zugesetzt, während mit Eis gekühlt wird, worauf das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird.
Das filtrierte Reaktionsgemisch wird durch eine Säule geleitet, die mit dem Ionenaustauscherharz «Amberlite IR-120(H)» gefüllt ist. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit 10%igem wässrigem Ammoniak eluiert, wobei 27,5 g gereinigtes 2-Aminothiazol-4-yl-glycin erhalten werden. Diese Verbindung ist mit der gemäss Beispiel 29 hergestellten Verbindung in jeder Hinsicht identisch.
Beispiel 31
In 10 ml 50%iger wässriger Ameisensäure und 5 ml Äthanol werden 503 mg Äthyl-a-oxyimino-2-aminothiazol--4-yIacetat-hydrochlorid gelöst. Nach Zugabe von 300 mg Zinkstaub zu dieser Lösung unter Kühlen mit Eis wird das Gemisch 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 30°C eingeengt. Der Rückstand wird mit In-NaOH auf pH 7,5 eingestellt. Durch Extraktion mit Äthylacetat werden 130 mg 2-Aminothiazol-4-yl-glycin-äthylester erhalten.
NMR (ppm, 60 MHz, CF3COOD): 1,04 (3H, t, -CH.,CH,), 4,18 (2H, q, -ÇHXH,), 5,35 (1H, s, ^CH-COOC.H,), 6,90 (lH,s, 5-H). ~
Massenspektrum: m/e 201, 0549 (theoretisch 201, 0571).
Beispiel 32
Zu einer Lösung von 26,6 g Äthyl-a-acetamido-ß-oxo-y--brombutyrat in einem Gemisch von 50 ml Äthanol und 20 ml Äther werden 9,14 g Thioharnstoff und 15 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 50 ml Äthylacetat gegeben. Das Gemisch wird mit 3n-HCI extrahiert. Die hierbei abgetrennte wässrige Schicht wird mit In-NaOH auf pH 10 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dem Rückstand wird eine geringe Menge Chloroform zugesetzt, wobei 7,0 g ÄthyI-a-acetamido-2-amino-thiazol-4-yl-acetat vom Schmelzpunkt 161,1°C kristallisieren. Analyse für CnH13Q3N3S:
Berechnet: C 44,43 H 5,39 N 17,27 Gefunden: C 44,46 H 5,24 N 16,99
Beispiel 33
Zu einer Lösung von 34,6 g Äthyl-a-acetamido-ß-oxo--Y-brombutyrat in einem Gemisch von 50 ml Äthanol und 20 ml Äther werden 18,9 g N-Acetylthioharnstoff und 15 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden am Rückflusskühler erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit 5%igem wässrigem NaHCQs und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die durch Entfernung des Lösungsmittels aus dem Extrakt erhaltene ölige Substanz wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei 4,46 g Äthyl-
-a-acetamido-2-acetamidothiazol-4-yI-acetat vom Schmelzpunkt 148,9 bis 150°C erhalten werden.
Analyse für CuHiriO,N3S . % H20:
Berechnet: C 45,59 H 5,39 N 14,50 s Gefunden: C 45,73 H 5,40 N 14,21
Beispiel 34
Zu einer Lösung von 2,51 g N-(ß,ß,ß-Trichloräthoxy-carbonyl)thioharnstoff und 2,66 g Äthyl-a-acetamido-ß-oxo-io -y-brombutyrat in 50 ml Äthanol werden 1,8 g N,N-Dime-thylanilin gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit 3n-HCl und dann mit Wasser gewa-15 sehen und getrocknet. Der durch Entfernung des Chloroforms erhaltene Feststoff wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei 1,43 g Äthyl-a-acetamido-2-(ß,ß,ß--trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-acetat vom Schmelzpunkt 161,9"C erhalten werden.
20 Analyse für C^H^O.-.N.SC^ . ^ H20:
Berechnet: C 33,70 H 3,54 N 9,82 Gefunden: C 33,69 H 3,64 N 10,06 NMR (ppm, 100 MHz, d,rDMSO): 1,15 (3H, t, -CH2CH3), 4,09 (2H, q, -CH..CH ,), 1,88 (3H, s, COOH,), 4,96 (2H, 5 s, C£,SCCHJ, 5,42 (1H, d, ^CHCOOC.,H=), 7,13 (1H, s, 5-H).
Beispiel 35
Zu einer Suspension von 100 mg Äthyl-a-acetamido-2-30 -(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazoI-4-yl-acetat in 5 ml Wasser werden 2 ml In-NaOH gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat gewaschen und die wässrige Schicht mit ln-HCl auf pH 2,0 eingestellt und dann mit 35 Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 65 mg N-Acetyl-2-(ß,ß,ß-trichlor-äthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-glycin vom Schmelzpunkt 158,0°C erhalten werden.
Analyse für CjoHmOnNjSC^j. y2 H20:
40 Berechnet: C 30,05 H 2,77 N 10,51 Gefunden: C 30,15 H 2,52 N 10,23 NMR (ppm, 100 MHz, dl;-DMSO): 1,89 (3H, s, COOC2), 4,97 (2H, s, C£3CCH2), 5,40 (1H, d, ^CHCOOH), 7,10 (1H, s, 5-H).
45
Beispiel 36
Zu einer Lösung von 238 mg Äthyl-a-oximino-ß-oxo-y--brombutyrat in 10 ml Äthanol werden 251 mg N-(ß,ß,ß--TrichloräthoxycarbonyDthioharnstoff gegeben. Das Gemisch so wird 6 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Nach der Abkühlung werden 50 ml Chloroform zugesetzt. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und anschliessende Reinigung durch Chromatogra-55 phie an Kieselgel werden 164 mg Äthyl-a-oximino-a-[2--(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetat erhalten.
Analyse für C^H^N-sO-SC.^:
Berechnet: C 30,74 H 2,58 N 10,75 C£ 27,23 60 Gefunden: C 30,95 H 2,51 N 10,75 Cf 27,02 NMR (ppm, 100 MHz, CDC£;i): 1,35 (3H, t, CH3CH2), 4,36 (2H, q, CH.ÇH,), 4,87 (2H, s, CfXOTL), 7,94 (IH, s, Thiazolringproton).
65 Beispiel 37
Eine Lösung von 2,0 g ÄthyI-a-oximino-a-[2-(ß,ß,ß-tri-chloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetat in 50 ml Äthanol, das 10% Salzsäure enthält, wird über 0,5 g 5%iger Pal
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ladiumkohle unter Schütteln hydriert. Nach Aufnahme von 90 ml Wasserstoff hört die Reaktion auf. Nach Zugabe von weiteren 1,5 g Katalysator werden 170 ml Wasserstoff aufgenommen. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und abgetrennt. Der abgetrennte Feststoff wird in 5 ml Wasser gelöst und mit 10%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über waserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei 560 mg 2-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbo-ny!amino)thiazol-4-yl-glycinäthylester erhalten werden. Analyse für C10HlzNsO.,SC.£s:
Berechnet: C 31,89 H 3,21 N 11,16 Gefunden: C 31,91 H 3,00 N 10,63 NMR (ppm, 100 MHz, CF3C02D): 1,37 (3H, t, ÇHXH.,), 4,47 (2H, q, CH2CH3), 4,98 (2H, s, C£3CCH2), 5,82 (1H, s, CH), 7,74 (1H, s, Thiazolringproton).
Beispiel 38
Zu einer Lösung von 3,40 g 2-(ß,ß,ß-Trichloräthoxy-carbonylamino)thiazol-4-yl-gIycin-äthylester in 50 ml Chloroform werden allmählich 1,2 g Triäthylamin und 2,50 g ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonylchlorid gegeben, während bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach einer Rührdauer von 30 Minuten werden 100 ml Chloroform dem Gemisch zugesetzt. Die erhaltene organische Lösung wird mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung, ln-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird n-Hexan zum Rückstand gegeben, wobei das rohe Produkt erhalten wird. Dieses Produkt wird aus einem Gemisch von Ligroin und n-Hexan umkristallisiert, wobei 4,11 g 2-(ß,ß,ß-TrichIor-äthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-N-(ß,ß,ß-trichloräthoxy-carbonyl)glycin-äthylester erhalten werden. Ausbeute 82%. Analyse für CJ3H13,N3OuSCf(1:
Berechnet: C 28,28 H 2,37 N 7,61 Gefunden: C 28,39 H 2,38 N 7,71 NMR (ppm, 100 MHz, CDC^3): 1,21 (3H, t, CH,3CH2), 4,60 (2H, q, CH3CH2), 4,83 und 4,86 (4H, zwei s, C£.,tCCH2), 5,60 (1H, d, CH), 6,98 (1H, s, Thiazolringproton), 7,38 (1H, d, a-NH).
Beispiel 39
Zu einer Lösung von 3,82 g 2-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycar-bonyIamino)thiazol-4-yl-N-(ß, ß, ß-trichIoräthoxycarbonyl)gly-cin-äthylester in 150 ml Äthanol wird eine Lösung von 1,94 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser gegeben, während bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach einer Rührdauer von 30 Minuten wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 50 ml Wasser gegeben. Die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen, mit ln-Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt und zweimal mit je 70 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wird n-Hexan gegeben, wobei sich ein rohes Produkt abscheidet. Das rohe Produkt wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Ligroin umkristallisiert, wobei 1,83 g 2-(ß,ß,ß-TrichIoräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-N-(ß,ß,ß--trichloräthoxycarbonyDglycin erhalten werden. Ausbeute 50%.
NMR (ppm, 100 MHz, CDC£S): 4,80 (4H, s, C^CCH2), 4,65 (1H, s, 2-NH), 5,48 (1H, breit d, CH), 6,14 (1H, breit d, a-NH), 6,95 (1H, s, Thiazolringproton).
Beispiel 40
Zu einer Suspension von 3,46 g 2-Aminothiazol-4-yl-gly-cin in 100 ml N,N-Dimethylacetamid werden tropfenweise 12,66 g ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonylchlorid gegeben, wäh-5 î end 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach weiterem Rühren für 30 Minuten werden 250 ml Äthylacetat zum Reaktionsgemisch gegeben. Die erhaltene Lösung wird mit 70 ml ln-Salzsäure gewaschen. Das Äthylacetat wird abgetrennt, worauf dreimal mit 50 ml 3%iger wässriger Kalo liumhydroxydlösung extrahiert wird. Die vereinigten wäss-rigen Extrakte werden mit Äthylacetat gewaschen, mit ln-Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt und dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-15 trocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe von n-Hexan zum öligen Rückstand wird das rohe Produkt ausgefällt. Das rohe Produkt wird abgetrennt und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Ligroin umkristallisiert, wobei 510 mg 2-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonylamino)-20 thiazol-4-yl-N-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl)glycin erhalten werden. Dieses Produkt ist mit der gemäss Beispiel 39 hergestellten Verbindung in jeder Hinsicht identisch.
Beispiel 41
25 Zu einer Suspension von 2,4 g 7-Amino-3-(l-methyl-lH--tetrazoI-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 20 ml Dimethylacetamid werden 2,4 g des cyclischen Carbonsäureanhydrids von a-Hydroxy-2-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl-amino)thiazol-4-ylessigsäure (hergestellt auf die in Beispiel 4 30 beschriebene Weise) gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Äthylacetat wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wird mehrmals mit 5%igem wässrigem NaHC03 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 10%iger wässriger HCl 35 auf pH 3,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen und getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels werden 1,8 g 7ß-{a-Hydroxy-[2-(ß,ß,ß-trichlor-äthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetamido}-3-(l-methyl-40 -lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure als Gallerte erhalten, die dann in 100 ml 90%iger wässriger Ameisensäure gelöst wird, während mit Eis gekühlt wird. Zu dieser Lösung werden 1,8 g Zinkstaub gegeben, worauf eine Stunde gerührt wird, während mit Eis gekühlt wird. Das 45 Reaktionsgemisch wird filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 100 ml Wasser gegeben, worauf man zur Ausfällung des Zinksulfids gasförmigen Schwefelwasserstoff durch die wässrige Lösung perlen lässt. Das Zinksulfid wird abfiltriert und das Filtrat unter so vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 5%-iger wässriger NaHCO;i-Lösung gelöst. Die Lösung wird durch eine Säule geleitet, die mit dem Polystyrolharz «Amberlite XAD-2» gefüllt ist, wobei gereinigtes 7ß-[a-Hydroxy-a-(2--aminothiazol-4-yl)-acetamido] -3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-y 1-55 thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz erhalten wird.
Analyse für C15HltiOr,N8SaNa . 3 H20:
Berechnet: C 32,14 H 3,78 N 19,99 Gefunden: C 32,53 H 3,77 N 19,50 60 NMR (ppm, 100 MHz, D20): 3,71 (2H, q, 2-CH2), 4,14 (3H, s, N-CH3), 5,28 (1H, s, ^CH-CONH), 5,22 (1H, d, 6-H), 5,75 (1H, d, 7-H), 6,84 (1H, s, 5-H).
Beispiel 42
65 Zu einer Lösung von 100,8 mg NaHC03 und 127,6 mg 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol in 10 ml Wasser werden 486 mg Natrium-7ß-[a-hydroxy-(2-aminothiazol-4-yI)acet-amido]cephalosporanat gegeben. Das Gemisch wird 20 Stun
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den bei 55°C gerührt. Nach der Abkühlung wird das Gemisch durch eine Säule geleitet, die mit dem Polystyrolharz «Amberlite XAD-2» gefüllt ist, wobei gereinigtes Natrium--7ß-[a-hydroxy-(2-aminothiazol-4-yl)acetamidoJ-3-(l-methyI--lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, das mit der gemäss Beispiel 41 hergestellten Verbindung in jeder Hinsicht identisch ist, erhalten wird.
Beispiel 43
Zu einer Suspension von 781 mg a-Äthoxyimino-[2--(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazoI-4-yI]essigsäure in 15 ml CH2C1„ werden 625 mg Phosphorpentachlorid gegeben. Das Gemisch wird homegenisiert, indem es 10 Sekunden gerührt wird. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 10 ml Aceton gelöst. Getrennt hiervon werden 657 mg 7-Amino-3-(l-methyl-lH--tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 1,68 g NaHC03 in einem Gemisch von 20 ml Wasser und 10 ml Aceton gelöst. Dieser Lösung wird tropfenweise innerhalb von 30 Minuten die obengenannte Acetonlösung zugesetzt, während mit Eis gekühlt wird. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zur Entfernung des Acetons unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat gewaschen, mit ln-HCl auf pH 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfa getrocknet und eingeengt, wobei 925 g 7ß- { a-Äthoxyimino- [2-(ß, ß, ß-trichloräthoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl]acetamido}-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten werden. Ausbeute 66,0%.
NMR (ppm, 100 MHz CF3COOD): 1,50 (3H, t, CH.CH^),
4,60 (2H, q, -CH.,CH3), 3,85 (2H, q, 2-CH2), 4,12 (3H, s,
N-CHS), 4,98 (2H, s, Q,,CCH2-), 5,38 (1H, d, 6-H), 6,02
(1H, q, 7-H), 7,91 (1H, s, 5-H).
Beispiel 44
In 20 ml Wasser werden 667 mg Natrium-7ß-{a-äthoxy-imino-[2-(ß,ß-ß-trichloräthoxycarbonyIamino)thiazol-4-yl]-acetamido}cephalosporanat, 90 mg NaHCO, und 120 mg 5-Mercapto-l-methyI-lH-tetrazol gelöst. Das Gemisch wird 8 Stunden bei 60°C gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit ln-HCl auf pH 2,0 eingestellt und der Feststoff abgetrennt. Der abgetrennte Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentachlorid unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 238 mg 7ß-{a-Äthoxyimino-[2--(ß,ß,ß-trichIoräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl] acetamido } --3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure erhalten werden. Diese Verbindung ist mit der gemäss Beispiel 43 hergestellten Verbindung in jeder Hinsicht identisch.
Beispiel 45
Zu einer Suspension von 2,92 g alpha-Äthoxyimino[2--(chloracetamido)thiazol-4-yl]essigsäure in 50 ml Methylenchlorid werden 2,08 g Phosphorpentachlorid gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worauf das Methylenchlorid abdestilliert und der Rückstand in 30 ml Aceton aufgenommen wird. Die Acetonlösung wird tropfenweise unter Eiskühlung in. einem Zeitraum von 15 Minuten zu einer Lösung von 3,29 g 7-Amino-3-(l-methyl-- 3 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 8,4 g Natriumbicarbonat in einem Gemisch von 100 ml Wasser und 50 ml Aceton gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Acetons eingeengt. Das Konzentrat wird mit Äthylacetat gewaschen und mit 3n Salzsäure auf pH 2,0 unter Eiskühlung eingestellt, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf durch Abde-stillieren des Lösungsmittels 3,80 g 7ß-{alpha-Äthoxyimino-[2-(chloracetamido)thiazol-4-ylJacetamido|-3-(l-methyl-lH--tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wird. Ausbeute 63,1 %.
NMR (ppm, 60 MHz, d(1-DHSO): 1,34 (3H, t, CHaCH2-), 3,56 (2H, breit S, 2-CH2), 3,95 (3H, S, N-CHJ, 4,05-4,50 (4H, m, CH3CH2- and 3-CH.,), 4,24 (2H, S, Cf CH.,CO), 5,04 (1H, d, 6-H), 5,70 (1H, d, 7-H), 7,82 (IH, S, Thiazolringproton).
IR (KBr, cm-1): 1760 (ß-lactam), 1035 ( = N-0-C).
Beispiel 46
Zu einer Lösung von 3,90 g Natrium 7ß{alpha-Äthoxy-imino-[2-(chloracetamido)thiazol-4-yIJacetamido}-3-(l-me-thyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat in 50 ml Wasser werden 1,52 g Thioharnstoff gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt und auf einen pH von 2,0 mit 1 n Salzsäure eingestellt. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 2,40 g 7ß-[alpha-Äthoxyimino-(2--aminothiazol-4-yl)acetamidoJ -3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl--thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten werden. Ausbeute 73,1%.
NMR (ppm, 60 MHz, d,rDMSO): 1,26 (3H, t, CH,3CH2-), 3,84 (3H, S, N-CH3), 3,90-4,40 (4H, m, CH .CH,,- und 3-CH2), 5,02 (1H, d, 6-H), 5,70 (1H, d, 7-H), 7,94 (1H, S, Thiazolringproton).
IR (KBr, cm-1): 1770 (ß-lactam), 1030 (=N-0-C).
Beispiel 47
2,0 g 7ß-Lalpha-Äthoxyimino-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4--carbonsäure werden in 50 ml 90%iger Ameisensäure gelöst. Zu dieser Lösung werden 2,48 g Zinkstaub unter Rühren und Kühlen auf eine Temperatur von — 10°C gegeben, worauf die Mischung weitere 15 Minuten gerührt wird. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. In das Filtrat wird Äther gegossen, um einen weissen Feststoff auszufällen, der mit Hilfe von Zentrifugalkraft abgetrennt und dreimal mit Äther gewaschen und getrocknet wird (Ausbeute 1,66 g). Der weisse Feststoff wird in wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird unter Verwendung einer mit dem Polystyrolharz «Amberlite XAD-2» gefüllten Säule gereinigt und die mit Wasser eluierten Fraktionen gefriergetrocknet, um Natrium-7ß--[(2-Aminothiazol-4-yI)glvcylamido 1-3-0-methyl-1 H-tetrazol--5-ylthiomethyl)-3-cephcm-4-carboxylat zu erhalten. NMR (ppm, 100 MHz, D20): 3,94 (3H, S, N-CH3), 6,74 (1H,
S, Thiazolringproton).
IR (KBr, cur1): 1760 (ß-lactam).
UV (H20, nm): 260 (cephem).
Beispiel 48
(1) Zu einer Suspension von 6,25 g Phosphorpentachlorid in 45 ml wasserfreiem, auf — 10°C gekühltem Methylenchlorid werden 20 ml einer wasserfreien Methylenchloridlösung gegeben, die 2,4 g Pyridin enthält. Die Lösungsmischung wird 30 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wird tropfenweise eine Lösung von 9,3 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(l--methyl-lH-tetrazol-5-yIthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säurebenzhydrylester in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid während 30 Minuten unter Rühren bei — 20°C bis — 10°C gegeben. Die Mischung wird weitere 2 Stunden bei derselben Temperatur gerührt und dann auf —30 bis — 20°C gekühlt,
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worauf tropfenweise 56 ml Methanol zugegeben werden. Die so erhaltene Lösung wird 30 Minuten gerührt, wobei die Temperatur der Lösung zwischen —5 und +5°C gehalten wird und dann werden 60 ml Wasser tropfenweise zugegeben, worauf weiteres Rühren während 30 Minuten erfolgt. Die Methylenchloridschicht wird mit gesättigter wässriger NaCl-Lö-sung gewaschen und eingeengt. Zum Konzentrat wird eine Mischung von Wasser und Äthylacetat unter Rühren gegeben, wobei 4,746 g 7-Amino-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester als Kristalle erhalten werden. Ausbeute 64,0%.
(2) Zu einer Suspension von 2,05 g alpha-Äthoxyimino--alpha-|2-(chloracetamido)thiazoI-4-yl]essigsäure in 50 ml Methylenchlorid werden 1,50 g Phosphorpentachlorid unter Kühlung gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt lind der Destillation zur Entfernung des Methylenchlorids unterworfen. Der Rückstand wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Tetrahydrofuranlösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 2,92 g 7-Amino-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem--4-carbonsäurebenzhydryIester in 50 ml absolutem Methylenchlorid gegeben, worauf 2,87 g Pyridin unter Eiskühlung zugegeben werden. Nach Beendigung der Zugabe und nachdem die Temperatur der Lösung Raumtemperatur erreicht hat, wird die Lösung 2 Std. gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 100 ml Äthylacetat und einer geringen Menge Tetrahydrofuran gelöst. Die so erhaltene Lösung wird mit verdünnter Salzsäure, wässriger Natriumbicar-bonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wird mit Hilfe einer Kieselgelsäule gereinigt. Die mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Chloroform (1 : 1) eluierten Fraktionen werden eingeengt, wobei 2,36 g 7ß-(alpha-Äthoxyimino-[2-(chloracetamido)thiazol-4-yl]acet-amido }3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-y lthiomethyl)-3-cephem-4--carbonsäurebenzhydrylester erhalten werden. Ausbeute 50%. NMR (ppm. 60 MHz, CDCf,,): 1,34 (3H, t, CH,CH.,-), 3,68 (2H breit, S, 2-CH,), 3,80 (3H, S. N-CHS), 4,26 (2H, S, C/ÇHXO), 5,04 (1H, d, 6-H), 5,92 (1H, q, 7-H), 6,94 (IH, S, -CHPh2), 7,20-7,60 (10H, m, Ph2), 7,90 (IH, S, Thiazolringproton), 8,45 (IH, d, 7-NH).
Beispiel 49
Zu einer Lösung von 2,2 g 7ß-{alpha-Äthoxyimino-[2--(chloracetamido)thiazol-4-yl J acetamido }-3-( 1 -methyl- 1H--tetrazol-5-vIthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydryl-ester in 20 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 550 mg Thioharnstoff in 20 ml Äthanol gegeben, worauf 50 mg Tri-äthylbenzylammoniumbromid zugegeben werden. Die Mischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Äthylacetat und Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, worauf sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Die getrocknete Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei ein Pulver erhalten wird, das mit Chloroform und Äther gewaschen und getrocknet wird. Dabei erhält man 1,047 g 7ß-[aIpha-Äthoxyimino-(2--aminothiazol-4-yl)acetamido] -3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester. Ausbeute 52,9%.
NMR [ppm, 60 MHz, CDC^:t + d„-DMSO (3:1)]: 1,38 (3H, t, CH;.CH2-), 3,78 (2H, breit, 2-CH.,), 3,90 (3H, S, N-CH3), 4.30 (2H, breit, S, 3-CH,), 4,38 (2H, q, CHaCH2), 5,14 (1H, d, 6-H), 6,00 (1H, d, 7-H), 6,88 (IH, S, CHPh2), 7.20-7,60 (10H, m, Ph,), 7,48 (IH, S, Thiazolringproton).
Beispiel 50
Zu einer Lösung von 750 mg 7ß-[aIpha-Äthoxyimino-(2--aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyI)-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester in 10 ml 90%iger Ameisensäure werden 654 mg Zinkstaub gegeben und auf — 10°C gekühlt. Nachdem die Mischung 20 Minuten bei — 10°C und weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Dabei werden 465 mg eines schaumartigen Materials erhalten. Das gesamte schaumartige Material wird in einem Gemisch von 2 ml Trifluoressigsäure und 0,5 ml Anisol gelöst, 30 Minuten unter Eiskühlung und dann 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Lösung wird eingeengt und zum Rückstand Äther gegeben, um einen Feststoff auszufällen. Der Feststoff wird zweimal mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 320 mg festes Produkt erhalten werden. Dieses feste Produkt wird in einer überschüssigen Menge von wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit einer Säule, die mit dem Polystyrolharz «Amberlite XAD-2» gefüllt ist, gereinigt. Die mit Wasser eluierten Fraktionen werden gefriergetrocknet, wobei Natrium 7ß-[(2-AminothiazoI-4-yl)-glycylamido]-3-(l-methyl--1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxyIat erhalten wird. Dieses Produkt ist mit der gemäss Beispiel 47 erhaltenen Verbindung in jeder Hinsicht identisch.
Beispiel 51
Zu einer Lösung von 18,7 g Äthyl alpha-Äthoxyimino--ß-oxobutyrat in 100 ml Chloroform wird tropfenweise eine Lösung von 15,9 g Brom in 20 ml Chloroform unter Eiskühlung gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten bei derselben Temperatur und weitere 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, worauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Die getrocknete Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Zum Rückstand werden 250 ml Äthanol und 15,2 g Thioharnstoff gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und gekühlt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Zum Rückstand werden 250 ml Wasser zum Ausfällen eines Feststoffs gegeben, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Dies ergibt 17,9 g Äthyl alpha-Äthoxyimino-2-aminothiazol-4-yl-acetathydrobromid. Ausbeute 55%.
Analyse für C^H^NsO^SBr:
Berechnet: C 33,34 H 4,35 N 12,96 Gefunden: C 32,52 H 3,98 N 12,92 NMR (ppm, 100 MHz, d,rDMSO): 1,30 und 1,32 (6H zwei t, CH^CH,), 4,28 und 4,37 (4H, zwei q, CTLCTL), 7,63 (IH, S, Thiazolringproton), 9,12 (2H, breit S, NH«),
Beispiel 52
Zu einer Lösung von 2,43 g Äthyl alpha-Äthoxyimino-2--aminothiazol-4-ylacetathydrobromid in 25 ml wasserfreiem N,N-Dimethylacetamid werden 1,43 g Chloracetylchlorid unter Kühlen und Rühren gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten unter Eiskühlung und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 150 ml Äthylacetat gegeben. Das Gemisch wird wiederholt mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Die Äthylacetatschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Zum Rückstand wird Wasser gegeben, wobei ein
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Feststoff ausfällt. Dieser wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,90 g Äthyl alpha-Äthoxyimino-2-(chloracetamino)--thiazol-4-ylacetat. Ausbeute 79%.
NMR (ppm, 100 MHz, du-DMSO): 1,24 und 1,27 (6H, zwei t, ÇH3CH0), 4,22 (4H, zwei q, CH:,QHL), 4,30 (2H, S, QCH.CÓ), 7,99 (IH, S, Thiazolringproton).
Beispiel 53
1,06 g Äthyl alpha-Äthoxyimino-2-(chloracetylamino)--thiazol-4-ylacetat werden in einer Lösung von 0,94 g Ka-liumhydroxyd in einem Gemisch von 40 ml Äthanol und 2 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird bei Raumtemperatur gerührt, bis eine Lösung erhalten wird, worauf weitere 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Lösung wird zur Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck üestilliert. Der Rückstand wird mit In Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 2,0 eingestellt, wobei Kristalle ausfallen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,88 g alpha-Äthoxyimino-2-(chlor-acetylamino)thiazol-4-ylessigsäure. Ausbeute 91 %.
Analyse für QH^NaO.jSC^:
Berechnet:' C 37,05 H 3,45 N 14,41 Gefunden: C 37,17 H 3,44 N 14,09 NMR (ppm, 100 MHz, d0-DMSO): 1,28 (3H, t, CHSCH2), 4,22 (2H, q, CH3ÇH,), 4,32 (2H, S, C^CH.CO), 8,00 (IH, S, Thiazolringproton).
Beispiel 54
(1) Zu einer Lösung von 5,03 g N-(ß,ß,ß-Trichloräthoxy-carbonyl)thioharnstoff und 5,32 g Äthyl alpha-Äthoxyimino--ß-oxo-Y-brombutyrat in 50 ml Äthanol werden 3,03 g N,N-Dimethylanilin gegeben und die Mischung 2 Stunden in einem Wasserbad auf 80°C erhitzt. Die erhaltene Lösung wird zur Entfernung des Äthanols destilliert und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Man erhält 7,85 g Äthyl alpha-(2-ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonylaminothiazol--4-yl)-alpha-äthoxyiminoacetat als ÖL
(2) Zu einer Lösung von 2,00 g Äthyl alpha-(2-ß,ß,ß-Tri-chloräthoxycarbonyIaminothiazol-4-yl)-alpha-äthoxyimino-acetat in 40 ml Methanol werden 20 ml In Natriumhydroxyd-gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden bei 50aC gerührt und eingeengt. Zum Konzentrat werden 50 ml Wasser gegeben und die so erhaltene Lösung wird zweimal mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird auf pH 2,0 mit 3n Salzsäure eingestellt, um einen weissen Feststoff abzutrennen. Der weisse Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1,40 g alpha-Äthoxyimino-2-(ß,ß,ß--trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-ylessigsäure erhalten werden. Ausbeute 74,9%.
Analyse für ClnH]0N3Or,SC/3:
Berechnet: C 30,75 H 2,58 N 10,76 Gefunden: C 30,87 H 2,41 N 10,66 NMR (ppm, 60 MHz, d,rDMSO): 1,13 (3H, t, CH3CH„), 4,06 (2H, q, CH3CH2), 4,90 (2H, S, C^CCHX», 7,40 (IH, S, Thiazolringproton).
Beispiel 55
Zu einer Suspension von 6,0 g 7alpha-Methoxy-7ß-ami-no-3-desacetoxycephalosporansäure t-butylester in 180 ml N,N-Dimethylacetamid werden unter Rühren 8,25 g gepulvertes 2-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl--alpha-hydroxyessigsäure cyclisches Carboxyanhydrid gegeben und dann eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gut mit 500 ml Äthylacetat geschüttelt, worauf die organische Schicht mit Wasser, 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger NaCl-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Die Äthylacetatschicht wird zur Entfernung des Äthylacetats destilliert, wobei 10,2 g rohes 7alpha-Methoxy-7ß-[2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl-alpha-hydroxyacetamidoJ-3-desacetoxycephalo-sporansäure t-Butylester als Öl erhalten werden. Zur Lösung dieses öligen Produkts in 400 ml 90%iger Ameisensäure werden 10 g Zinkstaub unter Kühlung und Rühren gegeben und die Mischung wird 2 Stunden umgesetzt. Nachdem die unlöslichen Bestandteile abfiltriert worden sind, wird das Filtrat zu 200 ml einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gegeben und die erhaltene Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf zur Entfernung des Äthylacetats destilliert wird. Dabei werden 5,3 g rohes 7alpha-Methoxy-7ß-[(2-amino-thiazol-4-yl)-alpha-hydroxyacetamido]-3-desacetoxycephalo-sporansäure t-Butylester als Öl erhalten.
Dieses ölige Produkt wird zu einer Mischung von 25 ml Trifluoressigsäure und 25 ml Anisol unter Eiskühlung gegeben, worauf die Mischung 30 Minuten unter denselben Bedingungen gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird in 200 ml absoluten Äther gegossen und die erhaltene Fällung abfiltriert. Die Fällung wird in 30 ml 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und die erhaltene Lösung über eine Säule, die mit dem Polystyrolharz «Amberlite XAD-2» gefüllt ist, gegeben, worauf mit Wasser eluiert wird. Dies ergibt 525 mg Natrium 7alpha-Methoxy-7ß-[(2-aminothiazol--4-yl)-aIpha-hydroxyacetamido | -3-desacetoxycephalosporanat als Pulver.
Analyse für C,.H.-.O^N,S,,Na . 2 H,,0:
Berechnet: C 36,67 H 4,17 N 12,22 Gefunden: C 36,23 H 4,38 N 11,97 NMR (ppm, 100 MHz, CFXOOD): 2,15 (3H, S, 3-CH:!), 3,45 (3H, S, 7-OCH,), 6,25 (IH, S, Thiazolringproton).
Beispiel 56
Zu einer Lösung von 27,3 g Äthyl alpha-methoxyimino--ß-oxobutyrat in 120 ml Chloroform wird tropfenweise eine Lösung von 25,3 g Brom in 30 ml Chloroform über eine Zeit von 30 Minuten gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die getrocknete Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei ein öliges rohes Produkt von Äthyl alpha-methoxyimino-ß-oxo-Y-brombutyrat erhalten wird. Das rohe Produkt wird in 250 ml Äthanol gelöst, worauf 24 g Thioharnstoff zugegeben werden. Dann wird 3 Stunden am Rückflus erhitzt. Nach Abkühlen wird die Fällung abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und dann in 300 ml eines Gemisches von Äthylacetat und Tetrahydrofuran (1:1) suspendiert. Zu dieser Suspension werden 200 ml einer 10%-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben und die Lösung kräftig durchgeschüttelt. Die organische Schicht wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei man Kristalle erhält, die mit Äther gewaschen werden. Dies ergibt 16,86 g Äthyl alpha-methoxyimino-alpha-(2-ami-nothiazol-4-yI)acetat. Schmelzpunkt 112 bis 113°C.
Analyse für CyHnN:.0:lS:
Berechnet: C 41,91 H 4,84 Gefunden: C 41,20 H 4,70 NMR (ppm, 60 MHz, CDC^,): 4,04 (3H, S, OCH,), 7,44 (IH, S, Thiazolringproton).
Beispiel 57
Zu einer Lösung von 10 g Äthyl alpha-methoxyimino--alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acetat in 100 ml Dimethylacet-amid werden tropfenweise 5,91 g Chloracetylchlorid unter
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Eiskühlung gegeben. Nachdem eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und die erhaltene Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Dies ergibt 12,66 g Äthyl alpha-methoxyimino-alpha-[2-(chlor-acetamido)thiazol-4-ylJacetat als Kristalle. Schmelzpunkt 81 bis 82°C.
Analyse für C^H^.NjO^C^:
Berechnet: C 39,29 H 3,96 Gefunden: C 38,74 H 3,58 NMR (ppm, 60 MHz, CDC£S): 4,10 (3H, S, OCHa), 4,24 2H, S, C^CHXO-), 7,94 (IH, S, Thiazolringproton).
Beispiel 58
12,66 g Äthyl alpha-methoxyimino-aIpha-[2-(chloracet-amido)-thiazoI-4-ylJacetat werden zu einer Lösung 11,74 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 25 ml Wasser und 500 ml Äthanol gegeben. Nach 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung zur Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird zu Wasser gegeben und die erhaltene Lösung durch Zusatz von normaler Salzsäure angesäuert, worauf die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren abgetrennt werden. Dies ergibt 10,54 g alpha-Methoxyimino-alpha-l2-(chloracetamido)-thiazol-4-yiJacetat. Schmelzpunkt 182 bis 183°C.
Analyse für CsHsN301SCi':
Berechnet: C 34,60 H 2,90 N 15,13 Gefunden: C 34,53 H 3,00 N 14,80 NMR (ppm, 60 MHz, d,rDMSO): 4,00 (3H, S, OCH,3), 4,38 (2H, S, C^CHXO), 8,00 (IH, S, Thiazolringproton).
Beispiel 59
Zu einer Suspension von 555,4 mg alpha-Methoxyimino--alpha-[2-(chloracetamido)thiazoI-4-yl]essigsäure in 5 ml Methylenchlorid werden 416,3 mg Phosphorpentachlorid unter Eiskiihlung gegeben. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten gerührt und n-Hexan zugegeben, um 620 mg alpha-Methoxy-imino-alpha-l2-(chloracetamido)thiazol-4-ylJacetylchlorid-hydrochloridsalz auszufällen.
Analyse für C,H7N,OsSC^.,. HC£:
Berechnet: C 28,89 H 2,42 N 12,63 Gefunden: C 28,35 H 2,81 N 12,00 5,26 g dieses Salzes werden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 2.66 g Pyridin und 4 g 7-Aminocephalosporansäure t-Butylester in 60 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 60 ml Chloroform dem Reaktionsgemisch zugegeben und die erhaltene Lösung 2mal mit 0,5n Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen wird die Lösung destilliert, wobei 5 g eines weissen Pulvers von 7ß-{alpha-Methoxy-imino-alpha[2-(chloracetamido)thiazol-4-yI]acetamido]-ce-phalosporansäure t-Butylester erhalten werden. Schmelzpunkt 126 bis 127°C.
Analyse für C^H^N.-.O^S.jCi1:
Berechnet: C 44,93 H 4,46 N 11,91 Gefunden: C 44,74 H 4,64 N 11,61 NMR (ppm, 60 MHz, CDC^;t): 1,50 (9H, S, t-C4H,,), 2,10 (3H, S, CH:lCO), 4,10 (3H, S, OCH,), 4,28 (2H, S, C^CHXO), 7,84 (IH, S, Thiazolringproton).
Beispiel 60
5 g des in Beispiel 59 erhaltenen 7 ß- {alpha-Methoxy-imino-alpha-[2-(chloracetamido)-thiazol-4-yl]acetmido}-cephalosporansäure t-Butylesters, 970,5 mg Thioharnstoff und 250 mg Triäthylbenzylammoniumbromid werden in einem Gemisch von 25 ml Äthanol und 500 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur während einer Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 100 ml 10%ige wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und eingeengt. Das ölige Konzentrat wird der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen, wobei 2,23 g 7ß--Lalpha-Methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-cephalosporansäure t-Butylester als Pulver erhalten werden. NMR (ppm, 60 MHz, CDC£3): 1,54 (9H, S, t-C4H0), 2,08 (3H, S, CH3.CC)), 4,12 (3H, S, OCH3), 7,45 (IH, S, Thiazolringproton).
Dieses Pulver wird in einem Gemisch von 1,6 ml Anisol und 16 ml Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 200 ml eines Gemisches von Äther und Hexan (10 : 1) zugegeben, wobei das 7ß [alpha-Methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amidoJ cephalosporansäuretrifluoressigsäuresalz ausgefällt wird, das abfiltriert und mit Äther gewaschen wird. Ausbeute 1,45 g.
NMR (ppm, 60 MHz, CFl3COOH): 1,85 (3H, S, CHaCO), 4,00 (3H, S, OCH,), 7,74 (1H, s, Thiazolringproton).
Beispiel 61
Eine Lösung von 450 mg 7ß-[alpha-Methoxyimino-alpha--(2-aminothiazoI-4-yl)acetamido]cephalosporansäuretrifluor-essigsäuresalz und 170 mg Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser wird über eine Säule gegeben, die mit dem Polystyrolharz «Amberlite XAD-2» gefüllt ist, und mit Wasser eluiert. Dies ergibt 141 mg Natrium 7ß-[alpha-Methoxyimino-alpha-(2--aminothiazol-4-yl)acetamido]cephalosporanat. Schmelzpunkt 162 bis 163°C (Zers.).
Analyse für CuiHlliN50TS2Na . 2 HaO:
Berechnet: C 37,43 H 3,93 N 13,64 Gefunden: C 37,10 H 4,13 N 13,34 NMR (ppm, 100 MHz, D20): 2,17 (3H, S, CHXO), 4,13 (3H, S, OCHa), 7,58 (IH, S, Thiazolringproton).
Beispiel 62
7ß-[alpha-Methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acet-amidojcephalosporansäuretrifluoressigsäuresalz wird in einer Lösung von 272 mg l-Methyl-5-mercapto-lH-tetrazol, 555 mg Natriumbicarbonat und 68 mg Triäthylbenzylammoniumbromid in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird auf 60°C in einer Stickstoffatmosphäre während 6 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionslösung über eine Säule, die mit dem Polystyrolharz «Amberlite XAD-2» gefüllt ist, gegeben und mit Wasser und dann mit 2,5%igem Äthanol eluiert.
Dies ergibt Natrium 7ß-[alpha-Methoxyimino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)acetamido-[3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiome-thyl)-3-cephem-4-carboxylat. Schmelzpunkt 174 bis 175°C (Zers.).
Analyse für C^H^NjASsNa . 2 H20:
Berechnet: C 33,74 H 3,54 N 22,13 Gefunden: C 34,25 H 3,81 N 21,69 NMR (ppm, 100 MHz, D20): 4,10 (3H, S, N-CH3), 4,14 (3H, S, OCH,3), 7,58 (IH, S, Thiazolringproton). Die genannte Methode ergibt eine kleine Menge Natrium--7 ß- [alpha-Methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-desacetylcephalosporanat als Nebenprodukt. Schmelzpunkt 195 bis 196°C (Zers.).
Analyse für C14H14N3O0S2Na . 3H20:
Berechnet: C 34,35 H 4,11 N 14,30 Gefunden: C 34,43 H 4,13 N 13,14 NMR (ppm, 60 MHz, D20): 4,04 (3H, S, OCH3), 7,46 (1H, S, Thiazolringproton), 3,52 (2H, q, 2-CH2).
Beispiel 63
Zu einer Suspension von 3,4 g 7-Amino-3-(l-methyl-1H--tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 25 ml
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Dimethylacetamid werden 2,0 g alpha-Methoxyimino-alpha-- |2-(chIoracetamido)thiazoI-4-yl J acetylchloridhydrochlorid-salz unter Rühren gegeben. Nach weiterem 12stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthyl-acetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Zum Rückstand wird Äthylacetat gegeben und die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,114 g rohes 7ß-{alpha-Methoxyimino--alpha-[2-(chloracetamido)thiazol-4-ylJacetamido]-3-(l-me-thyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure als Öl erhalten werden. Das ölige Produkt wird in 20 ml eines Gemisches von Äthanol und Tetrahydrofuran (1:1) gelöst und zu der Lösung werden 430 mg Thioharnstof gegeben, worauf 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und zum Rückstand 10 ml Wasser gegeben, worauf gerührt wird, um unlösliches Material auszufällen. Das unlösliche Material wird abfiltriert und in 10%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird über eine Säule, die mit dem Polystyrolharz «Amberlite XAD-2» gefüllt ist, gegeben und mit Wasser und anschliessend mit 2,5 %-igem Äthanol eluiert, wobei Natrium 7ß-[alpha-Methoxy-imino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]3-(l-methyl-lH--tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxyIat erhalten wird. Dieses Produkt ist mit dem gemäss Beispiel 62 erhaltenen Produkt in jeder Hinsicht identisch.
Beispiel 64
Eine Lösung von 10,45 g alpha-Äthoxyimino-alpha[2-(tri-chloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]essigsäureäthylester in einer Mischung von 10%iger Salzsäure und Äthanol wird katalytisch über 8,0 g 5 %iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck hydriert. Nach der Absorption von 2 Äquivalenten Wasserstoff wird der Katalysator von der Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Dabei werden 7,43 g alpha-Amino-alpha [2-(trichloräthoxycarbonylamino)-thiazoI-4-yl]essigsäureäthylester-hydrochloridsalz in einer Ausbeute von 72% erhalten. Dieses Produkt wird in Äthylacetat suspendiert und die erhaltene Suspension mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene ölige Produkt wird in 60 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung werden 4,2 g Tetramethylguanidin und dann 3,94 g t-Butyloxycarbonylazid gegeben, worauf 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit In Salzsäure gewaschen und dann mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene ölige Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Dies ergibt 4,06 g alpha-t-Butyloxycarbonylamino-alpha-[2-(trichloräthoxy-carbonylamino)thiazoi-4-yl] essigsäureäthylester. Ausbeute 46,5%. Schmelzpunkt 94 bis 95°C.
Analyse für CJ3H2oN300SCi3:
Berechnet: C 37,79 H 4,23 N 8,81
Gefunden: C 37,64 H 4,28 N 8,73
Beispiel 65
Zu einer Lösung von 2,80 g alpha-t-Butyloxycarbonyl-amino-alpha- [ 2-(trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl] --essigsäureäthylester in 60 ml 90%iger Ameisensäure werden 2,80 g Zinkstaub unter Kühlung und Rühren gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt und der Zinkstaub abfiltriert. Das Filtrat wird in Wasser gegossen und die erhaltene Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magne-sium-sulfat getrocknet. Das Abdestillieren des Lösungsmittels ergibt 1,26 g aIpha-t-Butyloxycarbonylamino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)essigsäureäthylester als Kristalle. Ausbeute 71,2%. Schmelzpunkt 143 bis 144°C.
Analyse für Ci2HinN304S:
Berechnet: " C 47,83 H 6,35 N 13,95 Gefunden: C 47,79 H 6,27 N 13,70
Beispiel 66
Zu einer Lösung von 1,26 g alpha-t-Butyloxycarbonyl-amino-aIpha-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäureäthylester in 5 ml N,N-Dimethylacetamid werden 708 mg Chloracetyichlorid unter Rühren gegeben. Nach weiterem 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Abdestillieren des Lösungsmittels ergibt 1,435 g alpha-t-Butyloxycarbonylamino-alpha-[2-(chlor-acetamido)thiazol-4-vlj-essigsäureäthylester als Kristalle. Ausbeute 90,8%. Schmelzpunkt 192 bis 193°C.
Analyse für C14H20C^N3O5S:
Berechnet: C 44,50 H 5,34 N 11,12 Gefunden: C 44,87 H 5,55 N 10,94
Beispiel 67
Zu einer Lösung von 920 mg alpha-t-Butyloxycarbonyl-amino-alpha[2-(chloracetamido)thiazol-4-yI]essigsäureäthyI-ester in 20 ml Äthanol werden 1,4 ml einer wässrigen Lösung gegeben, die 681 mg Kaliumhydroxyd enthält, und die Mischung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zur Trok-kene eingeengt und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird auf pH 2,0 mit In Salzsäure eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 690 mg alpha-t-Butyloxycarbonylamino-alpha[2-(chloracet-amido)thiazol-4-yl]essigsäure als Kristalle erhalten werden. Ausbeute 81%. Schmelzpunkt 169 bis 170°C (Zers.).
Analyse für C12HlnC^N305S:
Berechnet: C 41,21 H 4,61 N 12,01 Gefunden: C 41,40 H 4,68 N 11,74
Beispiel 68
Zu einer Suspension von 349 mg alpha-t-Butyloxycarbo-nylamino-alpha-[2-(chloracetamido)thiazol-4-yl]essigsäure in 5 ml Methylenchlorid werden 249 mg Phosphorpentachlorid gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 494 mg 7ß-Amino-3-( 1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl-thio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethyIester in 5 ml Methylenchlorid gegeben, worauf 474 mg Pyridin zugefügt werden. Danach wird das Rühren während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionslösung wird mit 0,5n Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene ölige Produkt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Dies ergibt 513 mg 7 ß--{alpha-t-ButyloxvcarbonyIamino-alpha-[2-(chloracetamido)--thiazol-4-yI ] acetamido }-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester.
Zu einer Lösung von 407 mg dieses Produkts in 40 ml eines Gemisches von Tetrahydrofuran und Äthanol (1:1) wer5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
624119
20
den 152 mg Thioharnstoff gegeben und die Mischung 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Driitk eingeengt und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene .ölige Produkt wird in 5 ml eines Gemisches von Trifluoressigsäure und Anisol (10:1) gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf sie in 50 ml Äther gegossen wird, um ein kristallines Produkt auzufällen. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, wobei man 7ß-[ (2-Aminothiazol-4-yl)glycylamidoJ -3-( 1-methyl- 1 H-tetrazol-5-ylthiomethy l)-3-cephem-4-carbonsäuretri-fluoressigsäuresalz erhält. Dieses Produkt wird in 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und die Lösung über eine Säule, die das Polystyrolharz «Amberlite XAD-2» enthält, gegeben, worauf mit Wasser eluiert wird. Dies ergibt 103 mg Natrium 7ß-[(2-Aminothiazol-4-yl)glycylamido]-3--(l-methyl-lH-tetrazoI-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxy-lat. Dieses Produkt ist mit dem gemäss Beispiel 47 erhaltenen Produkt in jeder Hinsicht identisch.
Beispiel 69
Zu einer Lösung von 11g 2-Aminothiazol-4-ylglycin-äthylester in 100 ml Dimethylacetamid werden tropfenweise 17 g Chloracetylchlorid während 40 Minuten unter Eiskühlung gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zu der Reaktionsmischung werden 200 ml Eiswasser gegeben und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 14,8 g 2-Chloracetamido-thiazol-4-yl N-Chloracetylglycinäthylester als farblose Kristalle erhalten werden. Schmelzpunkt 102, 5 bis 103,5°C. NMR (ppm, 60 MHz, CDCIJ: 4,16 2H, S, C£CH.,CO), 4,32
(2H, S, C^CH.CO), 5,74 (1H, d, -CH-COOHj, 7,14
NH
(IH, S, Thiazolringproton).
Beispiel 70
Zu einer Lösung von 3,54 g 2-Chloracetamidothiazol-4--yl-N-chloracetylglycinäthylester in 30 ml Äthanol wird tropfenweise eine Lösung von 1,68 g Kaliumhydroxyd m 15 ml Wasser unter Eiskühlung gegeben, worauf 15 Minuten gerührt wird. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 10%iger Salzsäure ange-5 säuert, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Abdestillieren des Äthylacetats ergibt 2,38 g 2-Chloracet-amidothiazoI-4-yl N-Chloracetylglycin als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 184 bis 186°C.
io NMR (ppM, 60 MHz, d,.-DMSO): 4,36 (2H, S, C^CHXO),
4,58 (2H, S, CfCHXO), 5,66 (1H, d, -CH-COO), 7,40
I
NH
(IH, S, Thiazolringproton).
15
Beispiel 71
Zu einer Suspension von 752 mg 2-ChloracetamidothiazoI--4-yl N-Chloracetylglycin in 10 ml Methylenchlorid werden 499 mg Phosphorpentachlorid gegeben. Die Mischung wird 2o durch Rühren bei Raumtemperatur homogenisiert. Die homogenisierte Mischung wird zu einer Suspension von 600 mg 7ß-Amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem--4-carbonsäure in 10 ml Dimethylacetamid gegeben und die erhaltene Mischung 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 25 Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und mit 10%iger Salzsäure angesäuert, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen wird der Extrakt destilliert, wobei als rohes Produkt 7ß-[(2-Chlor-acetamidothiazol-4-yl)-N-chIoracetylglycylamido]-3-(l-me-30 thyI-lH-tetrazoI-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure als Öl erhalten wird. Das rohe Produkt wird in 100 ml Äthanol gelöst und zu der Lösung werden 456 mg Thioharnstoff gegeben, worauf 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und 35 der Rückstand in 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird über eine Säule, die mit dem Polystyrolharz «Amberlite XAD-2» gefüllt ist, gegeben, worauf mit Wasser eluiert wird. Dies ergibt 113 mg Natrium 7ß-[(2--Aminothiazol-4-yl)-glycylamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-40 -ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure. Dieses Produkt ist mit dem gemäss Beispiel 47 erhaltenen Produkt in jeder Hinsicht identisch.
v

Claims (8)

  1. 624119
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel:
    R5 (^n in welcher R1 eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe, R2 eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe bedeutet oder die Gruppe
    —CH—
    R2
    für eine Gruppe der Formel
    R
    h2H
    5 <$>.
    n
    0'
    /
    cooh h2H
    in der R'• und R4 die obengenannten Bedeutungen haben, oder ein Salz oder einen Ester derselben mit einer Verbindung der Formel:
    CHCOOH
    worin R1' eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe oder Hydroxylgruppe und R" eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe oder Hydroxylgruppe bedeuten oder die Gruppe:
    -CH-
    1
    R2>
    für eine Gruppe der Formel
    NR5
    steht, in welcher R"' obige Bedeutung hat, und R8 die obengenannten Bedeutungen hat, oder einem Salz oder reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung umsetzt und allfällig anwesende Schutzgruppen abspaltet.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Cephemverbindungen der Formel:
    R
    10
    COOH
    in der R4 Wasserstoff oder ein Rest einer nukleophilen Verls bindung ist und R" und RH) jeweils für eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe stehen, und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze herstellt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Cephemverbindungen der Formel:
    20 ,9 «11
    —c—
    II
    NRn steht, in welcher Rr' eine Hydroxyl- oder Niederalkoxygruppe bedeutet, R:1 Wasserstoff oder einen Methoxyrest, R4 Wasserstoff oder einen Rest einer nukleophilen Verbindung und R" Wasserstoff oder ein Halogenatom und n die Zahl 0 oder 1 bedeutet, und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Ester, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    R
    R
    N
    C-CONH
    25
    NR
    COOH
    (VI)
    (V)
    in der R4 Wasserstoff oder ein Rest einer nukleophilen Ver-30 bindung, Rn eine Hydroxylgruppe oder ein niederer Alkoxy-rest, R" eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe und R11 Wasserstoff oder ein Methoxyrest ist, und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze herstellt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 35 dass man Cephemverbindungen der Formel I herstellt, in der
    R4 Wasserstoff, ein Acetoxyrest, eine Thiadiazolylthiogruppe, eineTriazolylthiogruppe oder Tetrazolylthiogruppe ist, die mit einem niederen Alkylrest substituiert sein kann.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 40 dass man
    7ß-fa-Hydroxy-a-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-me-thyl-lH-tetrazol-5-yltriomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(2-Aminothiazol-4-ylgIycylamido)cephalosporansäure, 7ß-(2-Hydroxythiazol-4-ylglycylamido)cephalosporansäure, 45 7a-Methoxy-7ß-[a-hydroxy-a-(2-aminothiazol-4-yl)acet-amido]desacetoxycephaIosporansäure, 7ß-fa-(2-Aminothiazol-4-yl)-a-methoxyiminoacetamido]--3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure 50 herstellt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-[a-Methoxyimino-a-(2-aminothiazol-4-yl)acet-amidol cephalosporansäure herstellt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 55 dass man eine Verbindung der Formel:
    R
    3
    60
    -CH2R
    00H
    65 in welcher R:i Wasserstoff oder die Methoxygruppe und R4 Wasserstoff oder den Rest einer nukleophilen Verbindung bedeuten, oder ein Salz oder einen Ester derselben mit einer Verbindung der Formel:
    3
    624119
    E
    1'
    8
    —CH—
    N
    K
    C-COOH
    NR
    in welcher R1' eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe oder Hydroxylgruppe, R5 eine Hydroxyl- oder Niederalkoxy-gruppe und R8 Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeuten, in Form des ^«-Isomeren oder einem Salz oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    COOII
    in welcher R:> Wasserstoff oder die Methoxygruppe und R4 Wasserstoff oder den Rest einer nukleophilen Verbindung bedeuten, oder ein Salz oder einen Ester derselben mit einer Verbindung der Formel:
    "V
    N-
    R
    8
    C-COOH NR 5
    in welcher R1' eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe oder Hydroxylgruppe, R5 eine Hydroxyl- oder Niederalkoxy-gruppe und R8 Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeuten, in Form des a/i//-Isomeren oder einem Salz oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt.
    R2
    s für eine Gruppe der Formel
    —C—
    NR5
    10
    steht, in welcher Rn eine Hydroxyl- oder Niederalkoxygruppe bedeutet, R:i Wasserstoff oder einen Methoxyrest, R4 Wasserstoff oder einen Rest einer nukleophilen Verbindung und R8 Wasserstoff oder ein Halogenatom und n die Zahl 0 oder 1 15 bedeutet, und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Ester.
    Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel:
    -3 (QL
    20
    25
    V-
    T
    ü cooh
    (VI)
    h2r in der R:! und R4 die obengenannten Bedeutungen haben, oder ein Salz oder einen Ester derselben mit einer Verbin-30 dung der Formel:
    35
    chcooh
    (V)
    40 worin R1' eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe oder Hydroxylgruppe und R2' eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe oder Hydroxylgruppe bedeuten oder die Gruppe:
    Über Cephalosporine und Penicilline sind bereits in sehr grosser Anzahl Vorträge gehalten und Abhandlungen veröffentlicht worden. Darunter seien hier lediglich «Cephalosporins and Penicillins», Academic Press Inc. 1972, Seiten 151-166, The Journal of the Chemical Society 1965, Seiten 5015-5031 und 7020-7028 und das Brit. Patent Nr. 1 326 521 erwähnt.
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